Tutkimuksen edistyminen perinteisen kiinalaisen lääketieteen luonnontuotteista Alzheimerin taudin hoidossa

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Jianjun Gao, Yoshinori Inagaki, Xuan Li, Norihiro Kokudo, Wei Tang

Abstrakti

Alzheimerin tauti(AD) on vakava tila ikääntyvissä yhteiskunnissa. Vaikka tämän taudin tutkimus edistyy nopeasti, toistaiseksi AD:n hoitoon on saatavilla vain muutamia erittäin tehokkaita lääkkeitä(Alzheimerin tauti)potilaita. Tällä hetkellä laajalti käytetyt lääkkeet, kuten donepetsiili ja galantamiini, parantavat ohimenevästi lievää tai kohtalaista AD:ta sairastavien potilaiden oireita.(Alzheimerin tauti). He tuskin pystyvät estämään, pysäyttämään tai kääntämään tämän taudin etenemistä. Perinteisen kiinalaisen lääketieteen pitkän kehityshistorian aikana on löydetty monia yrttejä, joita on käytetty dementiasairauksien hoitoon Kiinan klinikoilla. Viime vuosikymmeninä näistä yrteistä eristettiin useita aineita ja niiden tehoa AD:tä vastaan(Alzheimerin tauti)testattiin. Jonkin verranflavonoidit, alkaloidit, fenyylipropanoidit, triterpenoidisaponiinit japolysakkaridejaon osoitettu olevan potentiaalisia tehoja AD:ta vastaan ​​(Alzheimerin tauti)kohdistamalla useita tämän taudin patologisia muutoksia. Tässä artikkelissa tarkastelimme näiden aineiden tehokkuutta ja taustalla olevia mekanismeja koskevan tutkimuksen edistymistä.

Avainsanat: Flavonoidit, alkaloidit, fenyylipropanoidit, triterpenoidisaponiinit, polysakkaridit

Herba Cistanche

1. Esittely

Alzheimerin tauti(AD) on tyypillistä älyn, mukaan lukien muistin ja kognitiivisten toimintojen, asteittainen heikkeneminen. Se on iäkkäiden ihmisten yleisin dementiatyyppi, ja sen osuus kaikista dementiatapauksista on 50-75 prosenttia (1). AD:n numero(Alzheimerin tauti)Potilaiden määräksi arvioitiin 36 miljoonaa vuonna 2010 ja kolminkertaistuu maailmassa vuoteen 2050 mennessä (2). Kiinassa tämän luvun arvioidaan tällä hetkellä olevan 9 miljoonaa ja AD:n esiintyvyysaste(Alzheimerin tauti)yli 60-vuotiaista on 2,43 prosenttia (3,4). AD-potilaiden määrä kasvaa suhteellisesti seuraavien 40 vuoden aikana(Alzheimerin tauti)tulee olemaan paljon jyrkempi Kiinassa, koska se todistaa yhteiskunnan ikääntymistä, jossa yli 60-vuotiaiden osuus koko väestöstä on noin 31 prosenttia (nykyisellä väestöpohjalla laskettuna noin 400 miljoonaa) vuoteen mennessä. 2050 (5). Nämä epidemiologiset tiedot ovat maalanneet vähemmän kuin optimistiset näkymät tämän taudin ehkäisyyn ja hoitoon maailmassa, erityisesti maissa, joissa yhteiskunta ikääntyy nopeasti, kuten Kiinassa.

Tällä hetkellä hyväksytyt lääkkeet AD:n hoitoon(Alzheimerin tauti), esim. donepetsiili, rivastigmiini, galantamiini ja memantiini, pyrkivät joko estämään asetyylikoliiniesteraasia nostaakseen hermovälittäjäaineen asetyylikoliinin tasoja tai antagonisoida N-metyyli-D-asparagiinihappo (NMDA) -tyyppisiä glutamaattireseptoreja poikkeavan hermoston stimulaation estämiseksi (6, 7). Näillä lääkkeillä on kuitenkin vaatimattomia ja ohimeneviä vaikutuksia taudin ilmenemisen parantamisessa, ja ne tuskin voisivat estää, pysäyttää tai kääntää taudin (2). Tyypillinen AD:n kulku(Alzheimerin tauti)kestää noin vuosikymmenen, lievimmästä vaiheesta, jolloin oireet, kuten muistihäiriöt, ilmaantuvat, vaikeimpaan vaiheeseen, jolloin potilaat joutuvat olemaan riippuvaisia ​​muista arjen perustoiminnoissa ja kuolevat lopulta täysin avuttomassa tilassa. AD:n pitkä kesto(Alzheimerin tauti)ja tehokkaiden tai parantavien hoitojen puute tuo valtavan emotionaalisen ja taloudellisen taakan potilaille, heidän perheilleen ja yhteiskunnalle.

Lääkeyrttien luonnollisten aktiivisten ainesosien tutkiminen AD:n hoitoon(Alzheimerin tauti)on herättänyt suurta huomiota maailmanlaajuisesti. Tähän mennessä lääkkeitä, mukaan lukien galantamiini ja hupertsiini A, jotka ovat peräisin perinteisistä kiinalaisista yrteistä, on kehitetty ja käytetty klinikoilla lievän tai kohtalaisen AD:n hoitoon.(Alzheimerin tauti)(8,9). Tämän lisäksi useilla perinteisistä kiinalaisista lääkkeistä eristetyillä luonnollisilla aineilla raportoitiin olevan anti-AD(Alzheimerin tauti)eri mekanismien kautta ja vaativat lisätutkimuksia. Tässä artikkelissa annamme retrospektiivisen kuvan perinteisestä kiinalaisesta lääketieteestä eristettyjen luonnontuotteiden tutkimuksen edistymisestä AD:n hoidossa.(Alzheimerin tauti)ja niiden taustalla olevat mekanismit.

Cistanchella on anti-Alzheimerin tauti

2. AD:n etiologia(Alzheimerin tauti)

ILMOITUS(Alzheimerin tauti)liittyy normaaliin ikääntymiseen, mutta siinä on luontaisia ​​eroja (2). Taudin puhkeamisen taustalla olevia mekanismeja ei ole toistaiseksi perusteellisesti selvitetty. Post mortem AD(Alzheimerin tauti)potilailla todettiin aivokudoksen surkastumista, erityisesti hermosolujen häviämistä hippokampuksessa ja etuaivojen pohjassa (2). AD:n aivojen patologisten muutosten ilmeisimmät ominaisuudet(Alzheimerin tauti)potilailla on amyloidiproteiinin (A) ekstrasellulaarisia kerrostumia ja solunsisäisiä neurofibrillaarisia vyyhtymiä (NFT:itä). Geenianalyysit perhe-AD:ssa(Alzheimerin tauti)potilailla, mikä luultavasti muodostaa alle 1 prosentin AD:sta(Alzheimerin tauti)tapaukset ovat tuoneet merkittävää edistystä tutkimuksessa tämän taudin puhkeamismekanismeista (10). Tutkimukset osoittivat, että A:n talletukset korreloivat amyloidiprekursoriproteiinin (APP) geenimuunnelmien ja/tai epänormaalin transformaatioprosessin kanssa (2). APP:ta koodaa APP-geeni, joka sijaitsee kromosomissa 21, ja se transformoituu A:ksi pilkkomalla -sekretaasilla. -sekretaasia koodaavan geenin, eli -paikan APP:n pilkkovan entsyymin 1:n (BACE1), kaataminen johtaa A-tuotannon vähenemiseen (11). A:n aggregoituminen ja kertyminen voi johtua lisääntyneestä A:n tuotannosta, vähentyneestä hajoamisesta A:ta hajottavien entsyymien vaikutuksesta tai vähentyneestä puhdistumasta veri-aivoesteen läpi. A:n neurotoksiset aktiivisuudet vaikuttavat solujen apoptoosin ja/tai tulehduksen mekanismien kautta aivokudoksessa. Nämä tutkimustulokset ehdottivat lupaavia kohteita lääkesuunnittelulle. Kuitenkin perhe-AD:n alkamisesta lähtien(Alzheimerin tauti)ei ole yleistä, muut patogeneesihypoteesit, mukaan lukien Tau-proteiinin hyperfosforylaatio, aivoiskemia, glutamaatin eksitotoksisuus, oksidatiivinen stressi, mitokondriovauriot ja kalsiumin homeostaasin epätasapaino, ovat myös herättäneet huomiota ja niistä on tullut hyväksyttäviä kohteita (12-16).

