Neurodegeneraation aineenvaihduntahäiriön uudelleenarviointi: Keskity mitokondrioiden toimintaan ja kalsiumsignalointiin, osa 7

Peroksisomaalinen lipidiaineenvaihdunta

Peroksisomin toimintahäiriöön liittyvä aineenvaihduntahäiriö voi edistää NDD:n kehittymistä.

Oksisomit, jotka tunnetaan myös nimellä oksidosomit tai katalaasi, ovat erityisiä subsellulaarisia organelleja soluissa, jotka voivat käyttää happea muuntaakseen oksideja vedeksi ja hapeksi. Eksosomeilla on tärkeä metabolinen ja puolustava rooli monissa organismeissa, ja ne liittyvät myös moniin fysiologisiin prosesseihin.

Viime vuosien tutkimukset ovat osoittaneet, että myös eksosomien ja muistin välinen suhde on saanut yhä enemmän huomiota. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että eksosomien jakautuminen ja toiminta aivoissa liittyvät läheisesti kognitiivisiin prosesseihin. Erityisesti eksosomit voivat poistaa haitallisia aineita, kuten vapaita radikaaleja ja peroksideja soluista, ja näin suojella hermosolujen vakautta ja normaalia toimintaa.

Lisäksi monet ulkoiset ärsykkeet ja sisäiset epänormaalit tilat voivat vaikuttaa eksosomien määrään ja aktiivisuuteen, mikä vaikuttaa muistikykyyn. Esimerkiksi pitkäaikainen altistuminen ympäristön saasteille, säteilylle ja hapenpuutteelle voi vähentää eksosomien määrää, lisätä vapaita radikaaleja ja oksidatiivisia vaurioita ja sitten vahingoittaa hermosolujen terveyttä ja signaalinsiirtoa, mikä lopulta johtaa muistin heikkenemiseen ja kognitiiviseen heikkenemiseen. .

Päinvastoin, oikea liikunta, ruokavalio, psyykkinen helpotus ja riittävä happi voivat edistää eksosomien kehittymistä ja toimintaa, mikä parantaa hermosolujen aineenvaihduntaa ja signaalinsiirtotehokkuutta sekä parantaa muistikykyä ja kognitiivista toimintaa. Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että jotkin luonnolliset yhdisteet ja lääkkeet, kuten vasopressiini ja jotkut terveystuotteet, voivat myös edistää oksidaasien kehittymistä ja aktiivisuutta, mikä parantaa muistia ja kognitiivisia toimintoja.

Yhteenvetona voidaan todeta, että oksidaasien ja muistin välillä on läheinen yhteys. Jokapäiväisessä elämässä meidän tulee kiinnittää huomiota oksidaasien tason ja aktiivisuuden suojelemiseen ja edistämiseen, omaksuttava terveellinen elämäntapa ja järkevä lääkehoito muistin ja kognitiivisten toimintojen parantamiseksi. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten nostaa asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa, jotka ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravintoa ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta Know-painiketta parantaaksesi lyhytaikaista muistia

Peroksisomit ovat erittäin dynaamisia ja tärkeitä aineenvaihduntaorganelleja, jotka voivat olla suoraan yhteydessä mitokondrioihin ja edistää solujen lipidiaineenvaihduntaa, esim. erittäin pitkäketjuisten rasvahappojen (VLCFA:t) hapettumiseen, fosfolipidien, kuten plasmalogeeni/eetterilipidien (myeliinivaippalipidit) synteesiin. ja dokosaheksaeenihappo (DHA) sekä redox- ja tulehdussignaalien säätely.

Lisäksi aivot ovat runsaasti lipidejä sisältävä elin, ja myeliinivaipat sisältävät runsaasti peroksisomeissa syntetisoituja plasmalogeeneja/eetterilipidejä. Siksi pienet muutokset peroksisomaalisessa lipidimetaboliassa voivat edustaa merkittäviä mekanismeja, jotka myötävaikuttavat hermosolujen toiminnan muutoksiin (tarkasteltu julkaisussa [401]).

