Tähtikohteen CD47:n kasvainimmunoterapian tutkimuksen edistyminen

Yhteystiedot: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

CD47, transmembraaniproteiini, on solun pinnan glykoproteiinimolekyyli, joka kuuluu immunoglobuliinien superperheeseen ja sitoutuu useisiin proteiineihin, mukaan lukien integriini, trombospondiini-1 ja signaalisäädellyt alfaproteiini (SIRP).

Vuonna 2009 professori Irving L. Weissman, tunnettu syövän kantasoluasiantuntija Stanfordin yliopiston lääketieteellisestä korkeakoulusta, julkaisi Cellissä artikkelin, joka osoitti, että kasvainsolut ekspressoivat voimakkaasti CD47:ää, joka vapauttaa "älä syö minua" sitoutumalla signaalisäätelyproteiini alfa (SIRP) makrofagien pinnalla. signaali, mikä estää kasvainsoluja fagosytoimasta makrofagien toimesta.

Viime vuosina kerääntyvät tiedot ovat osoittaneet, että CD{0}}SIRP-akseli on keskeinen immuunijärjestelmän tarkistuspiste erilaisissa syövissä, mukaan lukien hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet, samanlainen kuin PD-1/PD-L1 kiinteissä kasvaimissa. CD47-SIRP-salpaus on noussut seuraavan sukupolven immuunitarkistuspisteiden estostrategiaksi erilaisille pahanlaatuisille kasvaimille PD-1/PD-L1:n jälkeen.

Ennen kuin siitä tuli alan uusi painopiste, CD47:n näkymät olivat muutama vuosi sitten melko synkät.

Vuonna 2017 lopetettiin CD47-mAb Ti-061 (2016-004372-22) faasin I kliininen eurooppalainen tutkimus. Sitten vuonna 2018 monoklonaalinen CD47-vasta-aine CC-90002 epäonnistui vaiheen I kliinisessä tutkimuksessa (NCT0264102). Monoklonaalisen CD47-vasta-aineen aiheuttama vaikea hemolyysi on suuri ongelma näissä kliinisissä epäonnistumisissa. Toistuvat takaiskut tekevät CD47:n kehittämisestä syövänhoitoon erittäin pessimistisiä.

Vuonna 2019, kun CD47 monoklonaalinen vasta-aine magrolimabi ja atsasitidiini yhdistettiin akuutin myelooisen leukemian (AML)/myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) hoidossa, se osoitti erinomaista ja kestävää tehoa hallittavissa olevalla hematologisella toksisuudella. Sittemmin CD47-kohdistettujen lääkkeiden kehitys on saanut uuden elämän ja siirtynyt uuteen aikakauteen.

CD47:n rakenne ja ligandit

CD47 on glykosyloitu kalvon läpäisevä proteiini, joka ilmentyy eri solutyypeissä. CD47 kuuluu immunoglobuliinien superperheeseen ja on supramolekulaarinen kompleksi, joka koostuu integriineista, G-proteiineista ja kolesterolista. CD47:n rakenne sisältää solunulkoisen vaihtelevan alueen, joka on vuorovaikutuksessa vastaavien ligandien kanssa, erittäin hydrofobisen transmembraanisegmentin muodostaman transmembraanialueen ja hydrofiilisen karboksyyliterminaalisen intrasellulaarisen alueen. CD47:n aktivoinnin jälkeen se voi välittää solujen lisääntymistä, migraatiota, fagosytoosia ja useita prosesseja, mukaan lukien apoptoosi, immuuni homeostaasi ja NO-signaloinnin esto.