3. Luonnolliset aktiiviaineet AD:ta vastaan(Alzheimerin tauti)

Viime vuosikymmeninä on tehty paljon tutkimusta anti-AD: n arvioimiseksi(Alzheimerin tauti)perinteisistä kiinalaisista lääkkeistä eristettyjen luonnollisten aineiden vaikutukset sellaisista näkökulmista kuin vapaiden radikaalien poistaminen, lipidien peroksidoitumisen estäminen, hermosolujen apoptoosin estäminen, kolinergisten hermosolujen toiminnan tehostaminen ja/tai käyttäytymispoikkeavuuksien parantaminen koe-eläinmalleissa. Joillakin flavonoideilla, alkaloideilla, fenyylipropanoideilla, triterpenoidisaponiineilla ja polysakkarideilla on osoitettu olevan potentiaalisia tehokkuuksia AD:tä vastaan(Alzheimerin tauti).

3.1. Flavonoidit

Flavonoidit ovat joukko yhdisteitä, jotka ovat levinneet laajalti korkeammissa kasveissa ja saniaisissa ja jotka ovat herättäneet paljon huomiota erilaisten biologisten vaikutustensa ansiosta (17). Näiden yhdisteiden tyypillinen kemiallinen rakenne on kaksi bentseenirengasta, joissa on hydroksyyliryhmiä, jotka on yhdistetty kolmihiiliketjulla. Yleisimmin tunnettu flavonoidien biologinen vaikutus on niiden antioksidanttiaktiivisuus, joka voidaan ymmärtää fenolihydroksyylien pelkistysominaisuuksista kemiallisissa rakenteissa. Tämän tyyppisillä yhdisteillä on kuitenkin erilaisia ​​farmakologisia vaikutuksia ja kliinisiä tehokkuuksia, jotka eivät välttämättä liity pelkästään niiden antioksidanttisiin aktiivisuuksiin, kuten vaikutukset verisuonijärjestelmään, tulehdusvaste ja estrogeenin kaltaiset vaikutukset (17). Nämä flavonoidien vaikutukset muodostavat perustan niiden anti-AD:lle(Alzheimerin tauti)tehosteita. Tähän mennessä flavonoideilla, mukaan lukien ginkgo-flavonoidit, soija-isoflavoonit, puerariini, Baical Skullcap -varren ja -lehtien kokonaisflavonoidit, apigeniini, rodopsiini, hyperosidi ja likviditeetti, on raportoitu olevan tehokkaita vaikutuksia AD:ta vastaan.(Alzheimerin tauti)(Pöytä 1).

Flavonoidit ovat pääasiallinen tehokas aine sistansissa

3.1.1. Ginkgo flavonoidit:Ginkgo biloba -uutteen (EGB) tärkeimmät ainesosat ovat ginkgo flavonoidit. Ginkgo-flavonoidit koostuvat pääasiassa flavonoleista, kuten kversetiinistä, kaempferolista ja isorhamnetiinista, ja biflavonoideista, kuten ginkgetiini, isoginkgetiini ja amentoflflavone (18,19). Näillä ginkgo flavonoideilla on vapaita radikaaleja poistavia vaikutuksia ja ne voivat estää lipidien peroksidaatiota. Tutkimukset osoittivat, että vanhojen rottien aivoista peräisin oleva mitokondrio-DNA osoitti oksidatiivista vauriota, joka on merkittävästi suurempi kuin nuorten rottien (20). Lisäksi mitokondrioiden glutationi hapettui enemmän ja peroksidin muodostuminen mitokondrioissa oli suurempi vanhoilla kuin nuorilla rotilla (20). Hoito EGB:llä voisi osittain estää vanhojen eläinten aivoissa esiintyviä oksidatiivisia vaurioita (20). Muut tutkimukset osoittivat, että ginkgo-flavonoidit osoittivat hermostoa suojaavia vaikutuksia antioksidanttiaktiivisuuden kautta iskemia-reperfuusion aiheuttamilla aivovaurioituneilla hiirillä (21). Yksi satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu ja monikeskuskliininen tutkimus osoitti, että EGB oli turvallinen ja pystyi vakauttamaan ja parantamaan AD:n kognitiivista suorituskykyä ja sosiaalista toimintaa.(Alzheimerin tauti)potilailla 6 kuukaudesta 1 vuoteen (22). Tällä hetkellä EGB:tä käytetään klinikoilla lääketieteellisenä lääkkeenä AD:n hoitoon(Alzheimerin tauti)Kiinassa, Ranskassa ja Saksassa.

3.1.2. Soija-isoflavonit: Soija-isoflavonit, mukaan lukien daidsiini, daitseiini, genisteiini, genisteiini, glyseriini ja glysiteiini (23,24), ovat herättäneet paljon kiinnostusta viime vuosina johtuen niiden estrogeenin kaltaisista vaikutuksista ja roolista sukupuolihormonien aineenvaihdunnassa. Estrogeenillä on anti-AD(Alzheimerin tauti)vaikutukset useiden mekanismien kautta, kuten A-tuotannon vähentäminen (25), A:n toksisuuden antagonisointi (26), synaptisen kasvun ja hermokasvutekijän (NGF) ja sen reseptorin ilmentymisen edistäminen (27) jne. Vaikka estrogeenilla on useita edellä mainittuja mahdollisuuksia toimet, sen soveltaminen klinikoilla AD:n hoitoon(Alzheimerin tauti)on surkea, koska se aiheuttaa myös sivuvaikutuksia ei-hermosoluille, kuten lisää rinta- ja kohdun limakalvosyövän ilmaantuvuutta (28-30). Tutkimukset osoittivat, että fytoestrogeenit, kuten genisteiini, yksi soija-isoflavonien pääainesosista, vaikuttivat farmakologisesti kudosspesifisellä tavalla (31). Ne vaikuttavat valikoivasti ei-reproduktiivisiin kudoksiin tietyssä määrin ja vähentävät siten sivuvaikutusten riskiä.

Eläintutkimukset osoittivat, että soija-isoflavonit pystyivät parantamaan oppimis- ja muistikykyä vaikuttamalla aivojen kolinergiseen järjestelmään ja vähentämällä ikääntymiseen liittyvää hermosolujen häviämistä erityisesti naarasrotilla (32-34). Kliininen tutkimus osoitti, että postmenopausaalisilla naisilla, jotka käyttivät estrogeenikorvaushoitoa, oli merkittävästi pienempi riski sairastua AD(Alzheimerin tauti)kuin naiset, jotka eivät (35). Toinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, risteävä ja lumekontrolloitu tutkimus paljasti, että soija-isoflavonit olivat turvallisia ja niillä oli positiivisia vaikutuksia kognitiiviseen toimintaan, erityisesti sanalliseen muistiin, postmenopausaalisilla naisilla (36). Soija-isoflavonien kognitiiviseen toimintaan vaikuttavien suotuisten vaikutusten taustalla olevien mekanismien uskottiin liittyvän niiden kykyyn jäljitellä estrogeenien toimintaa aivoissa (37) ja edistää asetyylikoliinin ja neurotrofisten tekijöiden, kuten aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän, synteesiä (37). BDNF) ja hermokasvutekijä (NGF) hippokampuksessa ja etukuoressa (38, 39). Nämä tutkimukset antoivat todisteita soija-isoflavonien mahdollisesta käyttökelpoisuudesta AD:n hoidossa(Alzheimerin tauti)potilaita.

