Neurodegeneraation aineenvaihduntahäiriön uudelleenarviointi: Keskity mitokondrioiden toimintaan ja kalsiumsignalointiin, osa 5

Oksidatiivinen stressi

NDD:n heikentynyt aineenvaihdunta liittyy RNS:n ja ROS:n tuotantoon. Useat NDD:n tunnusmerkit mukaan lukien mitokondrioiden toimintahäiriöt, väärin laskostuneet proteiinit ja tulehdus ovat tunnettuja seurauksia kohonneesta RNS/ROS-tuotannosta [274].

Aineenvaihdunta on kemiallinen prosessi ihmiskehossa, joka säätelee monien elämäntoimintojen tasapainoa. Kun aineenvaihdunta on heikentynyt, se voi vaikuttaa ihmisen terveyteen ja fyysiseen toimintaan. Kuitenkin, mitä tulee muistiin, heikentynyt aineenvaihdunta voi vahingoittaa sitä vain vaikeissa tapauksissa.

Useimmissa tapauksissa heikentyneen aineenvaihdunnan vaikutus muistiin ei ole ilmeinen. Voimme nähdä tämän suhteen vain, kun aineenvaihdunnassa tapahtuu merkittävä muutos. Esimerkiksi aineenvaihduntahäiriöt johtavat usein hermosolujen vaurioihin, jotka voivat vaikuttaa ihmisen muistiin ja kognitiivisiin kykyihin.

Emme kuitenkaan halua ajatella tätä asiaa negatiivisesti. Verrattuna heikentyneeseen aineenvaihduntaan ja muistiin meidän pitäisi ajatella enemmän aineenvaihdunnan ja muistin parantamista. Tässä muutamia tehokkaita ehdotuksia:

Ensinnäkin, kiinnitä huomiota terveellisten ruokien valitsemiseen ruokavaliossasi, kuten syömällä enemmän vihanneksia, hedelmiä ja viljaa. Tämä voi auttaa kehoa imemään enemmän ravintoaineita ja edistää aineenvaihdunnan normaalia toimintaa.

Toiseksi, nuku tarpeeksi. Unenpuute voi vaikuttaa aineenvaihduntaan ja heikentää myös muistia ja kognitiivisia kykyjä.

Kolmanneksi harjoittele kunnolla. Kohtuullinen liikunta voi nostaa aineenvaihduntaa, edistää sydämen ja keuhkojen terveyttä sekä parantaa fyysistä ja aivojen toimintaa.

Lopuksi muisti on plastinen kyky. Jatkuvan oppimisen ja harjoittelun avulla voimme parantaa muistia ja kognitiivisia kykyjämme. Vaikka heikentynyt aineenvaihdunta voi vahingoittaa meitä, niin kauan kuin parannamme sitä oikealla tavalla, voimme silti elää tervettä, onnellista ja täyttävää elämää. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten nostaa asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa, jotka ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravintoa ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta nyt parantaaksesi aivojen toimintaa

Mitokondrioiden toimintahäiriön, poikkeavan ROS-signaloinnin ja neurodegeneraation välistä suhdetta on tarkasteltu muualla [275]. NDD:n kohonneen RNS-tuotannon uskotaan johtuvan kohonneesta ICa2+-pitoisuudesta, mikä lisää hermosolujen typpioksidisyntaasin aiheuttamaa typpioksidin (NO) tuotantoa. (nNOS) ja endoteelin typpioksidisyntaasi (eNOS).

Ylimääräinen NO puolestaan ​​edistää mitokondrioiden toimintahäiriöitä, mikä voi pahentaa bioenergeettistä kompromissia ja kiihdyttää hermoston rappeutumista [276].

Tämä voi tapahtua mitokondrioiden homeostaasille tärkeiden kysteiinijäännösproteiinien, kuten Parkinin ja Drp1:n, sekä proteiinien, kuten proteiinidisulfidi-isomeraasin (PDI), reversiibelin S-nitrosylaation kautta, jotka auttavat varmistamaan oikean proteiinin laskostumisen (katsottu julkaisussa [276]).

Typpioksidi voi myös reagoida superoksidin kanssa muodostaen peroksinitriittiä, joka muuttaa palautumattomasti tyrosiinijäämiä tyrosiininitraamalla [277]. Typpioksidi estää lukuisia aineenvaihduntaan osallistuvia proteiineja ja muodostaa mekaanisen yhteyden kohonneiden ICa{1}in} NDD-tasojen ja muuttuneiden aineenvaihdunnan välillä.