AD:ssa vaihtelut lipidien homeostaasissa/peroksisomitoiminnassa sisältävät merkittävästi alentuneet plasmalogeeni- ja DHA-tasot ja kohonneet VLCFA-tasot. Näiden vaihteluiden vakavuus korreloi taudin etenemisen kanssa [402, 403], ja sen on osoitettu muuttavan solukalvon ominaisuuksia ja lisäävän solunsisäisiä kolesterolitasoja.

Nämä muutokset lisäävät -sekretaasi- ja -sekretaasiaktiivisuutta, mikä johtaa lisääntyneeseen A-sukupolveen, tau-hyperfosforylaatioon, synaptiseen toimintahäiriöön ja hermotulehdukseen [404, 405].

Lisäksi peroksisomaalisen hapettumisen esto lisäsi A-sukupolven inrottien aivoja (tarkisteltu julkaisussa [405]). Samoin PD-potilaiden etukuoren lipidilauttojen lipidikoostumuksessa (DHA:n ja plasmalogeenien väheneminen) on raportoitu vakavia muutoksia [406]. Eetterilipidien väheneminen vähensi Ca2+--riippuvaista välittäjäaineiden vapautumista ja synaptisten mitokondrioiden hengityskapasiteettia [407].

Siksi eetterilipidien väheneminen mitokondrioiden kalvoissa saattaa häiritä OxPhos-komplekseja ja siten ATP:n muodostumista riittävästi vaarantaakseen hermovälityksen.

Peroksisomallipidien aineenvaihdunnan roolia NDD:issä on kuitenkin yleisesti kuvattu huonosti. Lisätutkimuksia tarvitaan sen määrittämiseksi, vaikuttaako peroksisomallipidien toimintahäiriö suoraan sairauden etiologiaan vai onko se toissijainen ilmiö. Ohjaamme lukijan toiseen äskettäiseen katsaukseen saadakseen yksityiskohtaisen yleiskatsauksen peroksisomaalisesta lipidimetaboliasta NDD:issä ja sen metabolisesta yhteistyöstä mitokondrioiden kanssa [405, 408].

Mitokondrioiden toiminnan modulaatio mahdollisena terapeuttisena kohteena hermoston rappeutumiseen Kuten aiemmin keskusteltiin, mCa{0}}-homeostaasin säätelyhäiriöt voivat olla ylävirran tapahtuma, joka aiheuttaa mitokondrioiden toimintahäiriöitä NDD:issä.

Tästä syystä erilaiset modulaattoreiden yhdistelmät, joiden tarkoituksena on kohdistaa tai korjata vikoja mCa{0}}-vaihdossa tai palauttaa mitokondrioiden toiminta/energia-aineenvaihdunta, voivat toimia hoitona NDD:iden kehittymisen estämiseksi. Mahdollisia terapeuttisia strategioita, jotka on yhteenveto taulukossa 1, ovat mCa2+-oton vähentäminen, mCa2+-refluksin tehostaminen ja mitokondriarkkitehtuurin/toimintojen (kuten hengitysketjukompleksien ja ATP-syntaasin kokoaminen), bioenergetiikka, mitokondrioiden aksonaalinen kuljetus ja mitokondrioiden proteostaasi.

On kuitenkin edelleen epäselvää, onko mCa{0}}-refluksin lisääminen tai mitokondrion mCa2+-oton vähentäminen parempia hermosolujen suojauksen kannalta. Molemmat ovat riittäviä rajoittamaan mCa2+-ylikuormitusta ja korjaamaan mCa2+-säätelyhäiriöitä.

Muutama seikka vaatii kuitenkin huolellista harkintaa, kuten jos mitokondrioiden mCa{0}}-homeostaasin modulaattorit vaikuttavat negatiivisesti Ca2+-riippuvaisiin fysiologisiin toimintoihin, kuten TCA-kiertovirtaan ja mitokondriodynamiikkaan.