3.1.3. Puerarin:Puerariini on isoflavoniglykosidi, joka on uutettu Leguminosae-heimon lajeista, kuten Radix Puerariasta, ja sitä käytetään tällä hetkellä iskeemisen aivoverisuonitaudin ja muiden verisuonihäiriöiden hoitoon Kiinassa (40). Tutkimuksissa havaittiin, että puerarinilla oli voimakkaita vaikutuksia skopolamiinin tai D-galaktoosin aiheuttamien oppimis- ja muistihäiriöiden parantamisessa hiirimallissa (41). Yan et ai. raportoi, että puerariini suojasi neuroneja apoptoosilta AD:n aivokuoressa ja hippokampuksessa(Alzheimerin tauti)rotilla A 25-35 aiheuttama A 1-40 ja Bax-ilmentymisen väheneminen aivokudoksissa, mikä helpottaa sairaiden eläinten avaruudellista oppimista ja muistin heikkenemistä (42). Anti-AD(Alzheimerin tauti)Puerarinin vaikutusten oletettiin myös liittyvän sen kykyyn alentaa lipidiperoksidaasitasoja ja lisätä superoksididismutaasitasoja aivokudoksissa, tehostaa aivojen verenkiertoa ja parantaa aivojen mikroverenkiertoa (43, 44).

3.1.4. Baical Skullcap -varren ja -lehden flavonoidit yhteensä:Baical Skullcap on usein käytetty perinteinen kiinalainen lääketiede. Sen vaikuttavia ainesosia koskevat tutkimukset paljastivat, että varresta ja lehdistä uutetuilla flavonoideilla, pääasiassa skutellariinilla, baikaliinilla ja krysiinillä, oli useita farmakologisia vaikutuksia, kuten tulehdusta ehkäiseviä, iskemia-reperfuusion aiheuttamia sydänlihasvaurioita ehkäiseviä ja parempia vaikutuksia. aivoiskemia (45,46). Mitä tulee sen vaikutuksiin AD:ta vastaan(Alzheimerin tauti), Zuo et ai. havaitsivat, että Baical Skullcap -varren ja -lehden flavonoidit pystyivät suojaamaan aivotursohermosoluja vaurioilta, jotka aiheutuivat injektoimalla A 25-35 rottien hippokampukseen (47). Taustalla olevat mekanismit liittyivät sen toimintaan, joka vähentää lipidiperoksidin kertymistä ja gliasolujen lisääntymistä A 25-35:n indusoimana (47). Toinen Ye et ai. osoitti, että kokonaisflavonoidit lievittivät muisti- ja oppimisvaurioita ja suojasivat aivotursohermosoluja morfologisista muutoksista AD:ssa(Alzheimerin tauti)A 25-35-injektiolla indusoidut rotat (48). Nämä tutkimukset viittasivat Baical Skullcap -varren ja -lehtien kokonaisflavonoidien mahdollisiin tehoihin AD:tä vastaan(Alzheimerin tauti).

3.1.5. Liquiritin:Liquiritin on Glycyrrhizauralensis Fischin juuresta saatu uute. (49). Yang et ai. tutki liquiritiinin suojaavia vaikutuksia primaariviljeltyihin rotan aivotursohermosoluihin (50). He havaitsivat, että esikäsittely liquirtiinillä 6 tunnin ajan vähensi kohonneita solunsisäisen Ca2 plus -pitoisuuden ja hermosolujen apoptoosia, jonka aiheutti A 25-35. Liquirtiini pystyy myös tehostamaan hermokasvutekijöiden vaikutusta neuroaksonaalin laajentamisessa (50). On syytä huomata, että liquirtiini voisi myös spesifisesti estää asetyylikoliiniesteraasin aktiivisuutta ja edistää hermosolujen kantasolujen erilaistumista kolinergisiksi neuroneiksi (50,51). Neuroprotektiiviset ja neurotrofiset vaikutukset tekevät liquirtiinistä lupaavan aineen AD:tä vastaan(Alzheimerin tauti).

3.1.6. Apigeniini:Apigeniini on flavoni, jota yleensä saadaan Apium graveolensista (52). Se on voimakas kelatoiva aine, joka voi vähentää radikaalireaktioihin osallistuvien metalli-ionien määrää ja siten vähentää vapaiden radikaalien muodostumista (53). Lisäksi apigeniini voisi toimia antioksidanttina poistamaan vapaita radikaaleja, kuten happea, typpioksidia (NO) ja superoksidianionia. Toisaalta apigeniinillä on estrogeenin kaltaisia ​​vaikutuksia, jotka ovat samanlaisia ​​kuin estradiolin vaikutukset (54). Näistä biologisista vaikutuksista johtuen apigeniinin raportoitiin suojaavan ihmisen neuroblastoomasoluja SH-SY5Y oksidatiivisen stressin indusoimaa apoptoosia vastaan ​​in vitro (55). In vivo apigeniinin havaittiin parantavan D-galaktoosin indusoimia ikääntyvien hiirten muisti- ja oppimishäiriöitä (56).

3.1.7. Muut flavonoidit:Hyperoside on flavonoli, joka on eristetty Hypericum (57) -lajeista. Hiiren iskemia-reperfuusiovauriomallissa hyperosidin osoitettiin kykenevän estämään laktaattidehydrogenaasiaktiivisuuden laskua aivokudoksissa ja parantamaan mallihiirten muisti- ja oppimishäiriöitä (58). Rodopsiini on myös Rhodiola Rosean (59) juuresta saatu flavonoli. Rodopsiini toimii antioksidanttina, joka sieppaa vapaita radikaaleja, vähentää lipidiperoksidipitoisuutta ja estää mitokondrioiden rappeutumista aivosoluissa ja hippokampuksen pyramidisoluissa (44). Rodopsiinin antamisen raportoitiin pystyvän parantamaan muistia ja ikääntymisen tai AD:n oppimiskykyä(Alzheimerin tauti)hiiret (60).

3.2. Alkaloidit

Alkaloidit ovat ryhmä luonnossa esiintyviä syklisiä yhdisteitä, joilla on useita bioaktiivisuuksia ja jotka sisältävät negatiivisen hapetustilan typpiatomeja. Tämän luokan yhdisteillä on anti-AD(Alzheimerin tauti)vaikutukset pääasiassa lisäämällä kolinergisen järjestelmän toimintaa, tukahduttamalla tulehdusta ja/tai kiihottamalla keskushermostoa. Galantamiini, Lycoris-lajin kasveista eristetty alkaloidi, on laajalti hyväksytty tehokkaana lääkkeenä AD:n hoidossa.(Alzheimerin tauti)maailmanlaajuinen. Muita alkaloideja, mukaan lukien hupertsiini A, sofokarpidiini, clause amid, arekoliini ja securiniini, käytetään joko paikallisesti anti-AD-lääkkeinä.(Alzheimerin tauti)lääkeaine klinikoilla tai vielä tutkimusvaiheessa (taulukko 2).

