Munuaisten vajaatoiminnan syy: Raskasmetallien altistuminen

OSA Ⅰ: Ikääntyvä munuainen – raskasmetallien altistumisen ja seleenin lisäyksen vaikutuksiin

Lisätietoja:ali.ma@wecistanche.com

Jan Aaseth, Jan Alexander, Urban Alehagen, Aleksei Tinkov, Anatoli Skalny, Anders Larsson, Guido Crisponi ja Valeria Marina Nurchi

1. Esittely

Themunuainennäyttää olevan merkittävä ikään liittyvien muutosten paikka, sen lisäksi, että se on monien ympäristösaasteiden kohteena [1]. Pitkäaikainen altistuminenraskasmetallitkuten elohopea, lyijy ja kadmium voivat nopeuttaa ikääntymiseen liittyvää munuaisten heikkenemistä, mikä voidaan osittain selittääraskasmetallitinmunuaisetprimaarisen virtsan käsittelyn aikana. Nykymaailmassa elävien ihmisten pidentyneen elinajanodote sekä ympäristön metallisaasteiden lisääntyminen, joilla on pitkät eliminaation puoliintumisajat, on todennäköistä, että vanhemmat yksilöt keräävät nykyään enemmän tällaisia ​​myrkyllisiä aineita kuin yksilöt muutamat vuosikymmeniä sitten. . Lisäksi ikääntyneiden määrä kasvaa. Maailmanlaajuisesti yli 10 prosenttia väestöstä on yli 60-vuotiaita, ja tämän osuuden ennustetaan nousevan huomattavasti vuoteen 2050 mennessä [2]. Perusteellinen ymmärrys iän vaikutuksista eri elimiin, mukaan lukienmunuaiset, on ratkaisevan tärkeä yleisen terveydenhuollon hallinnassa, koska iäkkäät ihmiset muodostavat merkittävän osan terveydenhuollon potilaista.

Ikääntyessä tapahtuu lukuisia fysiologisia muutoksiamunuaisetVaikka terveet iäkkäät henkilöt näyttävät pystyvän ylläpitämään normaalia munuaisten toimintaa merkittävistä rakenteellisista ja fysiologisista muutoksista huolimatta, tämä saavutetaan munuaisten toiminnallisen reservin kustannuksella. Kuitenkin, kun toiminnallinen reservi katoaa, munuaisten kyky vastata ulkoisiin haasteisiin on heikentynyt, mikä tarkoittaa heikentynyttä kykyä eliminoida myrkyllisiä aineita. Näin ollen vanhat yksilöt voivat olla alttiimpia kuin nuoremmat altistuessaanmyrkyllinenmetallitympäristöstä.

Ikääntymisprosessi johtaa lukuisiin muutoksiin solu- ja molekyylitasolla. Yksi näistä muutoksista liittyy heikentyneeseen kykyyn korjata vahingoittuneita soluja [3]. Samanaikaisesti akuutin vaiheen reagoivat aineet, kuten esim. C-reaktiivinen proteiini (CRP), tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-ax) ja interleukiini-6 (IL-6), ekspressoituvat korkeammalla tasolla [ 4].

Mitokondriovauriot näyttävät olevan tärkeä tekijä solujen vanhenemisessa. Ikääntymisen vapaiden radikaalien teoria [5] väittää, että ROS:n (reaktiivisten happilajien) muodostuminen ja vuotaminen mitokondrioiden hengitysketjusta lisääntyy iän myötä ja johtaa solunsisäisiin oksidatiivisiin vaurioihin. Mitokondrioiden DNA:n heikkeneminen heikentää hengitysketjun toimintaa, johon liittyy ylimääräistä ROS-muodostusta ja DNA-vaurioita. Näiden tapahtumien oletetaan sisältävän jatkuvan reaktiivisen radikaalin muodostumisen syklin, joka voi johtaa kiihtyneeseen ikääntymiseen [6]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että ikääntyminen liittyy erilaisten antioksidanttisiin stressiin liittyvien entsyymien, kuten superoksididismutaasien (SOD1 ja SOD2), katalaasin ja glutationiperoksidaasien (GPX) ilmentymisen vähenemiseen [7]. Näiden suojaavien entsyymien toiminnan väheneminen voi johtaa oksidatiivisen stressin ja solujen ikääntymisen lisääntymiseen entisestään. Altistuminen elohopealle, kadmiumille tai lyijylle, jopa vähäisessäkin mittakaavassa, tiedetään vaikuttavan antioksidanttisiin entsyymijärjestelmiin [8,9] ja voi siten edistää iästä riippuvia elinten muutoksia, erityisestimunuaiset[10]. Tämän katsauksen tavoitteena on käsitellä elohopean, kadmiumin ja lyijyyhdisteiden munuaistoksisuutta iäkkäillä henkilöillä sekä rikki- ja seleeniyhdisteiden mahdollista suojaavaa roolia.