On myös huomattava, että eri NDD:illä saattaa olla sairauskohtaista mtCU-kanavan aktiivisuuden säätelyä, mikä vaatii yksityiskohtaisempaa kokeilua. Tämän lisäksi tulisi ottaa huomioon myös solujen heterogeenisyys mitokondrioiden toiminnassa; esimerkiksi aksonalaisten synaptisten mitokondrioiden on raportoitu osallistuvan Ca2+-puskurointiin ja presynaptiseen siirtymiseen, kun taas soma on mitokondrioiden laadunvalvonnan ensisijainen paikka.

Siksi MCU:n tai modulaattoreiden yhdistelmä, jonka tarkoituksena on lisätä mCa{0}}-puskurikapasiteettia ja silti ylläpitää energiaa, voi olla tarpeen tehokkaan synaptisen siirron ylläpitämiseksi ja NDD:n tehokkaaksi hoitamiseksi.

Haasteet, johtopäätökset ja tulevaisuuden tutkimussuunnat

Yksityiskohtaisempaa ja vivahteikkaampaa ymmärrystä solu- ja molekyylimekanismeista, jotka muuttavat hermosolujen mitokondrioiden aineenvaihduntaa NDD: ssä, tarvitaan edelleen. Useita haastavia kysymyksiä on vielä vastattava, kuten (1) Kuinka mitokondriovauriot voivat olla keskeisiä niin monissa erilaisissa NDD:issä, joilla on erilaisia ​​etiologioita ja patologioita? (2) Miten mitokondrioiden toimintahäiriö edistää proteiinien aggregaatiota?

(3) Aiheuttaako aineenvaihduntahäiriöt hermoston rappeutumista vai aiheuttaako hermoston toimintahäiriö aineenvaihduntahäiriöitä? (4) Mitkä ovat solu- ja molekyylitapahtumat, jotka käynnistävät mitokondrioiden toimintahäiriön hermosolujen rappeutumisessa?

(5) Miten neuronit havaitsevat bioenergeettisen kriisin stressin tai patologian aikana? (6) Miten soluspesifiset aineenvaihduntaprofiilit vaikuttavat solujen ylikuulumiseen taudin etenemisen yhteydessä? 8) Mitkä ylä- ja alavirran signalointireitit ovat mukana bioenergeettisen kriisin aikana eri NDD:issä? 9) Mitkä ovat parhaat mallit näiden tapahtumien tulkitsemiseen ihmisiin siirtymistä varten? Tässä tiivistimme, kuinka monet solutapahtumat, jotka vaarantuvat hermoston rappeutumisen aikana, vaativat korkeita ATP-tasoja (esim. postsynaptinen signalointi, aksonaalinen kuljetus, proteiinien poistumismekanismit ja neurotransmissio).

Tarkastelimme myös todisteita, jotka tukevat käsitystä, että mCa{0}} ja aineenvaihduntahäiriöt ovat ensisijaisia ​​soluvaurioita NDD-patogeneesissä. Mielenkiintoista on, että kaikilla NDD:illä on yhteiset sairauden patologian mekanismit ja mitokondriovauriot voivat olla keskeinen mekanismi NDD:n etenemisessä.

On kuitenkin edelleen arvoituksellista, kuinka mitokondrioiden toimintahäiriö vaikuttaa suoraan proteiinien aggregaatioon ja aivoalueen ja solutyyppispesifiseen toimintahäiriöön NDD:issä ja onko mitokondrioiden toimintahäiriö syy- tai seuraus taustalla olevasta patologiasta.

Tässä ehdotamme positiivista palautesilmukkaa mitokondriovaurioiden ja sairauden patologian välillä, mikä selittää lukuisia NDD:iden mekanismeja. On todennäköistä, että varhainen mitokondrioiden toimintahäiriö vaikuttaa suoraan proteiinien aggregaatioon ATP-riippuvaisen proteostaasikoneiston kautta (proteiinisynteesi, laskostuminen ja hajoaminen) yhdessä oksidatiivisen stressin ja tulehduksen kanssa ja edistää solutyyppispesifistä menetystä mitokondrioiden kuoleman signaloinnin tai metabolisen ja energeettisen toimintahäiriön vuoksi.