Cistanche sisältää runsaastiAlkaloidit

3.2.1. Huperzine A:Hupertsiini A on palautuva ja selektiivinen koliiniesteraasin estäjä, joka on eristetty kiinalaisesta Huperzia serrate -yrtistä (61). Se on myös NMDA-reseptorin antagonisti, joka voi vähentää glutamaatin aiheuttamaa vauriota aivoissa (62). Se on erittäin rasvaliukoinen, joten se läpäisee helposti veri-aivoesteen ja jakautuu aivoihin suun kautta antamisen jälkeen. Eläinkokeissa havaittiin, että se pystyy parantamaan rottien muistitoimintoja (63). Kiinassa tehdyt kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että se on yhtä tehokas kuin galantamiini ja donepetsiili, ja se voi olla jopa turvallisempi sivuvaikutusten suhteen (62). Se on hyväksytty ja käytetty laajalti vanhusten dysmnesian, muistinmenetyksen tai AD:n hoitoon(Alzheimerin tauti)potilaita Kiinassa vuodesta 1994. Viime vuosina hupertsiini A on herättänyt yhä enemmän huomiota Yhdysvalloissa ja Euroopan maissa sen mahdollisen anti-AD(Alzheimerin tauti)tehokkuudet. Monikeskus, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaihe II tutkimus, johon osallistui 177 osallistujaa, joilla oli lievä tai kohtalainen AD.(Alzheimerin tauti), valmistui Yhdysvalloissa marraskuussa 2007 (64). Tämän kokeen tulokset osoittivat, että kognitio ja päivittäiset toiminnot paranivat hieman potilailla, jotka saivat 400 ug hupertsiini A:ta kahdesti päivässä 16 viikon ajan. Kuitenkaan ei havaittu merkittäviä muutoksia yleisessä sairauden muutoksessa tai psykiatrisissa arvioissa AD:n mukaan(Alzheimerin tauti)Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog) -asteikko. Tällä hetkellä hupertsiini A:ta käytetään ravintolisänä muistin tukemiseen Yhdysvalloissa. Vuonna 2009 julkaistussa Cochrane-tietokannan katsauksessa, mukaan lukien neljä satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta Kiinassa, joihin osallistui 474 potilasta, jotka saivat 300-500 ug hupertsiini A:ta päivittäin 8-24 viikon ajan, hupertsiini A on hyvin siedetty lääke. lääke, joka voisi merkittävästi parantaa kognitiivista suorituskykyä ja aktiivisuutta päivittäisessä elämässä AD-potilailla(Alzheimerin tauti)(62). Tämän ristiriidan vuoksi lisäselvityksiä hupertsiini A:n tehosta AD:tä vastaan(Alzheimerin tauti)tarvitaan edelleen.

3.2.2. Sofokarpidiini:Sophocarpidine on eristetty Sophora flavescensin (65) juuresta. Tutkimuksissa havaittiin, että sofokarpidiini alensi interleukiinin-1 ilmentymistasoja aivokuoressa ja aivotursossa ja lievitti aivotursohermosolujen mitokondrioiden vaurioita AD:ssa(Alzheimerin tauti)rottamalli, joka perustettiin injektoimalla iboteenihappoa aivotursoon (66). Siksi anti-AD(Alzheimerin tauti)sofokarpidiinin vaikutukset voidaan katsoa johtuvan sen vaikutuksista tulehdusta lieventäessä estämällä tulehduksellisten sytokiinien vapautumista aivoissa, mikä parantaa vaurioituneiden hermosolujen tilaa ja vähentää hermosolujen apoptoosia.

3.2.3. Lausenimidi:Clausenamide on eristetty rutaceae-heimoon kuuluvan Clausena lansium (lour) Skeelsin lehdistä [67]. Eläintutkimukset osoittivat, että L-lause amid pystyy parantamaan A:n aiheuttamia rottien spatiaalisia erotteluhäiriöitä tehostamalla aivokuoren koliiniasetyylitransferaasin aktiivisuutta (68). Lisäksi L-lause edisti glutamiinihapon vapautumista pikkuaivojen synaptosomeista, lisäsi pitkän aikavälin potentiaation (LTP) amplitudia hippokampuksen CA1-alueella ja lisäsi aivokuoren paksuutta, mikä parantaa rottien oppimis- ja muistikykyä ( 68). Osoitettiin, että L-lauseen nootrooppinen vaikutus on voimakkaampi kuin pirasetaamilla (44).

3.2.4. Muut alkaloidit:Yhdiste MA9701 syntetisoidaan arekoliinin rakenteen perusteella, joka on Areca catechun siemenistä eristetty alkaloidi. Se paransi hiirten oppimis- ja muistihäiriöitä, jotka aiheutettiin antamalla etanolia tai skopolamiinia (69). Näiden MA9701:n vaikutusten katsottiin liittyvän sen aktiivisuuksiin M-asetyylikoliinireseptorin agonisoinnissa aivokuoressa ja hippokampuksessa. Securinine on alkaloidi, joka on eristetty Securinega suffruticosan (70) lehdistä. Osoitettiin, että sekuriniini pystyy virittämään keskushermostoa ja antagonisoimaan -aminovoihappo (GABA) -reseptoria. Securiinin antaminen paransi merkittävästi 40 prosentin alkoholin aiheuttamaa hiirten muistin hypotoistettavuutta (71).

3.3. Fenyylipropanoidit

Fenyylipropanoidit ovat monipuolinen perhe orgaanisia yhdisteitä, joita kasvit syntetisoivat aminohaposta fenyylialaniini. Näiden yhdisteiden kemiallisten rakenteiden ominaisuudet ovat, että ne koostuvat yhdestä tai useammasta C6-C3:n rakenneyksiköstä. Tämän luokan yhdisteet, joilla on anti-AD(Alzheimerin tauti)potentiaalia ovat salvianolihappo B (SAB), kurkumiini, Schisandra, skisanhenoli ja ostioli (taulukko 3).

3.3.1. SAB:Salvia miltiorrhizan juuresta eristetty SAB on tämän luokan edustava yhdiste (72). Sen anti-AD(Alzheimerin tauti)Zhang ja hänen kollegansa ovat tutkineet laajasti vaikutuksia ja mekanismeja (73). He osoittivat sarjan tuloksia, jotka tukevat sitä, että SAB on lupaava aine hermostoa rappeuttavien sairauksien hoidossa. Ensinnäkin SAB on voimakas luonnollinen antioksidantti, joka voi poistaa superoksidianioni- ja hydroksyyliradikaaleja ja estää lipidien peroksidaatiota. Tutkimukset osoittivat, että se alensi merkittävästi malondialdehydin (MDA), lipidien peroksidaatiotuotteen, tasoja niiden rottien aivokudoksessa, joita hoidettiin FeSO4-kysteiinillä tai C-NADPH:lla (74). Toiseksi SAB suojaa hermosolujen mitokondrioita vaurioitumiselta ja vaimentaa aivoiskemia-reperfuusioleikkauksen aiheuttamaa hermosolujen apoptoosia. Tutkijat osoittivat, että soluapoptoosia tapahtui iskeemisellä alueella sen jälkeen, kun aivovaltimo oli tukkeutunut 1 tunnin iskemian ajaksi, jota seurasi 24 tunnin reperfuusio (73, 75). Lisätutkimukset paljastivat, että tämä aivoiskemia-reperfuusio vaurioitti mitokondrioiden kalvorakennetta ja vähensi kalvopotentiaalia, mikä indusoi sytokromi c:n vapautumista ja aiheutti kohonnutta kaspaasin {{10}} ilmentymistä (73,75). Rottien esikäsittely 10 mg/kg SAB:lla esti tehokkaasti mitokondrioiden vaihtelut ja esti aivosolujen apoptoosin (73). Kolmanneksi SAB estää A 1-40:n kertymistä, estää A 1-40:n vahingoittamasta hermosolusolulinjan PC12 mitokondrioita, mikä vähentää hermosolujen apoptoosia. Mikroskoopilla havaittiin, että A 1-40 pitoisuudessa 100 mg/l alkoi koota ja muodostaa fibrillejä, kun sitä inkuboitiin 25 asteessa 30 tuntia (73). SAB pitoisuutena 10 nmol/l esti lähes kokonaan A 1-40 fibrillien muodostumisen (73). Lisätutkimukset havaitsivat, että SAB pitoisuusalueella 0.01-1 × 10-6 M esti A 1-40:n aiheuttamaa PC12-solujen apoptoosia (73). Lisäksi kootun A 25-35 todettiin olevan myrkyllinen PC12-soluille 48 tunnin käsittelyn jälkeen, mitä voitiin merkittävästi lievittää 1 μmol/L SAB:lla (73). Neljänneksi SAB pystyy estämään A 1-40:n aiheuttaman solunsisäisen kalsiumin ja reaktiivisten happilajien (ROS) lisääntymisen. Tutkimukset osoittivat, että solunsisäinen kalsiumin pitoisuus nousi 188:sta 326 mmol/L:iin hermosoluissa PC12PS2N1411 24 tunnin A 1-40 -hoidon jälkeen (73). Solunsisäisen kalsiumin tasot laskivat arvoon 249 ja 233 mmol/l, kun niitä inkuboitiin vastaavasti 0,1 × 10–6 ja 1 × 10–6 mmol/l SAB:n kanssa. A 1-40 aiheutti kohonneet ROS-tasot mitokondrioissa, mikä vähensi myös merkittävästi samat SAB-pitoisuudet (73). Nämä tutkimukset viittasivat SAB:n mahdolliseen arvoon AD:n hoidossa(Alzheimerin tauti). Kliinisiä tutkimuksia tarvitaan kuitenkin edelleen sen turvallisuuden ja anti-AD:n tutkimiseksi(Alzheimerin tauti)tehokkuus.