Kuinka raskasmetallien altistuminen vaikuttaa munuaisiin

Klikkaa nähdäksesi Cistanche-jauheen terveyshyötyjä ja Cistanche-tuotteita

2. Elohopea, kadmium ja lyijy – nefrotoksiset ympäristösaasteet

Myrkyllinenmetallitniitä on runsaasti yleisessä ympäristössä ja jopa korkeammalla tasolla joissakin työympäristöissä, mikä tarkoittaa, että ihmisten altistuminen näillemetalliton väistämätöntä. Iäkkäiden ihmisten kumulatiivinen altistuminen näille munuaistoksisille epäpuhtauksille voi edistää iästä riippuvaa munuaisten vajaatoiminnan etenemistä [11]. Koska ne toimivat pääasiallisena kehosta erittymisreittinä,munuaisetikääntyneet ihmiset ovat erityisen alttiitahevimetallimyrkyllisyys[10], lähinnä elohopealle (Hg), kadmiumille (Cd) ja lyijylle (Pb). Mitä tulee elohopeaan, sen käytöstä hammasamalgaameissa, rokotteissa, silmätippoissa ja perinteisissä kansanlääketieteessä aiheutuvat pienetkin altistukset voivat aiheuttaa munuaistoksisia vaikutuksia, joita voi olla vaikea arvioida, koska vaikutukset ilmaantuvat yleensä kuukausia tai vuosia vähäisen tai kohtalaisen altistuksen jälkeen. [12,13]. Elohopean tiedetään vaikuttavan merkittävästi ihmisen biokemiallisiin prosesseihin häiritsemällä monimutkaista redox-koneistoa, jota käytetään säätelemään solujen eloonjäämistä ja mitokondrioiden toimintaa [14]. Solujen, joilla on lisääntynyt oksidatiivinen stressi, esimerkiksi ikääntyneen yksilön tulehdusreaktion vuoksi, oletetaan olevan herkempiä Hg-myrkyllisyydelle kuin terveet solut kontrolloiduissa olosuhteissa. Elohopeaa esiintyy kolmessa päämuodossa, nimittäin. alkuaineelohopea (Hg), orgaaninen elohopea (esim. CH3Hgt, tässä MeHg) ja epäorgaaninen elohopea (Hg2 plus , Hg), jälkimmäisiä esiintyy usein suoloina (esim. HgCl2)[15]. Kaikilla näillä muodoilla on vaikutuksiamunuaiset[16]. Vaikka epäorgaaniset Hg-yhdisteet ovat hyvin tunnettuja munuaistoksisia aineita, altistuminen alkuaineelohopeahöyrylle tai orgaaniselle elohopealle voi aiheuttaa myös nefrotoksisuutta niiden neurotoksisuuden lisäksi. Alkuaineelohopea (Hg") on raskas neste huoneenlämpötilassa; se on erittäin haihtuvaa ja kyllästettynä, 25 asteen lämpötilassa yksi m3 ilmaa sisältää 20 mg Hg", joka voi imeytyä nopeasti hengitettynä [17]. Sisäänoton jälkeen osa Hg":sta hapettuu nefrotoksiseksi Hg2 plus -muodoksi [18].

