Tutkimus perinteisestä kiinalaisesta lääketieteestä suolen terveyden ja masennuksen suhteen.

Tiivistelmä: Aivohalvauksen jälkeinen masennus (PSD) on tärkeä komplikaatio ja hätälähde aivohalvauksen potilailla, joilla on korkea esiintyvyys, salakavallinen puhkeaminen ja helppo jättää huomiotta, mikä voi vakavasti vähentää potilaiden yleistä elämänlaatua, estää stroke-kuntoutuksen jälkeistä kuntoutusta ja vaikuttaa merkittävästi hermoston normaaliin toimintaan. Nykyisessä tutkimuksessa on havaittu, että aivohalvauksen jälkeisen masennuksen esiintyminen liittyy läheisesti ihmisen suolen mikro-organismeihin (GM). Suuri joukko olemassa olevia eläinkokeita ja kliinisiä tutkimuksia on osoittanut, että GM vaikuttaa PSD: hen pääasiassa hypotalamuksen aivolisäkkeen ja lisämunuaisen (HPA) akselin toiminnan, tulehduksellisen vasteen, välittäjäaineiden välittämisen, emättimen hermon, lipidien aineenvaihdunnan ja aivojen pohjaisen neurotrofisen lääkkeen (BDNF). DC, Polygala Tenuifolia Willd, Pueraria Lobata (Willd), Cistanche Deserticola Ma ja Schisandra chinensis (Turcz.) Ja Shugan Jieyu Capsulen, Xiaoyao San (Xys), Kai-Xin-san (KXS), Yueju Wan, Guary-J, Ye, Ye, Ye, Ye, Ye, Ye, Ye, Ye, Ye, Ye, Ye, Ye, Ye, Ye, Xia), XIayides, YeUs, Yeuides J, Y, Y, Y, Y, Y, KIEIDE). Yu Decction (yxjyd) ja Shugan Hewei Cecction (SGHWD) paljastavat, että kiinalaiset lääkkeet ja kiinalaiset lääketieteelliset yhdisteet vaikuttavat GM: hen ja osallistuvat siten masennuksen monitasoiseen kohdennettuun hoitoon useista näkökohdista, kuten inhiboimalla tulehduksellisia vasteita, säätelevät HPA -akselia ja lisäämällä neurootrien erittelyä {{8 (5- HT) aivoissa siinä toivossa, että se voi tarjota uuden ajatusprosessin ja strategian masennuksen ehkäisemiseksi ja hoitoon perinteisten kiinalaisten lääkkeiden avulla.

Masennus

 

Avainsanat:Aivohalvauksen jälkeinen masennus; Suolen mikrobiota; Mekanismit; Perinteinen kiinalainen lääketiede; Vähentämisen vastainen

 