Viimeaikaiset raportit viittaavat siihen, että aggregaatioalttiit proteiinit kulkevat mitokondrioihin ja mitokondrioiden proteiinien laadunvalvonta voi lievittää proteiinien aggregaatiota.

Mitokondrioiden toimintahäiriö, joka johtaa mitokondrion proteostaasin epäonnistumiseen, voi olla toinen ratkaiseva tekijä patologispesifisessä proteiinien aggregaatiossa. Tarkastelemme yksityiskohtaista mekanismia, jolla mitokondrioiden toimintahäiriö johtaa proteiinien aggregaatioon, pyydämme lukijaa tutustumaan muihin viimeaikaisiin katsauksiin [409, 410].

Solutyyppi-/aivoaluekohtainen mitokondrioiden toiminnan ja mCa{1}}-signaloinnin säätely puuttuu, ja miten tämä vaikuttaa erilaisiin sairauksiin, on täysin tutkimaton.

MtCU-toiminnan täydellinen ymmärtäminen ja tarkka säätely eri NDD:issä voisi lopulta auttaa määrittämään mekanismeja kudos- ja solutyyppispesifisissä NDD:issä.

Toinen suuri haaste NDD-tutkimuksessa on sellaisten kokeellisten mallien valinta, jotka koottavat yhteen ihmisen sairauksien patologiset ominaisuudet. Eläinmallit ovat olleet välttämättömiä vuosikymmeniä, koska ne ovat riittäviä kartoittamaan ihmisen geneettisiä mutaatioita ja jäljittelemään kriittisiä kliinisiä piirteitä.

Nämä mallijärjestelmät ovat tarjonneet pääsyn systeemisten vuorovaikutusten määrittämiseen in vivo ja kehityksen, aineenvaihdunnan ja käyttäytymisen tulosten tutkimiseen, mikä ei ole mahdollista solujärjestelmissä tai potilaissa.

Voidaan väittää, että eläinmalleissa tehdyt löydöt ovat johtaneet taudin patogeneesin molekyylimekanismien parempaan ymmärtämiseen, mutta niitä ei ole voitu soveltaa ihmisiin.

Kuitenkin se, että hiirimalleista saatuja oivalluksia ei pystytä muuttamaan ihmisiksi, ei aina johdu eläinmallin puutteista sinänsä. Esimerkiksi monista näistä tutkimuksista puuttui yksityiskohtainen syy-kokeilu, eivätkä ne sulkeneet pois muita muuttuvia tekijöitä.

Muut toteuttamiskelpoiset vaihtoehdot, jotka voivat auttaa kartoittamaan ihmisen patofysiologian, kuten kuolemanjälkeisten ihmisen aivojen ja ihmisen iPSC:iden tutkimus, ja organoidit voivat auttaa translaatiovaiheessa terapiassa.

Ihmisen kuolemanjälkeiset aivot ovat erityisen hyödyllisiä määritettäessä sairauden solu- ja molekyylimarkkereita ja hermoprosessien patologiaa. Näihin näytteisiin pääsy on kuitenkin rajoitettua, ja kudoksen laatuun vaikuttavat luovuttajan tila post mortem, post mortem -väli, keräysaika ja huoltoolosuhteet, jotka kaikki voivat aiheuttaa hämmentäviä muuttujia.

Ihmisen iPSC:t ovat monipuolinen työkalu ihmisneuronien mallintamiseen, ja ne soveltuvat ihmisen in vitro -tutkimuksiin, kuten ashigh-throughput-lääketutkimukseen. Silti ne eivät voi mahdollistaa solufysiologiaa in vivo, jossa otetaan huomioon elinten ja solujen ylikuuluminen ja koko organismin monimutkainen miljöö.