Epidemiologiset tutkimukset antoivat todisteita munuaisvaurioista, jotka aiheutuivat paitsi akuutista myös kroonisesta altistumisesta erilaisille elohopean muodoille [19,20]. Vakavin nefropatia indusoituu altistuttuaan Hg2 plus:n epäorgaanisille suoloille [16,21]. Elohopean kertymisen proksimaalisiin tubulussoluihin on havaittu vaikuttavan negatiivisesti antioksidanttisiin entsyymeihin [22]. Näin ollen pitkän aikavälin elohopealle altistumisen on raportoitu vähentävän suojaaviin toimiin osallistuvien entsyymien, kuten NADPH-kinonioksidoreduktaasin ja glutationi-S-transferaasin, munuaisekspressiota [23]. Kokeissa terveillä rotilla, jotka altistettiin HgCl:lle, munuaisten SOD:n, katalaasin ja glutationin (GSH) tasot alenivat, mikä osoittaa Hg2 plus:n oksidatiivisia vaikutuksia [24]. Ilmeisesti monet pitkäaikaisen elohopeaaltistuksen haitallisista soluvaikutuksista, jopa pieninä annoksina, ovat samanlaisia ​​kuin ikääntymisen aiheuttamat.

Kadmiumin (Cd) osalta tämän metallin aiheuttama vakava saastuminen tunnistettiin ensin sen luuston ilmenemismuodosta nimeltä Itai Itai -tauti Japanissa [25]. Muutama vuosikymmen myöhemmin kokeelliset tutkimukset paljastivat Cd plus:n haitalliset seuraukset, joihin liittyi vakavia vaurioita ja histologisia muutoksiamunuaiset, sekä munuaisten vajaatoiminta [25].

Maksassa ja muissa kudoksissa Cd2 plus muodostaa kompleksin pienen molekyylipainon proteiinin metallotioneiinin (MT) kanssa, joka voidaan kuljettaa glomeruluksiin ja suodattaa niiden kautta, minkä jälkeen se imeytyy takaisin proksimaaliseen tubuliiniin. Solunsisäisesti tubulussoluissa MT-kompleksi vapauttaa ylikuormituksen yhteydessä vapaata Cd2 plus:a, mikä aiheuttaa munuaisvaurioita mm. häiritsemällä kalsiumin homeostaasia, indusoimalla oksidatiivista stressiä ja vähentämällä mitokondrioiden entsyymejä [26,27l. Cdplus:n aiheuttama proksimaalisen tubuliinin vaurio, joka tunnistetaan reabsorptiohäiriöksi, ilmenee tyypillisenä proteinuriana, joka voi sisältää albumiinia, mutta muuten sitä hallitsevat alhaisen molekyylipainon proteiinit, joista 2-mikroglobuliini ja N-asetyyli{{ 9}}D-glukosaminidaasia käytetään markkereina [28]. Ruotsissa noin 60-vuotiaille naisille tehty terveystutkimus paljasti yhteyden alhaisten virtsan Cd-pitoisuuksien (noin 0,6 ug/l) ja virtsan kohonneiden N-asetyyli- -D-glukosaminidaasipitoisuuksien välillä. ja myös vaikutukset GFR:ään [29]. Alhaisen Cd-altistuksen vaikutukset munuaistiehyiden toimintaan havaittiin myös Wallinin et al.:n myöhemmässä tutkimuksessa. [30]. Diabetespotilailla on havaittu lisääntyneen alttiuden kehittyä tubulusten toimintahäiriöille alhaisen tai kohtalaisen Cd2-altistuksen yhteydessä [31]. Kadmiumialtistuksen ja verenpainetaudin välisiä yhteyksiä on myös raportoitu [32].