NO vaimentaa glykolyysiä ja rasvahappojen hapettumista estämällä avainentsyymien S-nitrosylaatiota näissä reiteissä, kuten GAPDH [274, 276]. Tällaiset vaikutukset estäisivät aineenvaihduntaa rajoittamalla hiilen syöttöä TCA-kiertoon.

Lisäksi TCA-syklin entsyymien sitraattisyntaasin, akonitaasin, isositraattidehydrogenaasin, alfa-ketoglutaraattidehydrogenaasin, sukkinyyli-CoA-syntetaasin, sukkinaattidehydrogenaasin ja malaattidehydrogenaasin S-nitrosylaatiota on havaittu [278, 279] ja se on usein inhiboiva2[8]0. .

Erityisesti isositraattidehydrogenaasi on araattia rajoittava vaihe TCA-syklissä [282], ja tämän entsyymin inhiboiva S-nitrosylaatio voisi rajoittaa TCA-syklin virtausta ja yleistä mitokondrioiden aineenvaihduntaa. TCA-syklin jälkeen S-nitrosylaatio voi estää ETC-kompleksit I [283–285], IV [286] ja V (ATP-syntaasi)[287]. Tyrosiininitraus estää myös kaikkia ETC-komplekseja[288, 289].

Siten liiallinen RNS-tuotanto NDD:issä voi heikentää mitokondrioiden aineenvaihduntaa vaikuttamalla suoraan useisiin kohteisiin ja reitteihin. Paljon on vielä määritettävä mitokondrioiden RNS-stressin erityisestä roolista NDD:iden etenemisessä.

Jotkut viimeaikaiset tutkimukset tukevat yhteyttä lisääntyneen NO-tuotannon ja muuttuneen mitokondrioaktiivisuuden välillä. Indusoidut pluripotentit kantasolut, jotka ilmentävät A53T-mutaatiota synukleiinissa, joka aiheuttaa familiaalista PD:tä, osoittavat vähentynyttä mitokondriohengitystä, mikä johtuu transkriptiotekijän MEF2C poikkeavasta S-nitrosylaatiosta, mikä johtaa heikentyneeseen PGC1-ekspressioon [290].

Samanlainen epänormaalin MEF2 S-nitrosylaation vaikutus liittyy neurodegeneraatioon AD:ssa [291]. Mikä tahansa mitokondrioiden hengitystoiminnan heikkeneminen voi laukaista ylimääräisen ROS- ja RNS-tuotannon, mikä johtaa lisää oksidatiiviseen tai nitrosatiiviseen stressiin [112, 292, 293], joka vaikuttaa takaisin mitokondrioiden aineenvaihduntaan.

Tämän käsityksen mukaisesti ETC:n lisääntynyt ROS-tuotanto todellakin havaitaan hermosolujen rappeutumisessa [274, 294]. Vaikka lisääntynyt ROS-tuotanto NDD:ssä voi olla suora seuraus lisääntyneestä mCa2+-pitoisuudesta, on houkuttelevaa spekuloida, että lisääntynyt solujen NO-tuotanto voi myös edistää tätä vaikutusta käynnistämällä ETC:n toimintahäiriön.

Lopuksi on syytä huomata, että on olemassa myös tietoja, jotka tukevat typpioksidin hermoja suojaavaa roolia joissakin NDD:issä.

Kuten Calabrese et ai. ovat tarkastelleet, normaalin fysiologian puitteissa NO voi aiheuttaa hermostoa suojaavia vaikutuksia useiden mekanismien kautta, mukaan lukien pro-survivalAkt- ja syklisen AMP-responsiivisen elementin sitoutumisproteiinin (CREB) signalointireittien stimulointi, NMDA-reseptorin S-nitrosylaatio rajoittaa solujen Ca2+-ottoa ja eksitotoksisuutta, inhiboivaa kaspaasien S-nitrosylaatiota ja hemioksygenaasi 1:n ylössäätelyä solun antioksidanttisen tuotannon stimuloimiseksi [295].

Transkription säätely

Useat havainnot osoittavat, että muutokset transkriptioohjelmissa vaikuttavat muuttuneeseen aineenvaihduntaan NDD: ssä. Avainenergian ja metaboliageenien, kuten ETC:n komponenttien, ilmentyminen vähenee sekä mRNA- että proteiinitasoilla ruumiinavattujen AD-aivojen [262].