CD47:n ligandeja ovat SIRP, trombospondiini-1 (TSP-1) ja integriinit (v 3 ja 2 1). SIRP, joka tunnetaan myös nimellä SHPS-1, on transmembraaniproteiini, jonka solunulkoinen domeeni sisältää kolme immunoglobuliinien superperheen kaltaista domeenia: NH2-terminaalisen V-tyypin domeenin ja kaksi C1--tyyppistä IgSF-domeenia. NH2 Terminaalidomeeni pystyy sitoutumaan CD47:ään. SIRP ekspressoituu voimakkaasti myeloidisolujen, kuten makrofagien, granulosyyttien, monosyyttien ja myeloidisten dendriittisolujen kalvolla. Se säätelee solujen migraatiota ja fagosyyttistä aktiivisuutta sekä immuunihomeostaasia ja hermoverkon muodostumista. TSP-1 on homotrimeerinen monidomaininen solunulkoisen matriisin glykoproteiini, joka kuuluu solunulkoisten eritysproteiinien perheeseen ja joka koostuu useista domeeneista, joiden tiedetään sitovan solunulkoisen matriisin komponentteja ja solun pintareseptoreita. Verihiutaleet, monosyytit, makrofagit ja monet muut ei-hematopoieettiset solut erittävät TSP-1:a. TSP-1:n sitoutuminen CD47:ään johtaa muutoksiin solunsisäisissä kalsiumionipitoisuuksissa ja syklisissä adenylaatti-/syklofosfiinipitoisuuksissa, jotka säätelevät solujen eloonjäämistä ja migraatiota, ja TSP-1 indusoi myös soluvasteita kudosvaurioille.

CD47:n patofysiologinen toiminta

Syöpäsolut hyödyntävät CD47:n "älä syö minua" -toimintoa ja ekspressoivat korkeampia CD47-tasoja pinnalla kuin ei-pahanlaatuiset solut; lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että CD47 yliekspressoituu erityyppisissä kasvaimissa, mukaan lukien myelooma, leiomyosarkooma, akuutti lymfoblastinen leukemia, non-Hodgkin-lymfooma, rintasyöpä, osteosarkooma, pään ja kaulan levyepiteelisyöpä. Korkeat CD47-ekspressiotasot korreloivat hoitovasteen ja syövän etenemisen ennusteen kanssa.

Makrofagit käyttävät CD47:n ilmentymistä erottaakseen "itsensä" tai "ei-itsensä". CD47 ekspressoituu ei-pahanlaatuisten solujen ja erilaisten syöpäsolujen pinnalla, ja se voi sitoutua myeloidisoluissa (erityisesti makrofageissa) olevaan transmembraaniproteiiniin SIRP-proteiiniin muodostaen CD47-SIRP-signalointikompleksin. SIRP:n solunulkoinen IgV-domeeni sitoutuu CD47:ään, mikä johtaa tyrosiinin fosforylaatioon intrasellulaarisessa ITIM-motiivissa; SIRP sitoutuu myös SH2-domeeniin, joka sisältää tyrosiinifosfataasia, jotka molemmat estävät myosiini IIA:n signaalia, kerääntyvät fagosyyttisynapseihin ja edistävät "älä syö minua" -signaalien vapautumista, jotka estävät makrofagivälitteistä fagosytoosia ja suojaavat normaaleja soluja vaurioilta. immuunijärjestelmä.

Päinvastoin, kun CD47:n pintaekspressio vähenee, CD47-SIRP-signalointireitti heikkenee ja makrofagit voivat siirtyä kohti näitä soluja ja niellä niitä. Normaalien punasolujen CD47 sitoutuu makrofagien pinnalla olevaan SIRP:ään muodostaen estäviä signaaleja, jotka estävät fagosytoosia, mutta kun punasolut vanhenevat, CD47:n ilmentymistaso laskee ja vanhenevia punasoluja, joista puuttuu CD47, pidetään vieraina ja pernassa olevat erytrosyytit poistavat ne. . Makrofagit puhdistuvat nopeasti. CD47 ja sen ligandit eivät vain säätele immuunivasteita, vaan välittävät myös erilaisia ​​patofysiologisia prosesseja, kuten neutrofiilien kemotaksista ja hermoston kehitystä, ja niillä on säätelyrooleja immuunitoleranssissa ja T-soluaktivaatiossa.

Kohdennettu CD47-hoidon kliininen eteneminen ulkomailla

Viime vuosina Yhdysvalloissa on suoritettu nopeasti kliinistä tutkimusta monoklonaalisista CD47-vasta-aineista. 28. elokuuta 2021 mennessä kliinisissä kokeissa rekisteröitiin 46 CD47--kohdennettua hoitoa koskevaa kliinistä tutkimusta. Näissä kliinisissä tutkimuksissa tutkittiin potilaita, joilla oli erilaisia ​​syöpätyyppejä, mukaan lukien 29 kiinteitä kasvaimia ja 14 hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia koskevaa tutkimusta ja 3 sekatutkimusta.