Mitä tulee lyijyyhdisteisiin (Pb), nämä epäpuhtaudet imeytyvät yleensä helposti suolistoon sekä keuhkoihin altistuessaan. Verenkierrosta Pb2 plus jakautuu eri kudoksiin ja elimiin, mukaan lukien maksaan jamunuaiset, jossa se voi aiheuttaa oksidatiivisia vaurioita soluille, mm. irrottamalla hengitysketju mitokondrioissa [33]. Pb2 plus:n munuaistoksisuuden selittämiseksi on esitetty erilaisia ​​hypoteeseja. Ionisten samankaltaisuuksien vuoksi Pb2 plus voi häiritä kalsiumin homeostaasia. Tämän seurauksena Ca2 plus:n vapautuminen mitokondrioista stimuloituu, ja mitokondrioiden siirtymähuokoset avautuvat, mikä johtaa reaktiivisten lajien syntymiseen ja oksidatiiviseen stressiin [34]. Munuaissoluista proksimaalinen tubuliini näyttää olevan erityisen herkkä Pb2 plus -indusoidulle vauriolle, ja tutkimukset rotan proksimaalisten tubulussolujen primääriviljelmillä noudattivat oletusta, että Pb2 plus nostaa sytosolia Ca2 plus mitokondrioiden Ca2 plus kustannuksella [35] . Lyijyaltistuksen ja verenpainetaudin välillä on havaittu epidemiologisia yhteyksiä [36]. Prospektiivitutkimuksessa [37] keski-ikäisten ja iäkkäiden henkilöiden havaittu munuaisten toiminnan heikkeneminen näytti riippuvan sekä lyijyvarastoista että kiertävästä lyijystä. Munuaisten toiminnan heikkeneminen oli selkeintä potilailla, joilla oli diabetes tai verenpainetauti. Toinen prospektiivinen tutkimus kohortilla, jonka ikä oli lähes 60 vuotta ja seurantajakso 16 vuotta, paljasti, että jopa vähäinen lyijyaltistus liittyi munuaisten toiminnan heikkenemiseen [38].

Raskasmetallit vaikuttavat munuaisten toimintaan

3. Ikääntyvien munuaisten toiminnalliset muutokset ja ympäristösaasteiden rooli

Denic et al.[39] mukaan lähes 40 prosenttia munuaisten glomeruluksista tulee skleroottiseksi kahdeksanteen elinvuosikymmeneen mennessä. Glomeruloskleroosin patogeneesiin uskotaan liittyvän useita tekijöitä, mukaan lukien muutokset verenkierrossa ja lisääntynyt herkkyys tulehduksellisille sytokiineille [40]. Ilmiö lisääntyneestä tulehdusvasteesta vanhuksilla saattaa liittyä sirtuiinien J41 vähentyneeseen ilmentymiseen. Olemassa olevat tiedot osoittavat, että altistuminen Cd:lle, Hg:lle ja Pb:lle voi estää SIRT1-aktiivisuutta ja siten aiheuttaa tulehdusta edistäviä vaikutuksia [42]. Koska nefronit menetetään ikääntymisen ja tulehduksen vuoksi, jäljelle jääneissä nefroneissa tapahtuu kompensaatiomuutoksia, jotka johtavat glomerulusten hyperfiltraatioon ja proteinuriaan [43].

Ikään liittyviä muutoksia esiintyy myös munuaisten tubuliinissa, mm. interstitiaalinen tulehdus ja fibroosi [4]. Tunkeutuvien solujen välittämä kollageenien kerrostuminen on osallisena hitaasti kehittyvän fibroosin patogeneesissä. Rakenteellisia muutoksia rinnastetaan putkien toiminnan muutokset, mikä johtaa mm. Virtsan keskittymiskyky heikkenee.

On arvioitu, että glomerulusten suodatusnopeus (GFR) laskee keskimäärin noin 10 prosenttia elinvuosikymmenessä noin 50-60 vuoden iän jälkeen [43]. Tämä lasku on osittain johtunut toimivien nefronien kokonaismäärän vähenemisestä [45]. Ikääntyminen vaikuttaa myös munuaisten verenkiertoon, oletettavasti heijastaen muutoksia sydämen minuuttitilavuudessa ja muuttunutta verisuoniresistanssia afferenteissa ja efferenteissä valtimoissa [46].