3.3.2. Kurkumiini:Kurkumiini, joka on eristetty Curcuma longa L.:n juuresta, on toinen tämän luokan edustava yhdiste(76). Viime vuosien tutkimukset ovat osoittaneet, että sillä on sarja bioaktiivisuutta, kuten anti-AD(Alzheimerin tauti), kasvaimia estäviä, tulehdusta estäviä, antioksidantteja ja HIV:tä estäviä vaikutuksia. Anti-AD:n taustalla olevat mekanismit(Alzheimerin tauti)kurkumiinin vaikutusten havaittiin sisältävän seuraavat näkökohdat. Ensinnäkin kurkumiini estää amyloidiplakkien muodostumista. Havaittiin, että kurkumiini ei pysty ainoastaan ​​häiritsemään A-aggregaatiota, joka johtaa A-fibrillien muodostumiseen, vaan myös destabiloimaan esimuotoiltuja A-fibrillejä (77). Lisäksi raportoitiin, että kurkumiini tukahdutti kupari- tai mangaani-ionien aiheuttamaa APP- ja -sekretaasi-mRNA-tasojen noususäätelyä ajasta ja annoksesta riippuvalla tavalla (78). Toiseksi kurkumiini estää A:n aiheuttamaa tulehdusta. Giri et ai. osoitti, että kurkumiini konsentraatioalueella 12.5-25 μM vähensi sytokiinien TNF ja IL-1 sekä kemokiinien MIP-1, MCP-1 ja IL{{11 }} monosyyteissä estämällä varhaisen kasvuvasteen-1 (Egr-1) vuorovaikutusta A:n 1-40 tai fibrillaarisen A:n 1-42 kanssa (79). Kolmanneksi kurkumiinilla on voimakkaita antioksidanttivaikutuksia. Kim et ai. osoitti, että kurkumiini suojasi hermosoluja PC12:ta ja ihmisen napalaskimon endoteelisoluja A 42:n vahingoittumiselta sen vahvojen antioksidanttiominaisuuksien vuoksi (80). Toinen tutkimus osoitti, että PC12-solujen esikäsittely 10 ug/ml kurkumiinilla vähensi A 25-35:n aiheuttamaa antioksidanttientsyymi- ja DNA-vaurioita (81). Neljänneksi kurkumiini estää asetyylikoliiniesteraasin aktiivisuutta. In vitro -tutkimuksessa kurkumiini esti asetyylikoliiniesteraasin aktiivisuutta IC50-arvolla 67,69 µM (82). Kun otetaan huomioon kurkumiinin edellä mainitut vaikutukset, tähän mennessä on toteutettu vähintään 6 kliinistä tutkimusta, joilla on arvioitu kurkumiinin tehoa yksin tai yhdessä muiden lääkkeiden kanssa AD:n hoidossa.(Alzheimerin tauti)tai kognition heikentyneet sairaudet (83). Näistä tutkimuksista kaksi valmistui, yksi lopetettiin eri syistä ja kolme on meneillään. Esitetyt tulokset eivät osoita merkittäviä eroja kognitiivisissa toiminnassa lume- ja kurkumiiniryhmien välillä. Tällä hetkellä suoritettavien kliinisten tutkimusten tuloksia odotetaan ja vaaditaan lisäämään kurkumiinin tehokkuutta AD:n hoidossa.(Alzheimerin tauti).

3.3.3. Schisandroni ja skisanhenoli:Schisandrone on lignaani, joka on eristetty Schisandra Chinensiksen (84) hedelmästä. Tutkimuksissa havaittiin, että Schisandra pystyy poistamaan superoksidianionittomia radikaaleja ja muita ROS-yhdisteitä, mukaan lukien ksantiini-ksantiinioksidaasijärjestelmän synnyttämät H2O2 ja ∙OH, ja vähentämään MDA:n tuotantoa lipidiperoksidaatioprosessissa (44). Lisäksi Schisandra tukahdutti merkittävästi A:n indusoimaa oksidatiivista stressiä ja tulehdusvastetta. Lisäksi Schisandra tukahdutti A:n indusoiman solunsisäisen kalsiumin nousun ylläpitäen siten solunsisäistä kalsiumin homeostaasin tasapainoa ja suojaten hermosoluja apoptoosilta (85). Schisanhenol on toinen aktiivinen ainesosa, joka on eristetty S. Chinensiksen hedelmistä. Sillä havaittiin olevan vaikutuksia rotan aivojen synapsien ja mitokondrioiden suojaamiseen ROS-vaurioilta (44). Lisää eläinkokeita tarvitaan anti-AD:n tutkimiseksi(Alzheimerin tauti)Schisandran ja schisanhenolin vaikutuksista.

3.3.4. Osthole:Osthole on kumariini, joka on eristetty Umbelliferae-heimon kasveista, kuten Cnidium Monnier (86). Tutkimukset osoittivat, että se paransi merkittävästi hiiren alueellista erottelua ja muistihäiriöitä (87). Tämän ostiolin vaikutuksen uskotaan liittyvän sen ominaisuuksiin, jotka estävät lipidiperoksidaatiota ja asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuutta rottien aivokudoksessa. Raportoitiin myös, että osthole paransi muistin heikkenemistä AlCl3-indusoitujen vanhenemiskiihtyneiden hiirten osalta, mikä johtui sen glutationiperoksidaasin (GSH-Px) ja superoksididismutaasin (SOD) aktiivisuuden lisäämisestä ja siten ROS-häiriöiden lieventämisestä. aiheutettu hermosoluvaurio (88). Aiemmat osthole-tutkimukset keskittyivät pääasiassa sen vaikutuksiin verenpainetaudissa, rytmihäiriöissä, immuunijärjestelmän parantamisessa ja infektioiden ehkäisyssä. Sen mahdollinen käyttö dysmnesiaan liittyvien sairauksien, kuten AD:n, hoidossa(Alzheimerin tauti)vaatii lisätutkimuksia jatkossa.

3.4. Triterpenoidisaponiinit

Triterpenoidisaponiini koostuu triterpeenisapogeniinistä ja sakkarideista. Triterpeenit sisältävät suuren ryhmän yhdisteitä, jotka on enimmäkseen järjestetty neljän tai viiden renkaan konfiguraatioon, jossa on 30 hiiltä, ​​joihin on kiinnitetty useita happea. Tämän luokan yhdisteillä, mukaan lukien Panax-notoginseng-saponiinit (PNS), ginsenosidi ja gypenosidit, havaittiin olevan potentiaalisia anti-AD(Alzheimerin tauti)(taulukko 4).

3.4.1. PNS:Nämä dammaraanityyppiin kuuluvat saponiinit ovat Panax notoginsengin (89) tärkeimmät tehokkaat komponentit. PNS:llä on laaja biologinen aktiivisuus, mukaan lukien anti-inflammatorinen, antifibroosi, vapaita radikaaleja poistava, ikääntymisen esto jne. Guo et ai. raportoi, että PNS lisäsi oppimis- ja muistikykyä rotan dementiassa, jonka aiheutti iboteenihapon injektio Meynertin (NBM) ytimeen (90). Havaittiin, että PNS lievitti hermosolujen vauriota A 25-35:n vaikutuksesta, mikä vähensi hermosolujen apoptoosia (44). Lisäksi PNS suojasi hermosoluja NG108-15 A:n aiheuttamalta apoptoosilta stabiloimalla hermosolujen kalvoa (44). Lisäksi PNS edisti myös hermosolujen kasvua, pidensi aksonien pituutta ja lisäsi synaptista plastisuutta (44). Näiden vaikutusten lisäksi PNS esti koliiniasetyylitransferaasin vähenemisen ja siten tehosti kolinergisten hermosolujen toimintoja AD:ssa.(Alzheimerin tauti)mallirotat, jotka määritettiin intraperitoneaalisella D-galaktoosi-injektiolla yhdistettynä eksitatoriseen neurotoksiini-iboteenihappoinjektioon kahdenväliseen NBM:ään (91). Nämä PNS:n toimet voivat muodostaa farmakologisen perustan, joka on vastuussa sen AD:n vastaisista toimista(Alzheimerin tauti).