CC-90002

CC-90002 on ensimmäisen sukupolven humanisoitu anti-CD47-vasta-aine, joka on otettu kliiniseen tutkimukseen. Ensimmäinen kliininen CC-90002 -tutkimus (NCT02641002) lopetettiin vuoden 2018 lopulla, koska sen alustavat monoterapiatiedot R/R AML:n ja korkean riskin MDS:n hoidossa eivät riittäneet osoittamaan riittävää näyttöä annoksen lisäämisestä/laajentamisesta. CC-90002 aloitettiin uudelleen kliinisessä tutkimuksessa (NCT02367196) annostusstrategian ja muiden toimenpiteiden muuttamisen jälkeen.

CC-90002 ei edistä HA:ta säilyttäen samalla korkean affiniteetin sitoutumisen CD47:ään ja estää CD47-SIRP-vuorovaikutuksen. Hematologisten syöpäsolulinjojen paneelissa tehdyt tutkimukset osoittavat pitoisuudesta riippuvaista CC-90002-välitteistä fagosytoosia lenalidomidiresistenteissä MM-solulinjoissa ja potilaiden AML-soluissa. Kädellisillä CC-90002 osoitti hyväksyttäviä farmakokineettisiä ominaisuuksia ja suotuisaa toksisuusprofiilia. Nämä tiedot osoittavat CC-90002:n mahdollisen aktiivisuuden hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa ja muodostavat perustan kliinisille tutkimuksille CC-90002-ST-001 (NCT02367196) ja CC-90002-AML{{13} } (NCT0264102).

Hu5F9-G4 (5F9)

Hu5F9-G4 (5F9, Magrolimab) on humanisoitu IgG4-vasta-aine, joka kohdistuu CD47:ään suurella affiniteetilla. 5F9 indusoi ihmisen primääristen AML-solujen makrofagivälitteisen fagosytoosin in vitro ja hävittää kokonaan ihmisen AML:n in vivo . 5F9 on osallistunut kliinisiin tutkimuksiin potilailla, joilla on AML ja kiinteitä kasvaimia (NCT02216409).

Tutkimukset ovat osoittaneet, että Hu5F9-G4 yksinään tai yhdessä muiden vasta-aineiden kanssa voi aiheuttaa normaalien hematopoieettisten solujen odottamattoman kuoleman. Turvallisuussyistä 5F9 on suunniteltu parannetulla annosteluohjelmalla. Kun 5F9:ää käytettiin monoterapiana, vasteprosentti oli suhteellisen alhainen potilailla, joilla oli uusiutunut/refraktorinen AML/MDS ja kiinteitä kasvaimia. Tämä voi johtua IgG4:n vähentyneestä affiniteetista makrofagien Fc-reseptoreihin, mikä rajoittaa vasta-aineista riippuvaa solufagosytoosia (ADCP). Lisäksi Hu5F{10}}G4:llä hoidetuilta potilailta saadut plasmanäytteet osoittivat voimakkaita vasteita kaikille punasoluille ja verihiutaleille.

Toinen vaiheen Ib/II kliininen tutkimus, johon osallistui 75 potilasta, joilla oli R/R non-Hodgkin-lymfooma, osoitti, että 5F9:n objektiivinen vasteprosentti (ORR) yhdistettynä rituksimabiin oli 49 prosenttia ja täydellinen vasteprosentti (CR) oli 49 prosenttia. 21 prosenttia. Toisessa vaiheen Ib tutkimuksessa DNA:ta demetyloivan aineen atsasitidiinin kanssa yhdistettynä ORR oli 100 prosenttia ja CR 55 prosenttia 11 hoitamattomalla MDS-potilaalla ja 14 hoitamattomalla AML-potilaalla. CR oli 64 prosenttia.

TTI-621 ja TTI-622

TTI-621 on CD47-kohteena oleva SIRP-fuusioproteiini, joka estää CD47:n houkutusreseptorin (SIRP -Fc) kautta. TTI-621:n kliiniset tutkimukset uusiutuneissa ja refraktorisissa hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa osoittivat, että TTI-621:n systeeminen anto johti CD47:n salpaukseen ja annoksesta riippuvaiseen fagosytoosiin liittyvien sytokiinien lisääntymiseen, mikä liittyi ohimenevään palautuvaan trombosytopeniatautiin. -assosioitunut, mikä osoittaa parantuneen makrofagivälitteisen verenkierron verihiutaleiden puhdistuman, jota seuraa voimakas luuytimen regeneratiivinen vaste.