Potilailla, joilla on sellaisia ​​sairauksia kuin diabetes ja verenpainetauti, munuaisten toiminnan heikkeneminen on yleensä selvempää kuin potilailla, joilla ei ole näitä sairauksia [47]. On myös käynyt ilmeiseksi, että esimerkiksi huonosti hallitun diabeteksen aiheuttama munuaisten vajaatoiminnan eteneminen tapahtuu iäkkäillä henkilöillä nopeammin kuin nuoremmilla. Kohonnutta verenpainetta, sydän- ja verisuonitauteja, diabetesta tai metabolista oireyhtymää, johon liittyy insuliiniresistenssi, jotka ovat yleisiä vanhuksilla, pidetään merkittävinä riskitekijöinä avoimen munuaisten vajaatoiminnan kehittymiselle [48]. Yhdysvalloissa, kuten Euroopassa, noin 65 prosentilla yli 60-vuotiaista aikuisista on diagnosoitu verenpainetauti, ja samanlainen suuntaus on diabeteksessa [49]. Näin ollen yhdessä kertymisen kanssaraskasmetallitja muut ympäristön epäpuhtaudet, sairaudet, kuten verenpainetauti ja diabetes, voivat kiihdyttää munuaisten toiminnan fysiologista ikääntymiseen liittyvää heikkenemistä [10].

Raskasmetallitne kerääntyvät suurelta osin munuaisten tubuliiniin, mikä johtaa paljon korkeampiin pitoisuuksiinraskasmetallitputkimaisissa soluissa kuin muualla kehossa. Siitä asti kunraskasmetallitaiheuttavat pääasiassa vaurioita tubulussoluille, tyypillinen raskasmetallimyrkytysmalli on tubulaarinen proteinuria. Metalli-ionien uudelleenabsorptio ja konsentraatio putkimaisissa soluissa on yleensä energiaa vaativa prosessi, koska ne kulkeutuvat useimmissa tapauksissa aminohappokuljettajilla. Yleensä tubulusvaurion varhainen virtsan merkkiaine on munuaisvauriomolekyyli (KIM-1)50]. Virtsan 2-mikroglobuliinia ( , M) käytetään säännöllisesti seuraamaan munuaisten tilaa ja epäiltyjä vammoja teollisuustyöntekijöillä, jotka altistuvatraskasmetallit.

Kahden altistumisen yhdistelmä, ateroskleroosi jaraskasmetallit, lisää todennäköisesti loukkaantumisriskiä. Kliinisen lääketieteen munuaisvaurioita seurataan pääasiassa virtsan albumiinilla ja virtsan albumiini/kreatiniinisuhteella, jotka havaitsevat pääasiassa munuaiskerästen vaurioita, vaikka biomarkkereiden käyttö tubulusvaurioon voi antaa tärkeää lisätietoa.

Vaikka pienimolekyylipainoisen proteiinin erittyminen virtsaan on varhainen merkki kadmiumin aiheuttamasta munuaisvauriosta, hyperkalsiuria on myös merkki tubulusten toimintahäiriöstä, ja yhdessä D-vitamiinin aineenvaihdunnan häiriön kanssa se voi edistää osteoporoosin kehittymistä [51]. .

Altistuminen epäorgaaniselle elohopealle voi johtaa raskaaseen proteinuriaan, johon liittyy hypoproteinemiaa ja turvotusta [52]. Nykyään yleisin tapa altistua elohopeayhdisteille on ruoan, pääasiassa MeHg:n saastuttaman kalan, nauttiminen. Suuret petokalat, kuten miekkakalat ja hait, voivat sisältää korkeita MeHg-pitoisuuksia ja ovat suuri elohopealle altistuminen [53]. Nieltynä MeHg imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta, ja osa siitä jakautuumunuaisetenimmäkseen biotransformaation jälkeen epäorgaaniseen muotoon [54].

Viimeaikaiset epidemiologiset tutkimukset ihmispopulaatioilla osoittavat, että elohopean munuaisten kuormitus kasvaa iän myötä [55]. Mielenkiintoista on, että kroonisen altistuksen MeHg:lle on raportoitu korreloivan tyypin II diabeteksen ja verenpainetaudin kehittymisen kanssa [56]. Altistuminen elohopealle voi ilmeisesti edistää munuaisten vajaatoiminnan etenemistä. Lounais-Kiinassa kaivoksen lähellä asuvia asukkaita koskeva tutkimus raportoi, että yli 60-vuotiailla henkilöillä oli korkeampi veren elohopea ja kohonnut seerumin kreatiniini verrattuna nuoremmilla aikuisilla samalla alueella [57I. Kaiken kaikkiaan useat tutkimukset ovat osoittaneet, että pitkäaikainen altistuminennefrotoksinenmetallit, kuten elohopea, kadmium ja lyijy, voivat pahentaa munuaisten vajaatoimintaa iäkkäillä henkilöillä [58,59].