Esittely

Lahtimen jälkeinen masennus (PSD) voi johtua monista tekijöistä, mukaan lukien aivojen pallonpuoliskon aivohalvaus tai aivorungon fokaaliset neurologiset puutteet, mikä johtaa haitallisiin psykologisiin vaikutuksiin, kuten masennus, itsemurha ja kiinnostuksen menetys, samoin kuin sarja kliinisiä ilmenemismuotoja [1]. PSD estää vakavasti neurologisen toiminnan palautumista, pidentää hoitoaikaa, vähentää elämänlaatua ja asettaa potilaille raskaan taloudellisen taakan [2].
PSD: n patofysiologia sisältää pääasiassa välittäjäaineita ja tulehduksellisia tekijöitä, hypotalamuksen aivolisäkkeen ja lisämunuaisen (HPA) akselin toimintahäiriöitä, epänormaalia lipidimetaboliaa ja aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (BDNF) vähentyneitä tasoja. Suoliston toimintahäiriöt ja suoliston mikrobiota (GM) -häiriöt voivat osallistua PSD: n patogeneesiin useiden mekanismien avulla, joihin liittyy immuuni-, endokriininen ja hermostojärjestelmä (kuva 1). Tutkimukset ovat osoittaneet [3], että masennuksen ja GM: n välillä on epätasapainoa, ja tämän epätasapainon parantaminen voi hyötyä masennuspotilaille. Siksi PSD: n ja GM: n välisen korrelaation tutkiminen ja GM: n käyttäminen potentiaalisena terapeuttisena kohteena PSD -potilailla voi tarjota kohtuullisen ja tehokkaan teoreettisen perustan hoidolle.
PSD: llä on korkea kliininen esiintyvyys ja se vaikuttaa vakavasti aivohalvauksen potilaiden ennusteeseen. Siksi oikea -aikainen ja tarkka diagnoosi ja hoito on erittäin kliininen merkitys. Länsimainen lääketiede käyttää pääasiassa oraalisia masennuslääkkeitä hoitoon, mutta on olemassa monia haittavaikutuksia, kuten pitkä hoitosykli, huono potilaan noudattaminen ja helppo uusiutuminen. Nykyaikainen tutkimus on suorittanut laajan tutkimuksen PSD: stä aivojen akselin näkökulmasta, mikä vahvistaa, että kiinalainen lääketiede voi säädellä GM: n koostumusta ja aineenvaihduntaa ja sillä on merkittävä teho masennuksen hoidossa. Siksi tämän artikkelin tavoitteena on tiivistää GM: n ja PSD: n välinen suhde sekä kiinalaisen lääketieteen tutkimuksen edistyminen masennuslääkevaikutusten avulla säätelemällä GM: tä ja odottaa kiinalaisen lääketieteen potentiaalia PSD: n hoidossa tulevaisuudessa, jotta voidaan tarjota teoreettinen perusta PSD: n ja muiden neurologisten sairauksien hoidolle.

 

 

 

1. GM: n vaikutus PSD: hen

Ihmisen maha -suolikanava sisältää erilaisia ​​mikro -organismeja, jotka ylläpitävät homeostaasia säätelemällä immuniteettia, ruuansulatusta, aineenvaihduntaa ja hermotoimintaa, ja sitä kutsutaan usein "toiseksi aivoiksi". GM -tasapainon häiriö voi vaikuttaa keskushermostoon (CNS) eri johtavuusreittien kautta. Aivojen and-akseli on kaksisuuntainen säätelyreitti keskushermoston ja maha-suolikanavan välillä, yhdistämällä ne useiden mekanismien, kuten neurotransmission, hormonaalisen signaloinnin, immuunivasteen ja molekyylin signaloinnin välillä [4]. Aivojen ansioakseli [5] sisältää yhteydet vagushermon, immuunijärjestelmän ja mikrobien metaboliittien välillä. Ihmisen maha-suolikanavan järjestelmässä GM: llä on tärkeä rooli signaalien siirtämisessä keskushermostoon suoraan tai epäsuorasti aivojen akselia pitkin [6]. Tutkimuksissa on havaittu [7], että GM liittyy PSD: hen, etenkin yksilöillä, joilla on aivohalvauksen herkkyystekijöitä, kuten verenpaine, diabetes ja hyperlipidemia. GM -sukupolvi
Suolen metaboloimalla lyhyellä ketjun rasvahapolla (SCFA) on verenpaineen säätelyn toiminta, ja suolen erittämä gastriini auttaa ylläpitämään verensokerin ja veren lipiditasojen stabiilisuutta. Tulehduksellinen vaste aivohalvauksen jälkeen voi häiritä suolen esteen eheyttä ja GM: n tasapainoa [8]. Lisäksi suoliston limakalvon vapauttamat tulehdukselliset tekijät (mukaan lukien bakteerien endotoksiinit) pääsevät verenkiertoelimen veri-aivoesteeseen (BBB), aiheuttaen vaurioita ja kasvavan aivojen oksidatiivista stressiä. HPA-akselin ja sympaattisen hermoston aktivointi voi vaikuttaa suoliston toimintaan, estää neurotransmittereiden synteesiä ja suoliston hermojen johtavuutta, vaikuttaa aivohalvauksen ennusteeseen ja lisää siten alttiutta vaipun jälkeisille mielenterveyshäiriöille [9].
Eksogeeninen ja endogeeninen stressi voi aktivoida HPA -akselin, ja sympaattisen hermoston ja enteerisen hermoston aktivointi voivat johtaa suoliston liikkuvuuden ja läpäisevyyden muutoksiin, mikä johtaa lopulta suoliston tulehdukseen ja muihin suoliston toimintahäiriöihin. GM: llä on myös tärkeä rooli masennuksen esiintymisessä ja kehittämisessä vaikuttamalla avaintekijöihin, kuten HPA -akseliin, välittäjäaineisiin ja tulehduksellisiin välittäjiin. Kang et ai. [10] havaitsi, että verrattuna aivohalvauspotilaisiin, joilla ei ollut masennusta, PSD -potilailla oli suurempi haitallisten bakteerien esiintyvyys; Verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut PSD: tä, PSD -potilailla oli korkeammat hallitsevat bakteerit (kuten bifidobacterium). Alentaa. Aiheeseen liittyvät tutkimukset ovat vahvistaneet, että suoliston mikro -organismien, Clostridiumin, Blautian ja Streptococcus -mallisiirien lukumäärä väheni, ja myös lipidiin, aminohappoon, hiilihydraatteihin ja nukleotidimetaboliaan liittyvät erilaiset metaboliitit muuttuivat merkittävästi. Muutokset GM- ja lipidien aineenvaihdunnassa viittaavat siihen, että PSD sisältää häiriöitä GM: n ja lipidien aineenvaihdunnassa [7,11]. Yhteenvetona voidaan todeta, että GM: n häiriöt liittyvät läheisesti PSD: n patogeneesiin.