Vaiheen I tutkimus, jossa TTI{0}} yhdistettynä rituksimabiin 164 potilaalla, joilla oli B-soluinen non-Hodgkinin lymfooma (B-NHL), osoitti, että TTI-621 yhdistettynä rituksimabiin oli tehokas R/R B-NHL:ssä. ja T Cellular non-Hodgkin -lymfooma (T-NHL) -potilaat olivat hyvin siedettyjä, ja niillä oli hyvä monoterapiavaikutus R/R B-NHL -potilailla. ORR oli 13 prosenttia kaikista potilaista, 29 prosenttia (2/7) diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa (DLBCL), 25 prosenttia (8/32) TTI-621-monoterapiaa T-NHL:ssä ja 25 prosenttia ( 8/32) DLBCL:lle TTI{23}}:n ORR yhdistettynä rituksimabiin oli 21 prosenttia (5/24).

Sillä välin toisen CD47-reseptorin salpaajan, TTI-622, faasin I annoskorotustutkimus potilailla, joilla oli edennyt R/R-lymfooma, osoitti, että yksi potilas, jolla oli vaiheen 4 ei-germinaalisen keskuksen B-solujen DLBCL, saavutti PR:n alun perin viikolla. 8, CR saavutettiin viikolla 36. Ero näiden kahden lääkkeen välillä on eri Fc-alatyypit. TTI-621 ja TTI-622 käyttävät IgG1 Fc:tä ja IgG4 Fc:tä, vastaavasti. Koska TTI-622:n IgG4 Fc-alueen ja Fc-reseptorin välinen vuorovaikutus on rajoitetumpi kuin IgG1:n, TTI-622 on arveltu välittävän lievemmän "fagosyyttisen" signaalin makrofageille.

ALX-148

ALX148 on houkutusreseptorifuusioproteiini, joka koostuu mutatoidusta SIRP-domeenista, joka sitoo CD47:ää suurella affiniteetilla, ja inaktiivisesta Fc-domeenista, joka lievittää HA:ta ja anemiaa. Tähän mennessä saadut tulokset viittaavat siihen, että ALX148 on yleensä hyvin siedetty ja kohtalainen haittavaikutuksilla, kun sitä annetaan yhdessä muiden syöpälääkkeiden, kuten Herceptinin ja Keytrudan, kanssa potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia. Vaikka täydellisiä tai osittaisia ​​vasteita ei havaittu monoterapialla, osittainen vasteprosentti oli 22 prosenttia potilailla, joilla oli HER2-positiivinen mahasyöpä yhdistettynä trastutsumabiin ja 16 prosenttia HNSC-potilailla yhdessä pembrolitsumabin kanssa.

Viimeaikaiset kliiniset tiedot osoittavat, että ALX148:n yhdistäminen trastutsumabin, ramusirumabin ja paklitakselin tavanomaiseen annostusohjelmaan on alun perin osoittanut lupaavan 72 prosentin objektiivisen vasteen ja arviolta 76 prosentin 12-kuukauden käyttöasteen. Suurin siedetty annosta ei saavutettu.

AO-176

AO-176 on humanisoitu monoklonaalinen anti-CD47-vasta-aine. AO-176 ei ainoastaan ​​sitoudu ensisijaisesti kasvainsoluihin normaaleihin soluihin verrattuna ja sitoutuu tehokkaammin kasvaimiin happamassa mikroympäristössä (matala pH), vaan myös tappaa kasvainsoluja suoraan soluautonomisella tavalla, ei vasta-aineriippuvaisesti. solujen toksisuus (ADCC). Verrattuna muihin CD47:ää estäviin vasta-aineisiin AO-176 sitoutuu merkityksettömästi punasoluihin eikä aiheuta HA:ta eikä ohimenevää anemiaa.

Ensimmäinen ihmisillä tehty tutkimus potilailla, joilla oli edennyt kiinteä kasvain, osoitti, että AO-176 on hyvin siedetty anti-CD47-hoito, jolla havaittiin kestävää kasvainten vastaista aktiivisuutta. Tällä hetkellä kliiniset tutkimukset AO-176:sta yhdessä paklitakselin kanssa joidenkin kiinteiden kasvainten (NCT03834948) ja multippelin myelooman (NCT04445701) hoidossa ovat meneillään.