Cistanche suojaa munuaisia ​​ja parantaa munuaisten toimintaa

4. Raskasmetallien vuorovaikutukset endogeenisten tiolien kanssa

Biologisissa järjestelmissä, esim. veressä, elohopea-ionit ja jossain määrin myös kadmium ja lyijy sitoutuvat tiolia sisältäviin biomolekyyleihin, kuten albumiiniin, MT:hen, glutationiin (GSH) ja kysteiiniin (Cys-SH)[60] ( Kuvio 1). Mitä tulee munuaisiin ottamiseen, tutkimukset ovat osoittaneet, että elohopea-ionit imeytyvät proksimaalisiin tubulussoluihin luminaalisen rajan yli Cys-S-konjugaattina [61]. Koska konjugaatilla Cys-S-Hg-S-Cys on yhtäläisyyksiä aminohapon kystiini (Cys-SS-Cys) kanssa (kuva 1), vaikuttaa järkevältä, että tämä aminohappo-elohopeakonjugaatti käyttää kystiinin kuljettajaa päästäkseen putkimaiseen soluja. Samoin metioniinin kanssa tapahtuvan matkimisen vuoksi MeHg:n Cys-S-konjugaattien on myös oletettu olevan substraatteja vastaavalle aminohappokantajalle [62]. Sitä vastoin kadmiumin katsotaan imeytyvän samoihin tubulussoluihin komplekseina pienimolekyylipainoisen MT-proteiinin kanssa, minkä jälkeen Cd-MT-kompleksit siirtyvät lysosomeihin ja hajoavat [63]. Solunsisäisesti MT sitoo merkittävän osan elohopea-ioneista kompleksiin, joka ei kulje helposti pois soluista, mikä johtaa elohopea-ionien solunsisäiseen retentioon muiden raskasmetalli-ionien lisäksi [64].

Kuva 1. (a) glutationin, (b) kysteiinin ja (c) kystiinin molekyylikaavat

Raskasmetalli-ioneilla, erityisesti elohopea-ioneilla, on myös vahva affiniteetti GSH:ta kohtaan, ja GSH voi sitoa ja puhdistaa ne solunsisäisesti[17]. Fysiologisesti GSH:n pitoisuus munuaisten tubulussoluissa on noin 3 mmol/L, mikä tekee tästä peptidistä hyvin sopivan solunsisäisten metalli-ionien sitomiseen. Koe-eläinten altistuminen HgC:lle alensi solunsisäisen GSH:n tasoa munuaisissa [65], mikä viittaa siihen, että GSH:ta käytetään kompleksin muodostavana ja/tai suojaavana aineena altistuksen aikana. Vaikka raskasmetalli-ionien sitoutuminen solunsisäisiin SH-molekyyleihin edustaa suojaavaa mekanismia, sama sitoutuminen voi myös edistää solunsisäistä retentiota.metallit.

Kroonisessa pieniannoksisessa altistumisessa asetyylikysteiiniä (kuva 2) voidaan käyttää suoja-aineena, koska se pystyy nostamaan solujen GSH-tasoja [66], mikä toissijaisesti lisää GPX:n entsymaattista aktiivisuutta[67]. Mitä tulee kelatoiviin tioleihin 2,3-dimerkaptopropaani-1-sulfonihappoon (DMPS) ja 2,3-dimerkaptomeripihkahappoon (DMSA) (Kuva 2), nämä lääkkeet on varattu akuutteja myrkytystapauksia varten [ 68].

Kuvio 2. (a) DMSA:n, (b) DMPS:n ja (c) asetyylikysteiinin molekyylikaavat.

NAPSAUTA TÄSTÄ OSASIAKSI Ⅱ