1,1 HPA -akselin häiriö liittyy PSD: n esiintymiseen

HPA -akseli on neuroendokriinisen verkon ydinkomponentti, ja sillä on tärkeä rooli stressivasteen, endokriinisten ja hormonitasojen [11-13] säätelyssä, ja HPA -akselin hyperfunktio on tärkeä masennuksen mekanismi. Stressin kohdalla HPA-akseli aktivoidaan ensin, hypotalamus vapauttaa kortikotropiinia vapauttavaa hormonia (CRH), joka stimuloi sitten aivolisäkkeen etuosan adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) erittämiseksi.
Lisämunuaisen aivokuori erittää kortisolia (COR) ACTH: n aktivoitumisen yhteydessä, ja sympaattisen hermoston sisällä tapahtuu sarja fysiologisia reaktioita. Kun stressitektori pysähtyy, nämä reaktiot lopetetaan myöhemmin negatiivisella palautemekanismilla [14]. Koko syklin ajan COR -tasot laskevat, estäen siten ACTH: n ja CRH: n jatkuvaa vapautumista hippokampuksessa, joilla molemmilla on tärkeä rooli tunteiden säätelyssä. Glukokortikoidireseptorin (GR) ekspressiota välittää hippokampus ja säätelee HPA -akselia negatiivisen palautteen avulla [15]. Kun GR -proteiiniekspressio säädetään alaspäin [16], sen erilaiset toiminnot ovat heikentyneet, negatiivinen palautemekanismi epäonnistuu ja HPA -akseli on edelleen hyperaktiivinen [17]. Siksi lisääntyneet COR -tasot hippokampuksessa johtavat 5- HT -järjestelmän vähentyneeseen toimintaan vähentäen siten neurotrofiinien ilmentymistä, mikä puolestaan ​​johtaa hippokampuksen hermosolujen rappeutumiseen ja lopulta masennukseen [18]. Siksi HPA -akselin häiriöt voivat johtaa CRH-, ACTH- ja COR -erityshäiriöihin. Useat tutkimukset ovat vahvistaneet, että masennuksen diagnosoiduilla ihmisillä voi olla kohonnut CRH-, COR- ja ACTH -tasot.