Uskomme, että valikoima malleja, mukaan lukien vankat eläinmallit ja kolmiulotteiset solujärjestelmät, auttaa määrittelemään paremmin NDD:n patogeneesin ja mahdollistaa lääkkeiden ja hoitojen perusteellisemman testauksen kliinistä translaatiota varten.

Itse asiassa on kriittistä luoda vankkoja eläinmalleja, jotka kopioivat joko näiden sairauksien familiaalisia tai ei-perhemäisiä muotoja.

Oikean kausaalisen kokeellisen suunnittelun lisääminen käyttämällä vankkoja muokattuja eläinmalleja, jotka kiteyttävät koko hermoston monimutkaisuuden, mukaan lukien täydelliset hermosolut, gliamonimutkaisuus sekä verisuoni- ja immunologiset komponentit, antaa arvokasta tietoa siitä, kuinka mitokondrioiden aineenvaihdunta vaikuttaa taudin patogeneesiin.

Yhteenvetona voidaan todeta, että aineenvaihdunnan säätelyn parempi ymmärtäminen, mitokondrioiden kohteiden tunnistaminen (katso taulukko 1) ja patologisten solutapahtumien tarkan ajallisen järjestyksen määrittäminen ovat ensiarvoisen tärkeitä uusien terapeuttisten kohteiden kehittämisessä NDD:tä vastaan.

Lyhenteet

NDD:t: Neurodegeneratiiviset sairaudet; AD: Alzheimerin tauti; PD: Parkinsonin tauti; HD: Huntingtonin tauti; PET: Positroniemissiotomografia; A: Amyloidi-beeta; NFT:t: Neurobrillaariset vyöt; OxPhos: Oksidatiivinen fosforylaatio; ETC: Elektronin kuljetusketju; PDH: pyruvaattidehydrogenaasi; -KGDH: alfa-ketoglutaraattidehydrogenaasi; ICDH: isositraattidehydrogenaasi; SDH: sukkinaattidehydrogenaasi; MDH: malaattidehydrogenaasi; Δψm: Mitokondrioiden kalvopotentiaali; COX: sytokromi-c-oksidaasi; iCa2+: solunsisäinen kalsium; mtCU: mitokondrioiden kalsiumin uniportterikanava; mCa2+: mitokondrioiden kalsium; NCLX: mitokondriaalinen Na+/Ca2+-vaihdin; MCU: Mitokondrialkalsium uniporter; mPTP: Mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokos; PMCA: Plasmakalvo Ca2+ ATPaasi; NCX: Na+/Ca{11}}-vaihdin; TRP: Transienttireseptorin potentiaali; VDCC: Jänniteohjatut kalsiumkanavat; AMPAR: -amino3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihapporeseptori; mGluR: Metabotrooppiset glutamaattireseptorit; NMDAR: N-metyyli-D-aspartaattireseptori; NCX: Na+/Ca2+-vaihdin; SOCE: varastokäyttöinen kalsiumsyöttö; IP3R: inositoli-1,4-5-trifosfaattireseptori; RYR: Ryanodine-reseptori; SERCA: Sarco/endoplasmicreticulum Ca2+-ATPaasi; TCA: Trikarboksyylihapposykli; MAM:t: mitokondrioihin liittyvät kalvot; ROS: Reaktiiviset happilajit; RNS: Reaktiiviset typpilajit; AMPK: AMP-aktivoitu proteiinikinaasi; PGC-1: peroksisomiproliferaattoriaktivoitu reseptori (PPAR) - koaktivaattori 1; mtDNA: Mitokondriaalinen DNA.

Kiitokset

Tätä työtä tukivat NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 ja P01HL134608 JWE:lle, NIH K99AG065445 PJ:lle ja NIH F32HL151146 JFG:lle.

Tekijöiden panokset

PJ ja JFG kirjoittivat käsikirjoituksen, ja PJ suunnitteli ja kehitti hahmot. JWE suunnitteli arvostelun ja kirjoitti ja muokkasi käsikirjoituksen. Kaikki kirjoittajat lukivat ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen.