3.4.2. Ginsenosidit:Ginsenosidit, jotka on eristetty Panax ginseng CA Mey.:stä, ovat saponiineja, joilla on laajat biologiset ominaisuudet (92). Wang et ai. raportoi, että ginsenosidi Rg1 paransi oppimis- ja muistihäiriöitä AD:ssa(Alzheimerin tauti)A:n indusoimat mallihiiret (93). Anti-AD:n taustalla olevat mekanismit(Alzheimerin tauti)ginsenosidin vaikutuksia ovat asetyylikoliinin nostaminen synaptisessa rakossa, kolinergisten reseptorien määrän lisääminen ja nukleiinihappojen ja proteiinien synteesin edistäminen. In vitro -tutkimukset osoittivat, että ginsenosidi Rg1 lievitti hermosolujen ROS-vaurioita ja tukahdutti rotan hermosolujen apoptoosia (94). Eläintutkimukset osoittivat, että ginsenosidi Rg1 edisti aivohermojen kehittymistä ja lisäsi synapsien määrää ja muskariinireseptorien tiheyttä hiirillä (94). Tällä hetkellä Radix Ginseng, perinteinen kiinalainen lääketiede, on laajalti käytetty dementiasairauksien, mukaan lukien AD.(Alzheimerin tauti)Kiinassa. Yllä olevat tutkimukset tarjoavat tieteellistä näyttöä Radix Ginsengin käyttämisestä anti-AD-lääkkeenä(Alzheimerin tauti)lääke.

3.4.3. Gypenosidit:Gypenosidit ovat Gynostemma pentaphyllumista (95) eristetty saponiinisarja. Niillä on voimakkaita antioksidanttisia ominaisuuksia, jotka ilmenevät vapaiden radikaalien poistamisena ja SOD-tasojen lisäämisenä aivokudoksissa. Lisäksi gypenosidit pystyvät stabiloimaan hermosolujen kalvoa. In vivo -tutkimukset osoittivat, että gypenosidit käänsivät A:n indusoiman oppimis- ja muistikykyjen rappeutumisen, mikä voidaan johtua niiden vaikutuksista sykliinien epänormaalin ilmentymisen tukahduttamiseen ja kalsiumin homeostaasin epätasapainon korjaamiseen aivotursohermosoluissa (96). Tämä näyttö tukee Herba Gynostemmatis Pentaphyllin käyttöä AD:n hoidossa(Alzheimerin tauti)potilaita klinikoilla.

3.5. Polysakkaridit

Tällä hetkellä tutkimukset anti-AD(Alzheimerin tauti)polysakkaridien vaikutukset keskittyvät pääasiassa niiden aktiivisuuteen immunosäätelyssä, antioksidantissa ja eliniän pidentämisessä. Esimerkiksi spirulinapolysakkaridit pystyvät parantamaan D-galaktoosin aiheuttamia ikääntyvien hiirten oireita (97). Cistanche deserticolan polysakkaridit lisäsivät ikääntyvien hiirten hypoksiatoleranssia ja antioksidanttivaikutusta (98). Ganoderma lucidumin polysakkaridit alensivat MDA-tasoa tehostamalla SOD-aktiivisuutta rottien hippokampuksessa ja estämällä A 25-35:n aiheuttamaa astrosyyttien aktivaatiota immunosäätelymekanismien kautta (99). Rehmannia glutinosa -oligosakkaridit (NGO:t) paransivat annoksesta riippuvaisesti aivoiskemia-reperfuusion loukkaaman rotan oppimis- ja muistikykyä alentamalla glutamiinihapon tasoa hippokampuksessa ja lisäämällä fosforyloidun solunulkoisen signaalisäädellyn kinaasin (ERK) ja asetyylikoliinin tasoja (100). Lisäksi kansalaisjärjestöt suojelivat aivotursohermosoluja glutamiinihapon aiheuttamilta vaurioilta, mikä liittyy niiden vaikutuksiin neurosyyttien liiallisen glukoosin saannin estämisessä (100).

4. Päätelmät ja tulevaisuudennäkymät

Perinteisen kiinalaisen lääketieteen pitkän kehityshistorian aikana Kiinassa on löydetty monia yrttejä, joita on käytetty dementiasairauksien hoitoon. Viime vuosikymmeninä kromatografisten ja spektroskooppisten tekniikoiden kehittyessä näistä yrteistä on eristetty useita aineita ja niiden tehoa AD:tä vastaan.(Alzheimerin tauti)on testattu sekä in vitro että in vivo. Pyrkimykset toisaalta osoittivat näyttöön perustuvan lääketieteen periaatetta käyttää näitä lääkkeitä kliinisesti AD:n hoitoon.(Alzheimerin tauti)ja toisaalta löysi monia monomeerikoostumuksia lupaavina lääkkeinä tai lyijyyhdisteinä lääkesuunnittelua varten AD:n hoidossa.

Tällä hetkellä käytetyt lääkkeet AD:n hoitoon(Alzheimerin tauti)ovat pääasiassa oireenhallintalääkkeitä. Vaikka ne parantavatkin oireita, kuten muistihäiriöitä, ja niillä on keskeinen rooli AD:n hoidossa(Alzheimerin tauti)tällä hetkellä nämä lääkkeet eivät pysty kumoamaan AD:n etenemistä. AD:n patogeenisten monimutkaisuuden valossa on todennäköisesti epätodennäköistä, että yhden kohteen lääkkeet saavuttaisivat tyydyttäviä parantavia vaikutuksia. Joillakin flavonoidien ja fenyylipropanoidien luokkien aineilla on useita biologisia ominaisuuksia, joiden tarkoituksena on poistaa AD:n puhkeamisen perimmäiset syyt ja jotka voivat edustaa uusien lääkkeiden kehittämisen tulevaisuutta.

Joitakin ongelmia esiintyy myös anti-AD:n luonnollisten aineiden tutkimuksessa ja kehittämisessä(Alzheimerin tauti)lääkkeet. Kokeiden tuloksia on toisinaan vaikea toistaa tai vertailla, koska ne vaihtelevat samalla yrtillä eristys- tai puhdistusmenetelmissä ja tehokkaiden ainesosien pitoisuuksissa eri tutkimuksissa. Lisäksi tehokkuutta on vaikea määritellä, koska joissakin tapauksissa ei ole positiivisia kontrollilääkkeitä. Luonnontuotteiden tutkimus AD:n ehkäisyssä ja hoidossa(Alzheimerin tauti)aloitti myöhään ja on tällä hetkellä enimmäkseen pysynyt in vitro- ja eläintutkimusten tasolla. Pitkällä aikavälillä tulisi pyrkiä seulomaan ja valitsemaan optimaaliset raakalääkkeet, laatimaan sääntelystandardit ja normalisoimaan lääkkeiden tehokkuuden arviointiperiaatteet uusien tapojen avaamiseksi AD:lle.(Alzheimerin tauti)lääketutkimus ja kehitys.

Anti-Alzheimerin tauti (AD) lääketiede: yrtti

Viitteet

1. World Alzheimer Report 2009. Alzheimer's Disease International. http://www.alz.co.uk/research/files/ WorldAlzheimerReport.pdf

2. Huang Y, Mucke L. Alzheimerin mekanismit ja terapeuttiset strategiat. Cell. 2012; 148:1204-1222.

3. Uutiset. Alzheimerin tauti kiina (ADC). HTTP:// www.adc.org.cn/html/news/qqzx_1268.shtml (käytetty 21. syyskuuta 2012).