1.2 Tulehduksellinen vaste liittyy PSD: n esiintymiseen ja vaikuttaa GM: hen

Tulehdukselliset tekijät liittyvät masennuksen esiintymiseen, ja GM: n ja tulehduksellisten tekijöiden välillä on korrelaatio. Tutkimukset ovat osoittaneet [19-23], että enterobakteerien lukumäärän kasvu voi stimuloida tulehduksellisten tekijöiden, mukaan lukien interleukinin, tuotantoa -6 (IL -6), interleukin -22 (IL -22), tuumorinekroositekijä- (tnf-) ja inferon-(inferon-inferon-inferon-inferon--22) Hyödylliset suolen bakteerit voivat vähentää tulehduksellisten tekijöiden vapautumista ja parantaa tulehduksellisia vasteita. Suolen immuunivälitteinen tulehdus aivohalvauksen jälkeen voi johtaa aivojen neurotoksisuuteen, mikä laukaisee siten masennusoireita [24]. Escherichia coli ja enterokokit voivat tunkeutua verenkiertoelimiin ja tuottaa bakteerien endotoksiineja. Nämä endotoksiinit vapauttavat sytokiineja [20-22], mukaan lukien proinflammatoriset sytokiinit, kuten tnf-, ifn-, interleukin -1 (il -1) ja interleukin -18 (IL -18}), jotka voivat siirtyä aivohalvaisiin fleiveihin tai stimuloimaan kehon fleetsit tai stimuloimaan neures- tai neures-stimulointia tai stimulointia. Mikrogliaalinen M1 -alatyyppimuutos ja lopulta aiheuttavat neuroinflammaatiota ja masennusta. Patologisissa olosuhteissa tulehdukselliset tekijät, kuten IL -1, IL -2, IL -6 ja korkea herkkyys C-reaktiivinen proteiini (HS-CRP), voivat päästä keskushermostoon veren ja välittää tulehduksellisia signaaleja keskushermostoon [25-27]. Nämä signaalit aktivoivat sitten glia-solut NF-KB-reitin läpi ja voivat johtaa masennuksen alkamiseen. Siksi tulehdus voi liittyä PSD: n esiintymiseen ja kehitykseen. Tutkimukset ovat osoittaneet [22,24], että mikrobiotan epätasapainon ja tulehduksellisten markkerien välillä on korrelaatio masennuspotilailla. Alttiissa hiirissä IL -6 voi indusoida masennusoireita muuttamalla GM: n koostumusta. Perifeerisen IL -6 -reseptoreiden estämisen jälkeen havaittiin, että istuntobakteerien/bakteroidien suhde väheni merkittävästi [28-29]. Tämä interventio voi osoittaa nopeaa ja kestävää masennuslääkevaikutusta. Kang et ai. [10] havaitsi, että GM -ekologiassa on epätasapainoa PSD -potilailla, mikä vaikuttaa bifidobakteerien kasvuun, mikä voi johtaa seerumin tulehduksellisten tekijöiden yliekspressioon. Siksi yllä olevat tutkimustulokset osoittavat, että tulehduksellisen vasteen aiheuttama GM -häiriö liittyy PSD: n esiintymiseen ja kehitykseen.

 

1.3 GM: n, välittäjäaineiden ja PSD: n välinen suhde

Tutkimukset ovat osoittaneet [28,30], että PSD -potilailla on GM: n epätasapaino ja muutokset monoamiinin välittäjäaineiden järjestelmässä. GM: n aivohalvauksen vauriot voivat vaikuttaa välittäjäaineiden ja hermojen johtavuuden tuotantoon, mikä voi vaikuttaa masennuksen esiintymiseen. GM osallistuu tärkeiden välittäjäaineiden synteesiin, mukaan lukien gamma-aminobutyrinen happo (GABA), serotoniini (5- HT), dopamiini (DA) ja norepinefriini (NE). Nämä välittäjäaineet vaikuttavat todennäköisesti isännän mielialaan, käyttäytymiseen ja kognitiiviseen toimintaan [31-32] ja vaikuttavat keskus- ja ääreishermostoihin suorien ja epäsuorien mekanismien avulla, jotka liittyvät välittäjäaineiden tasojen säätelyyn [10]. Loubinoux et ai. [1] osoitti, että potilailla, joilla oli diagnosoitu PSD GM-häiriö voi häiritä perifeerisiä 5- HT-tasoja, mikä vaikuttaa siten hippokampuksen glutamaatti-glutamiini-GAB-sykliin ja johtaa mielialan häiriöihin [33].