SRF231

SRF231 on täysin ihmisen IgG4 anti-CD47 -vasta-aine, jonka FDA on aiemmin myöntänyt harvinaislääkkeeksi multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden hoitoon. SRF231:llä on kaksoiskasvainvastainen aktiivisuus: SRF231 voi sitoutua makrofagien CD32a:han indusoidakseen syöpäsolujen Fc R-välitteisen fagosytoosin, ja se toimii tukikehyksenä CD47-välitteisten kuolemasignaalien välittämiseksi kasvainsoluille. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että SRF231 voi sitoutua CD47:ään suurella affiniteetilla, tappaa syöpäsoluja in vitro ja sillä on voimakas kasvainvastainen aktiivisuus. Lisäksi SRF231:n mahdollinen turvallisuusetu on, että se ei aiheuta havaittavaa hemagglutinaatiota tai fagosytoosia.

TG-1801

TG-1801 on bispesifinen vasta-aine CD19:ää ja CD47:ää vastaan. Kohdistamalla CD47:ään ja CD19:ään yhdessä TG{5}} voi voittaa olemassa olevien CD47-kohdennettujen hoitojen rajoitukset ja välttää CD47:n umpimähkäisen salpauksen sivuvaikutukset terveissä soluissa. Tällä hetkellä TG-1801:lla on käynnissä kaksi vaiheen I kliinistä tutkimusta (NCT03804996 ja NCT04806305).

BI 765063

BI 765063 (OSE-172) on humanisoitu SIRP:n monoklonaalinen IgG4-vasta-aineantagonisti, joka salpaa SIRP/CD47-akselin. BI 765063 oli kerta-annosta lisäävä vaihe I -tutkimus 50 potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt kiinteä kasvain, mukaan lukien munasarja-, paksusuolen-, keuhko-, rinta-, melanooma- ja munuaiskasvaimet, ja osoitti hyvin siedettyä turvallisuusprofiilia, farmakokinetiikkaa ja tehoa. Yhdellä potilaalla, jolla oli hepatosellulaarinen karsinooma (HCC), jolla oli maksa- ja keuhkometastaaseja, ja seitsemän aikaisempaa hoitoa, havaittiin osittainen remissio, joka kesti 27 viikkoa hoidon jälkeen.

Kliinisissä kokeissa on myös joitain CD47 monoklonaalisia tai biklonaalisia vasta-aineita ja fuusioproteiineja, kuten DSP107 (NCT04937166, NCT04440735), IMC-002 (NCT04306224) ja STI-6643 (NCT0490051949005).

Kohdennettu CD47-hoidon kliininen edistyminen Kiinassa

Viime vuosina Kiina on myös edistynyt merkittävästi anti-CD47-hoidossa. NMPA:n mukaan kliiniseen tutkimukseen on hyväksytty vähintään 17 CD47-lääkettä, mikä on yli puolet maailmanlaajuisista CD47--kohdistettavista lääkkeistä.

TJC4

TJC4 (tunnetaan myös nimellä TJ011133, lemzoparlimabi) on erittäin erilaistunut erytropoieettinen CD47-vasta-aine, jolla on ainutlaatuisia epitooppeja. Sillä on voimakas antituumorivaikutus ja se minimoi sitoutumisen normaaleihin punasoluihin vähentäen siten tiettyjen CD47-mAb:iden mahdollisesti aiheuttamaa HA:ta.

Alustavat tulokset faasin I/IIa mzoparlimabitutkimuksesta (NCT04202003) osoittivat hyvin siedetyn turvallisuusprofiilin ja kohtalaisen kliinisen tehon viidellä R/R AML- ja MDS-potilaalla, jotka olivat saaneet 2-4 aikaisempaa hoitoa. Erityisen huomionarvoista on, että yksi potilas, jolla oli primaarinen refraktorinen AML, saavutti morfologisen leukemiasta vapaan tilan (MLFS) saatuaan 2 sykliä lemzoparlimabia annoksella 1 mg/kg.

Tällä hetkellä on meneillään kaksi vaiheen I kliinistä tutkimusta, NCT04895410 MM:ssä ja NCT04912063 AML/MDS:ssä.