Eturistiriita

Kirjoittajat vakuuttavat, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, joita voitaisiin pitää mahdollisena eturistiriidana.

Viitteet

1. Kety SS (1957) Aivojen yleinen aineenvaihdunta in vivo. Hermoston aineenvaihdunta. Elsevier, s. 221–237

2. Oyarzabal A, Marin-Valencia I (2019) Synaptinen energia-aineenvaihdunta ja hermosolujen kiihtyvyys sairaudessa ja terveydessä. J Peri Metab Dis42:220–236.https://doi.org/10.1002/jimd.12071

3. Vergara RC, Jaramillo-Riveri S, Luarte A, Moenne-Loccoz C, FuentesR, Couve A, Maldonado PE (2019) Energian homeostaasin periaate: hermosolujen energian säätely ohjaa paikallista verkkodynamiikkaa generoivaa käyttäytymistä. Front Comput Neurosci 13:49.

4. Bordone MP, Salman MM, Titus HE, Amini E, Andersen JV, ChakrabortiB, Diuba AV, Dubouskaya TG, Ehrke E, Espindola de Freitas A et al (2019) Energiset aivot – katsaus opiskelijoilta opiskelijoille. JNeurochem 151:139-165.https://doi.org/10.1111/jnc.14829

5. Formentini L, Pereira MP, Sanchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ, Navarro C, Martinez-Serrano A, Cuezva JM (2014) Mitokondriaalisen H+-ATP-syntaasin in vivo esto neuroneissa edistää metabolista esikäsittelyä. EMBO J 33:762–778.https://doi.org/10.1002/embj.201386392

6. Motori E, Atanassov I, Kochan SMV, Folz-Donahue K, Sakthivelu V, Giavalisco P, Toni N, Puyal J, Larsson NG (2020) Neuronaalinen aineenvaihduntajohdotus edistää mitokondrioiden toimintahäiriön aiheuttamaa hermoston rappeutumista. Sci Adv 6:eaba8271.https://doi.org/10.1126/sciadv.aba8271

7. Burmistrova O, Olias-Arjona A, Lapresa R, Jimenez-Blasco D, EremeevaT, Shishov D, Romanov S, Zakurdaeva K, Almeida A, Fedichev POet al (2019) PFKFB3:n kohdistaminen lievittää aivoiskemia-reperfuusiovauriota hiirillä. Sci Rep 9:11670.https://doi.org/10.1038/s41598-019-48196-z

8. Herrero-Mendez A, Almeida A, Fernandez E, Maestre C, Moncada S, Bolanos JP (2009) Neuronsiksen bioenergeettinen ja antioksidanttinen tila, jota hallitsee APC/C-Cdh1:n avainglykolyyttisen entsyymin jatkuva hajoaminen. Nat Cell Biol 11:747-752.https://doi.org/10.1038/ncb1881

9. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, HaeberleinSB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J et al (2018) NIA-AA-tutkimuskehys: kohti Alzheimerin taudin biologista määritelmää . Alzheimerin dementia 14:535-562.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018

10. Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S (1999) Solu- ja molekyylimekanismit häiriintyneen energiaaineenvaihdunnan ja hermosolujen rappeutumisen taustalla Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa. Ann NY Acad Sci 893:154-175.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x

11. Spinelli JB, Haigis MC (2018) Mitokondrioiden monipuolinen vaikutus solujen aineenvaihduntaan. Nat Cell Biol 20:745-754.https://doi.org/10.1038/s41556-018-0124-1

12. Golpich M, Amini E, Mohamed Z, Azman Ali R, Mohamed Ibrahim N, Ahmadiani A (2017) Mitokondrioiden toimintahäiriö ja biogeneesi neurodegeneratiivisissa sairauksissa: patogeneesi ja hoito. CNS NeurosciTher 23:5–22.

For more information:1950477648nn@gmail.com