Aivohalvauksen jälkeen havaittiin pepticoccaceae: n lisääntynyt esiintyvyys hiirten sykeessä, kun taas Prevotella spp: n osuus laski. Tämä muutos voi johtua lisääntyneestä NE-vapautumisesta ja vähentyneestä muciinia tuottavista soluista, mikä viittaa siihen, että GM: n ja välittäjäaineiden välillä voi olla suhde PSD: n kehityksessä [34]. Ji et ai. [31] havaitsi, että serotoniinin, DA: n ja NE: n tasot PSD-rottien etuosassa ja hippokampuksessa olivat huomattavasti alhaisemmat kuin masennus rotilla, joilla oli aivohalvaus. Fibroblastien kasvutekijän -2 (fgf -2) proteiini ja mRNA: n ekspressio frontaalisessa lohkossa vähensi merkittävästi, kun taas hippokampuksen ekspressiossa ei ollut merkittävää eroa.
Nämä tulokset osoittavat, että monoamiinin välittäjäaineiden häiriö ja FGF: n -2 vähentynyt ekspressio PSD -rotilla voivat liittyä PSD: n alkamiseen. Savignac et ai. [35] havaitsi, että bifidobakteerit voivat tehokkaasti saavuttaa masennuslääkevaikutuksia lisäämällä monoamiinin neurotransmitterin pitoisuutta 5- hydroksitryptamiinia aivoissa. Liu et ai. [36] havaitsi, että hiirillä, joille altistettiin rajoitusstressi, osoittivat masennusmaista käyttäytymistä ja kohonneita seerumin kortikosteroonitasoja. Siksi voidaan todistaa, että GM ja välittäjät liittyvät läheisesti PSD: hen.

 

1.4 Vagushermo on väliaine GM: n ja PSD: n välillä

Aiheeseen liittyvät tutkimukset ovat osoittaneet [37-38], että vagushermo ajaa GM: n ja CN: n välistä viestintää suoliston mikro -organismien tuottamilla neuroaktiivisilla aineilla. Masennus ja ahdistunut käyttäytyminen säätelee vagushermo [39]. GM: llä on tärkeä rooli välittäjäaineiden tuotannossa, mikä antaa sen kommunikoida aivojen kanssa vagushermon kautta. Keskushermoston vauriot voivat johtaa hermosolujen menetykseen suoliston limakalvojen ja lihaksen välillä, mikä johtaa vähentyneisiin synaptisiin yhteyksiin ja vagushermon heikentyneisiin signaaleihin, jotka voivat aiheuttaa masennusoireita [37,39,40]. Vagushermo on mukana aivojen ja GM-järjestelmän välisessä kaksisuuntaisessa viestinnässä, joka voi liittyä masennuksen esiintymiseen.
Aivojen ja aivokuoren välistä kalvoa säätelee vagushermo. Tutkimukset ovat osoittaneet, että subfrenisella vagotomialla (SDV) on vaikutusta GM-tuotantoon hiirillä, joilla on masennuksen kaltaisia ​​oireita lipopolysakkaridin (LPS) injektoinnin jälkeen.

 

Masennuksella on tietty vaikutus LPS: n aiheuttamaan masennukseen hiirissä [39], kun taas masennusmaisia ​​oireita ei havaittu SDV-hiirissä. SDV esti masennusmaisen käyttäytymisen Chrna7 KO -hiirissä ja vähensi synaptisten proteiinien ilmentymistä mediaalisessa etupintakuoressa (MPFC). Nämä havainnot viittaavat siihen, että Chrna7 KO -hiirillä on masennusmaista käyttäytymistä vagushermon kautta, joka on osa suolen ja mikrobi-aivo-akselia [41]. Siten GM: n ja emättimen hermon välillä on selvä korrelaatio, mikä viittaa siihen, että molemmilla voi olla rooli PSD: n kehityksessä ja etenemisessä.