IBI188 ja IBI322

IBI188 on rekombinantti ihmisen anti-CD47 monoklonaalinen vasta-aine, joka spesifisesti salpaa CD47-SIRP-akselin. Prekliiniset tulokset osoittavat, että IBI188-hoito lisää makrofagisolujen liikkuvuutta ja tulehdukseen liittyviä geenejä, ja IBI{6}}tehostettuja kasvainten vastaisia ​​vaikutuksia havaittiin AML-ksenograftimalleissa. Tällä hetkellä IBI188:sta on meneillään viisi kliinistä tutkimusta, jotka kohdistuvat erilaisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin (NCT04861948, NCT04485065, NCT04485052, NCT03717103, NCT03763149).

IBI322 on uusi BsAb, joka kohdistuu sekä CD47:ään että PD-L1:een. Se hyväksyttiin kliiniseen tutkimukseen Kiinassa tammikuussa 2020, ja käyttöaiheina ovat kiinteät kasvaimet ja hematologiset kasvaimet. Tällä hetkellä on rekisteröity neljä IBI{5}}on liittyvää kliinistä tutkimusta, nimittäin NCT04912466, NCT04338659, NCT04328831 ja NCT04795128, erilaisille pahanlaatuisille kasvaimille.

HX009

HX009 on kaksoisvasta-aine, joka estää sekä CD47:n että PD:n-1. Teoriassa Hx009 voi samanaikaisesti aktivoida synnynnäisiä ja hankittuja immuunivasteita, inhiboida kasvaimen immuunivastetta ja vapauttaa immuunivasteen tarkistuspisteen immuunisuppressiota, jolloin saavutetaan synergistinen kasvainten vastainen vaikutus.

Vaiheen I kliinisessä tutkimuksessa (NCT04097769) arvioitiin HX009:n turvallisuutta ja tehoa 21 potilaalla, joilla oli edennyt pahanlaatuinen kasvain. Niistä 18 potilaasta, joilla oli vähintään yksi lähtötilanteen jälkeinen kasvainarviointi, 3 potilaalla saavutti PR:n ja 6 potilaalla oli stabiili sairaus. Tällä hetkellä käynnissä on kaksi kliinistä tutkimusta, nimittäin NCT04097769 ja NCT04886271.

IMM01, IMM0306, IMM2902

IMM01 on uuden sukupolven SIRP Fc -fuusioproteiini, joka kohdistuu CD47:ään. Monoterapiana sillä on voimakas antituumorivaikutus in vivo. Tällä hetkellä käynnissä on yksi kliininen tutkimus (CTR20191531). Alustavat tulokset osoittavat ennennäkemättömiä vasteita joillakin potilailla, erityisesti potilailla, joilla on R/R klassinen Hodgkin-lymfooma (cHL). Viidestä cHL-tutkimukseen osallistuneesta potilaasta yksi potilas, jolla oli PD-1-resistentti sairaus, saavutti PR:n ja jatkoi hoitoa viikolla 57, ja kolme potilasta saavutti SD:n, jolloin sairauden kokonaishallintaaste oli 80 prosenttia.

IMM01 ei sitoudu ihmisen punasoluihin, ja IMM01:n immunogeenisyys vähenee deglykosylaatiomodifioinnin jälkeen. Siksi IMM01:llä on hyvä PK, parempi kudosten läpäisevyys ja biologinen hyötyosuus sekä parempi turvallisuusprofiili, mikä näkyy lääkkeiden vastaisten vasta-aineiden (ADA) ja lääkkeeseen liittyvien vakavien haittatapahtumien (SAE) puuttuessa.

IMM0306 on bispesifinen vasta-aineloukku, joka kohdistuu sekä CD47:ään että CD20:een. IMM0306 on suunniteltu sitomaan CD20:a korkeammalla affiniteetilla kuin CD47, jolloin vältetään CD47:n sitoutuminen normaaleissa kudoksissa, mikä vähentää CD47-kohteisiin liittyvää toksisuutta. Tällä hetkellä kaksi kliinistä tutkimusta on meneillään (NCT04746131 ja CTR20192612).

IMM2902 on toinen bispesifinen vasta-aineloukku, joka kohdistuu sekä CD47:ään että Her2:een. NMPA ja FDA ovat äskettäin hyväksyneet ohjelman vaiheen I kliiniseen tutkimukseen Her2-positiivisissa kiinteissä kasvaimissa.