4. Chen CF, He CL, Chen HX, Sun YF, Pan X. Yhteenveto dementiatutkimuksista Kiinassa. Ningbo-yliopiston lehti (Educational Science Edition). 2012; 34:45- 50.

5. Uutiset. http://news.xinhuanet.com/life/2010-08/20/ c_12465497.htm (käytetty 21. syyskuuta 2012).

6. Cummings JL. Alzheimerin tauti. N Engl J Med. 2004; 351:56-67.

7. Sun XT, Jin L, Ling PX. Alzheimerin taudin lääkkeiden katsaus. Drug Discov Ther. 2012; 6:285-290.

8. Wang R, Yan H, Tang XC. Edistystä tutkimuksissa hupertsiini A:sta, luonnollisesta koliiniesteraasi-inhibiittorista kiinalaisesta kasviperäisestä lääketieteestä. Acta Pharmacol Sin. 2006; 27:1-26.

9. Takata K, Kitamura Y, Saeki M, et ai. Galantamiinin aiheuttama amyloidi-{beta}-puhdistuma, joka välittyy mikroglian nikotiiniasetyylikoliinireseptoreiden stimulaation kautta. J Biol Chem. 2010; 285:40180-40191.

10. Bertram L, Lill CM, Tanzi RE. Alzheimerin taudin genetiikka: Paluu tulevaisuuteen. Neuroni. 2010; 68:270-281.

11. Chen JG. Lääkkeet Alzheimerin taudin hoidossa. Julkaisussa: Pharmacology: Volume 17, Drugs in the treatment of neurodegenerative betegségek of the keskushermosto (Yang BF, Su DF, toim.). 6. painos, People's Medical Publishing House, Peking, Kiina, 2007; s. 151-155.

12. Behl C, Davis JB, Lesley R, Schubert D. Vetyperoksidi välittää amyloidi-beetaproteiinitoksisuutta. Cell. 1994; 77:817-827.

13. Mark RJ, Lovell MA, Markesbery WR, Uchida K, Mattson MP. 4-hydroksinonenaalin, lipidien peroksidaatioiden aldehydituotteen, rooli ionien homeostaasin ja amyloidi-beeta-peptidin aiheuttaman hermosolukuoleman häiriintymisessä. J Neurochem. 1997; 68:255-264.

14. Rottkamp CA, Raina AK, Zhu X, et ai. Redox-aktiivinen rauta välittää amyloidi-beeta-toksisuutta. Ilmainen Radic Biol Med. 2001; 30:447-450.

15. Wei W, Wang X, Kusiak JW. Signaalitapahtumat amyloidi-beeta-peptidin aiheuttamassa hermosolukuolemassa ja insuliinin kaltaisessa kasvutekijä I -suojassa. J Biol Chem. 2002; 277:17649-17656.

16. Mattson MP, Cheng B, Davis D, Bryant K, Lieberburg I, Rydel RE. beeta-amyloidipeptidit horjuttavat kalsiumin homeostaasia ja tekevät ihmisen aivokuoren hermosoluista herkkiä eksitotoksisille vaikutuksille. J Neurosci. 1992; 12:376-389.

17. Wu LJ. Flavonoidit. Julkaisussa: Natural Medicine Chemistry (Wu LJ, toim.). 4. painos, People's Medical Publishing House, Peking, Kiina, 2003; s. 173.

18. Wang Y, Cao J, Weng JH, Zeng S. Kversetiinin, kaempferolin ja isorhamnetiinin kerääntyneiden ihmisen rintasyöpäsolujen samanaikainen määritys korkean suorituskyvyn nestekromatografialla. J Pharm Biomed Anal. 2005; 39:328-333.

19. Hyun SK, Kang SS, Son KH, Chung HY, Choi JS. Biflavonin glukosidit Ginkgo biloban keltaisista lehdistä. Chem Pharm Bull (Tokio). 2005; 53:1200-1201.

20. Sastre J, Millan A, Garcia de la Asuncion J, et ai. Ginkgo biloba -uute (EGb 761) ehkäisee mitokondrioiden ikääntymistä suojaamalla oksidatiiviselta stressiltä. Ilmainen Radic Biol Med. 1998; 24:298-304.

21. Zhu JT, Choi RC, Chu GK, Cheung AW, Gao QT, Li J. Flavonoideilla on hermostoa suojaavia vaikutuksia viljeltyihin feokromosytooma-PC12-soluihin: eri flavonoidien vertailu estrogeenisen vaikutuksen aktivoinnissa ja beeta-amyloidin aiheuttaman solukuoleman estämisessä. J Agric Food Chem. 2007; 55:2438-2445.

22. Le Bars PL, Katz MM, Berman N, Itil TM, Freedman AM, Schatzberg AF. Plasebokontrolloitu, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu tutkimus Ginkgo biloba -uutteesta dementiaan. Pohjois-Amerikan EGb Study Group. JAMA. 1997; 278:1327-1332.

23. Manjanatha MG, Shelton S, Bishop ME, Lyn-Cook LE, Aidoo A. Soijaisoflavonien daidzeiinin ja genisteiinin ravitsemusvaikutukset 7,12-dimetyylibents[a]antraseenin aiheuttamaan rintarauhasen mutageneesiin ja karsinogeneesiin munasarjojen siirtoon tehdyssä Big Bluessa rotat. Karsinogeneesi. 2006; 27:2555-2564.

24. Wang CE, Liu SY. Soija-isoflavonien komponentit, sisältö ja ominaisuudet. Ruoka Tiede. 1998; 19:39-43.

25. Yue X, Lu M, Lancaster T, Cao P, Honda S, Staufenbiel M, Harada N, Zhong Z, Shen Y, Li R. Aivojen estrogeenipuutos nopeuttaa Abeta plakin muodostumista Alzheimerin taudin eläinmallissa. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102:19198-19203.

26. Yao M, Nguyen TV, Pike CJ. Estrogeeni säätelee Bcl-w- ja Bim-ilmentymistä: rooli suojauksessa beeta-amyloidipeptidin aiheuttamaa hermosolujen kuolemaa vastaan. J Neurosci. 2007;

27:1422-1433. 27. Heldring N, Pike A, Andersson S, Matthews J, Cheng G, Hartman J, Tujague M, Strom A, Treuter E, Warner M, Gustafsson JA. Estrogeenireseptorit: Miten ne viestivät ja mitkä ovat niiden kohteet. Physiol Rev. 2007; 87:905-931.

28. Rintasyöpä ja hormonikorvaushoito: Yhteistyöllinen uudelleenanalyysi 51 epidemiologisesta tutkimuksesta, johon osallistui 52 705 rintasyöpää sairastavaa naista ja 108 411 naista, joilla ei ollut rintasyöpää. Rintasyövän hormonaalisia tekijöitä käsittelevä yhteistyöryhmä. Lansetti. 1997; 350:1047-1059.

29. Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B. Endometriumin syövän riski estrogeenin käytöstä yhdistettynä sykliseen progestiinihoitoon postmenopausaalisilla naisilla. Lansetti. 1997; 349:458-461.

30. Ravinkar VA. Hormonikorvaushoidon noudattaminen: saavatko naiset hormonikorvaushoidon täyden vaikutuksen ennaltaehkäiseviin terveyshyötyihin? Naisten terveysongelmat. 1992; 2:75-80; keskustelu -2.

31. Escande A, Pillon A, Servant N, Cravedi JP, Larrea F, Muhn P, Nicolas JC, Cavailles V, Balaguer P. Ligandiselektiivisyyden arviointi käyttämällä reportterisolulinjoja, jotka ilmentävät stabiilisti estrogeenireseptorin alfa- tai beeta-alfaa. Biochem Pharmacol. 2006; 71:1459-1469.