 

1.5 Lipidien aineenvaihduntahäiriöiden ja GM: n ja PSD: n välinen suhde

GM on mukana PSD: n esiintymisessä ja kehityksessä, ja sen mekanismi voi liittyä lipidimetabolian säätelyyn. PSD -rotilla havaittiin merkittäviä eroja mikrobien ja metabolisten profiilien suhteen, mukaan lukien glutamaatti, maleaatti, 5- metyyliuridiini, syanamidi, asetyylalaaniini ja 5- metoksyraptiini. Tutkimuksissa on havaittu, että PSD -rottien fekaalisten metabolomien häiriöt johtuvat pääasiassa lipidien, aminohappojen, hiilihydraattien ja nukleotidien epänormaalista aineenvaihdunnasta [32,42]. Nestekromatografia-massaspektrometrianalyysi osoitti, että 10 bakteeriseroa (enimmäkseen sterolbakteereihin kuuluvat) muuttui merkittävästi aivohalvausrotilla verrattuna kontrollirottiin ja kolme SCFA: ta (butyraatti, asetaatti ja valeraattinen) lisääntyivät merkittävästi. vähenee. Jiang et ai. [43] osoittivat, että näihin SCFA: iin liittyvät PSD -rottien GM: n muutokset olivat ilmeisempiä. Viisikymmentäseitsemän lipidimetaboliittia muuttui merkittävästi PSD-rottien PFC: ssä verrattuna kontrolli- ja aivohalvausrottiin. PSD Suuri
Hiirien SCFA: ien muutokset liittyivät merkittävästi myös useimpiin PFC: n häiriintyneisiin lipidimetaboliitteihin. Nämä havainnot viittaavat siihen, että SCFA: lla voi olla välittävä rooli suoliston ja aivojen välisessä viestinnässä. Sienien, SCFA: n ja lipidien aineenvaihdunnan välisen suhteen tutkiminen voi tarjota uusia ideoita aivojen akselin ja PSD: n taustalla olevien mekanismien tutkimiseksi.

1.6 BDNF -tasojen ja GM: n ja PSD: n välinen korrelaatio

BDNF on neurotrofisen tekijäperheen jäsen ja toimii neurotrofisen tekijäreseptorin tyrosiinikinaasin B kautta (TRKB). BDNF ja TRKB edistävät yhdessä tarttuvuutta, migraatiota, lisääntymistä ja angiogeneesin ja apoptoosireitien aktivointia [5]. Yang et ai. [44] havaitsi, että aivohalvaus voi johtaa muuntogeenisiin häiriöihin ja GM -häiriöt voivat aiheuttaa masennuksen vaikuttamalla BDNF -tasoihin. BDNF ja TRKB ovat läsnä suoliston epiteelisoluissa, suolen glia -soluissa ja neuroneissa, ja niillä on rooli suoliston tunne ja liike. Aivohalvauksen aiheuttamat GM -häiriöt vaikuttavat BDNF: n ja TRKB: n ekspressiotasoihin, ja nämä kaksi tekijää liittyvät läheisesti masennuksen esiintymiseen [45]. Jiang et ai. [42] havaitsi, että transkriptiotekijän cAMP -vaste -elementin sitoutumisproteiinin (CREB) ja siihen liittyvän BDNF/TRKB -signalointireitin aktiivisuus väheni PSD -rotien hippokampuksen soluissa. 17- Estrogeenikäsittely paransi merkittävästi masennuskäyttäytymistä ja paransi CREB- ja BDNF/TRKB -signalointireittien aktiivisuutta. Nämä tulokset osoittavat, että CREB/BDNF/TRKB -signalointireitti voi olla mukana PSD: n muodostumisessa rotilla. Yhteenvetona voidaan todeta, että aivohalvaus voi muuttaa GM: n koostumusta ja aineenvaihduntaa. GM perustaa monimutkaisen ekosysteemin metaboliittien ja immuunijärjestelmänsä kautta sekä sen vuorovaikutuksen isännän kanssa, mikä lopulta vaikuttaa aivohalvauksen ja samanaikaisten mielisairauksien esiintymiseen, kehitykseen ja ennusteeseen.