AK117

AK117 on anti-CD47 monoklonaalinen vasta-aine, jolla on ainutlaatuinen rakenne. Se ei ainoastaan ​​säilyttänyt kasvainten vastaista aktiivisuutta, vaan myös eliminoi erytrosyyttien agglutinaation ja vähensi merkittävästi makrofagien fagosyyttistä aktiivisuutta erytrosyyteissä. Vaiheen 1 kliinisessä tutkimuksessa (NCT04349969) tehty alustava tutkimus 15 potilaalla, joilla oli edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, osoitti, että AK117 oli turvallinen ja hyvin siedetty, eikä siinä havaittu infuusioon liittyviä reaktioita (IRR) tai vakavia hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (TRAE). .

30. elokuuta 2021 mennessä on käynnissä 4 kliinistä tutkimusta (NDS04900350, NCT0498088, NCT0478334 ja NCT0434999). Samaan aikaan Kiinassa on meneillään kolme kliinistä tutkimusta (CTR2011305, CTR2010825, CTR20202684).

SHR-1603

SHR-1603 on humanisoitu monoklonaalinen IgG4-vasta-aine CD47:ää vastaan. Tällä hetkellä yksi kliininen tutkimus NCT (NCT03722186) ja CDT (CTR20181964) järjestelmissä on pidossa.

ZL-1201

ZL-1201 on monoklonaalinen anti-ihmis-CD47-vasta-aine. Heinäkuussa 2020 ZL-1201-injektio hyväksyttiin Kiinassa kliinisiin tutkimuksiin potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia tai hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia. Aiemmin Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto oli hyväksynyt sen kliinisiin tutkimuksiin Yhdysvalloissa. Tällä hetkellä on käynnissä I vaiheen kliininen tutkimus potilailla, joilla on edennyt syöpä NCT-järjestelmässä (NCT04257617) ja kliininen tutkimus potilailla, joilla on paikallisesti edennyt kiinteä kasvain tai hematologinen pahanlaatuinen kasvain CDT-järjestelmässä (CTR2010973).

JMT601

JMT601 (CPO107) on bispesifinen SIRP-fuusioproteiini, joka sitoutuu synergistisesti CD20:een ja CD47:ään. Se perustuu hyväksyttyyn anti-CD20-vasta-aineeseen, johon on lisätty CD47:ää sitova fragmentti SIRP. Prekliiniset toksikologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että JMT601 ei sitoudu merkittävästi CD20-negatiivisiin soluihin, eikä sillä ole merkittäviä vaikutuksia CD47-positiivisiin soluihin, kuten punasoluihin ja verihiutaleisiin. Tällä hetkellä on hyväksytty vaiheen I/II monikeskuskliininen tutkimus (NCT04853329).

Muut

Kliinisessä tutkimuksessa on myös useita mahdollisia ehdokkaita, kuten LQ001, PT217, HLX-24 jne. Yhteenvetona voidaan todeta, että CD47-SIRP-signalointireitillä on suuri terapeuttinen potentiaali, ja CD47:stä on tullut toinen erittäin kilpailukykyinen tavoite PD-1/PD-L1:n jälkeen syövän immunoterapiassa.

Anti-ruoko: yrtti

Huomautus: Perinteinen kiinalainen lääkeyrtti cistanche (tunnetaan myös nimellä "lohikäärmeyrtti" ja "aavikon ginseng") kasvaa vain kuivilla ja lämpimillä aavikoilla. Yhtenä yhdeksästä kuolemattomasta yrtistä Cistanche (cistanche tubulosa / cistanche deserticola / aavikon elävä cistanche / cistanche salsa) sisältää runsaasti tehokkaita ainesosia, kuten ekinakosidia, akteosidia, fenyylietanoidiglykosideja, flavonoideja, näitä tehokkaita polysakkarideja jne. ravitseva yrtti ja ravintoaine ihmisten immuniteetille, sisäelimille ja aivosoluille ja hermosoluille jne. Nykyaikaiset farmakologiset tutkimukset ovat vahvistaneet seuraavat cistanchen vaikutukset (cistanchen edut): parantaa vastustuskykyä; parantaa seksuaalista toimintaa ja munuaisten toimintaa; anti-uupumus; ikääntymistä vastaan; parantaa muistia; Parkinsonin taudin vastainen; anti-Alzheimerin tauti; antioksidantti; helpottaa ummetusta; anti-inflammatorinen; edistää luun kasvua, valkaisee ihoa; suojaa maksa; jne.