32. Lee YB, Lee HJ, Won MH, Hwang IK, Kang TC, Lee JY, Nam SY, Kim KS, Kim E, Cheon SH, Sohn HS. Soija-isoflavonit parantavat spatiaalista viivästynyttä paikkaan sovittamista ja vähentävät kolinergisten hermosolujen menetystä iäkkäillä urosrotilla. J Nutr. 2004; 134:1827-1831.

33. Lund TD, West TW, Tian LY, Bu LH, Simmons DL, Setchell KD, Adlercreutz H, Lephart ED. Ruoan soijan fytoestrogeenit parantavat visuaalista ja spatiaalista muistia naarasrotilla (mutta estävät sitä uroksilla). BMC Neurosci. 2001; 2:20.

34. Pan Y, Anthony M, Watson S, Clarkson TB. Soijan fytoestrogeenit parantavat säteittäisen käsivarren labyrintin suorituskykyä eläkkeellä olevilla jalostusrotilla, joilta on poistettu munasarjat, eivätkä heikennä 17beeta-estradiolihoidon etuja. Vaihdevuodet. 2000; 7:230-235.

35. Henderson VW. Estrogeenia sisältävä hormonihoito ja Alzheimerin taudin riski: havainnointi- ja kokeellisen tutkimuksen ristiriitaisten päätelmien ymmärtäminen. Neurotiede. 2006; 138:1031-1039.

36. Casini ML, Marelli G, Papaleo E, Ferrari A, D'Ambrosio F, Unfer V. Psykologinen arvio fytoestrogeenihoidon vaikutuksista vaihdevuodet ohittaneisiin naisiin: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, risteävä, lumekontrolloitu tutkimus. Fertil Steril. 2006; 85:972-978.

37. Birge SJ. Onko estrogeenikorvaushoidolla merkitystä dementian ehkäisyssä ja hoidossa? J Am Geriatr Soc. 1996; 44:865-870.

38. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Estradiolin ja soijan fytoestrogeenien vaikutus koliiniasetyylitransferaasin ja hermokasvutekijän mRNA:ihin naarasrottien etukuoressa ja hippokampuksessa. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 221:118-125.

39. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Todisteita aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän mRNA:n säätelemisestä soijan fytoestrogeenien toimesta eläkkeellä olevien naarasrottien etukuoressa. Neurosci Lett. 1999; 261:17-20.

40. Yeung DK, Leung SW, Xu YC, Vanhoutte PM, Man RY. Puerariini, Radix Puerariasta peräisin oleva isoflavonoidi, tehostaa endoteelistä riippumatonta rentoutumista sian sepelvaltimossa olevan syklisen AMP-reitin kautta. Eur J Pharmacol. 2006; 552:105-111.

41. Xu XH. Puerarinin vaikutukset rasva-superoksidiin iäkkäillä hiirillä, joita D-galaktoosi indusoi. China Journal of Chinese Materia Medica. 2003; 28:66-69.

42. Yan FL, Lu G, Wang YQ, Hong Z. Puerarinin vaikutus A 1-40:n ja Baxin ilmentymiseen AD:n aivoissa(Alzheimerin tauti)A 25-35 indusoimat rotat. Chin J Neuromed. 2006; 5:158-161.

43. Jiang B, Liu JH, Bao YM, An LJ. Vetyperoksidin aiheuttama apoptoosi pc12-soluissa ja puerarinin suojaava vaikutus. Cell Biol Int. 2003; 27:1025-1031.

44. Zhang JJ, Zhong XM. Luonnollinen lääke seniilin dementian hoidossa: Tutkimuksen edistyminen. TCM:n Liaoningin yliopiston lehti. 2009; 11:47-49. 45. Li XL, Tong L. Baical Skullcap -varren ja -lehden kemiallisten komponenttien ja farmakologisten vaikutusten tutkimus. Chengde Medical Collegen lehti. 2006; 23:284-286.

46. ​​Zhao SM, Liu S, Yang HG, Kong XY, Song CJ, Liu YP. Scutellaria baicalensiksen suojaava vaikutus lehtien kokonaisflavonoidin lipidiperoksidaatioon, jonka sydänlihasiskemia-reperfuusio indusoi rotilla. Chinese Journal of Anatomy. 2006; 29:450-452.

47. Zuo YZ, Guan LH, Wang RT. SSTF:n suojaavat vaikutukset aivotursohermosolujen vaurioon, joka on aiheutettu injektiolla A 25-35. Chengde Medical Collegen lehti. 2009; 26:5-7.

48. Ye H, Wang RT, Zuo YZ, Guan LH, Shen XB. Scutellaria Baicalensis -varren lehden kokonaisflavonoidin vaikutus Abeta25-35-injektion aiheuttamaan oppimis- ja muistivajeeseen rotan hippokampuksessa. Lishizhenin lääketiede ja Materia Medica -tutkimus. 2009; 20:879- 880.

49. Sun YX, Tang Y, Wu AL, Liu T, Dai XL, Zheng QS, Wang ZB. Likviditeetin neuroprotektiivinen vaikutus fokaalista aivoiskemiaa/reperfuusiota vastaan ​​hiirillä sen antioksidantti- ja apoptoosin ominaisuuksien kautta. J Asian Nat Prod Res. 2010; 12:1051-1060.

50. Yang Y, Bian GX, Lv QJ. Likviditeetin neurosuojaus ja neurotrofiset vaikutukset primaariviljeltyihin hippokampussoluihin. China Journal of Chinese Materia Medica. 2008; 33:931-935.

51. Liu RT, Bian GX, Zou LB, Huang XW, Lv QJ. Likviditeetin neuroprotektiiviset vaikutukset ja sen estävät vaikutukset koliiniesteraasiaktiivisuuteen. Chinese Journal of New Drugs. 2008; 17:574-581.

52. Ko FN, Huang TF, Teng CM. Apium graveolensista eristetyn apigeniinin verisuonia laajentavat toimintamekanismit rotan rinta-aortassa. Biochim Biophys Acta. 1991; 1115:69-74.

53. Sugihara N, Arakawa T, Ohnishi M, Furuno K. Flavonoidien anti- ja pro-oksidatiiviset vaikutukset metallin aiheuttamaan lipidihydroperoksidista riippuvaiseen lipidiperoksidaatioon viljellyissä hepatosyyteissä, jotka on ladattu alfalinoleenihapolla. Ilmainen Radic Biol Med. 1999; 27:1313-1323.

54. Zhao YH, Chen WQ, Luo SH, Yang H. Apigeniinin vaikutus oppimiseen ja muistikäyttäytymiseen hiirillä, joilla on D-galaktoosilla indusoitu Alzheimerin tauti. Journal of Guangdongin College of Pharmacy. 2005; 21:292-294.

55. Kang SS, Lee JY, Choi YK, Kim GS, Han BH. Flavonien neuroprotektiiviset vaikutukset vetyperoksidin aiheuttamaan apoptoosiin SH-SY5Y-neuroblastoomasoluissa. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14:2261-2264.

56. Zhou MM, Xie HS, Zhang J, Zhang Q. Apigeniinin ikääntymistä estävä vaikutus D-galaktoosin aiheuttamiin ikääntyviin hiiriin. Acad J Sec Mil Med Univ. 2007; 28:452-453.

57. Wu Y, Zhou SD, Li P. Flavonoidien määrittäminen Hypericum perforatumissa HPLC-analyysillä. Yao Xue Xue Bao. 2002; 37:280-282.

58. Liu XH, Lou HX. Luonnolliset aineet dementian hoidossa. Qilu Pharmaceutical Affairs. 2004; 23:42-43.

59. Wu L, Cheng SY, Wang Q, Chen YB. Edistystä tutkimuksessa, joka koskee kiinalaisten yrttien aktiivisten komponenttien farmakologisia vaikutuksia Alzheimerin tautiin. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2004; 29:387-389.

60. Zhu AQ, Li QX, Zhang XS, Teng CQ, Chu YD, Masters CL, George A, Cardamone T, Evin G. Rhodiolan vaikutukset Alzheimerin patologiaan ja avoimen kentän aktiivisuuteen APP-C100-siirtogeenisissä hiirissä. Chinese Journal of Gerontology. 2004; 24:530-533.