Lisäksi HD:n hiirimalleissa havaitaan PGC-1:n, transkription koaktivaattorin, jolla on keskeinen rooli mitokondrioiden biogeneesissä, transkription repressio [270]. Nämä esimerkit havainnollistavat yleistä NDD:ille yhteistä ilmiötä mitokondriaaliseen ja oksidatiiviseen aineenvaihduntaan osallistuvien geenien transkription vähenemisestä [296].

Paljon työtä on jäljellä vastuullisten teemojen määrittämiseksi, mutta jotkut todisteet tukevat käsitystä, että transkription palauttaminen on hyödyllistä NDD: ssä. Tarkemmin sanottuna transkriptiotekijöiden, mukaan lukien CREB, NF-KB ja NRF2, aktivoituminen on näiden sairauksien suojaava hiirimalli (katsotaan julkaisuissa [174, 297]).

On mielenkiintoista huomata, että liikunta ja aerobinen aktiivisuus voivat aktivoida joitain näistä neuroprotektiivisista transkriptiotekijöistä [174]. Siten mielenkiintoinen kysymys on, vähentävätkö joidenkin NDD:iden heikentynyt liikkuvuus ja vähentynyt fyysinen aktiivisuus hyödyllisten transkriptioohjelmien aktivoitumista ja lisäävätkö siten transkriptio- ja aineenvaihduntahäiriöitä.

Yksi esimerkki siitä, kuinka metabolisen geenin transkriptio voi häiriintyä NDD:issä, on peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin (PPAR) ja koaktivaattorin 1 (PGC-1) heikkeneminen.

Kuten muualla [298] on tarkasteltu, AMPK aktivoi PGC-1:n metabolisen stressin aikana, ja yhdessä transkriptiotekijän NRF-1 kanssa se lisää inmitokondrioiden biogeneesiin osallistuvien tumageenien ilmentymistä [299, 300]. .

PGC-1 myös säätelee mitofagisia geenejä [301, 302] ja voi siten vaikuttaa mitokondrioiden laadunvalvontaan, kiertoon ja mitokondrioiden nettosisältöön. NDD:t liittyvät yleensä PGC-1:n vähentyneeseen ilmentymiseen, mikä todennäköisesti edustaa yleistä mekanismia aineenvaihduntahäiriöille näissä sairauksissa.

PGC-1:n vähentynyt ilmentyminen havaitaan Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla ja AD:n TG2576-hiirimallilla (APP Swedish -mutaation siirtogeeninen ilmentyminen)[303].

Perheperäiseen AD:hen liittyvät preseniliinin mutanttimuodot liittyvät vähentyneeseen PGC-1-ilmentymiseen[304], kun taas PGC-1:n in vitro palautuminen AD-solulinjoissa parantaa yleistä toimintaa [303, 305].

Tämä viittaa siihen, että heikentynyt PGC-1-toiminto ja ehkä sitä seuraava mitokondrioiden vajaatoiminta edistävät AD:n patogeneesiä. Samanlaisia ​​todisteita PGC-1-aktiivisuuden vähenemisestä on raportoitu Parkinsonin taudissa.

PD-potilailla on vähentynyt PGC-1-kohdegeenien, kuten ETC:n komponenttien, ilmentyminen [306]. Solu- ja eläinmalleissa PGC-1:n menetys lisää herkkyyttä PD:lle [307 308], kun taas PGC-1:n yli-ilmentyminen suojaa hermosolujen kuolemalta [306, 309]. Viimeaikaiset työt osoittavat, että PARIS-proteiini (ZFN746-geeni), jonka Parkin normaalisti ubiquitinoi, voi tukahduttaa PGC-1-ilmentymisen [310].

Siten Parkinin häviäminen PD:ssä voi saada aikaan PARIS:n kerääntymisen ja PGC:n-1 heikkenemisen. Tämän käsityksen tueksi stereotaktinen rekombinantti PARIS -injektio hiirten substantia nigraan aiheuttaa hermosolujen kuoleman, mutta tämä estetään injektoimalla samanaikaisesti eksogeenistä rekombinanttia PGC:tä-1 [310]. Yhdessä nämä tiedot tukevat ajatusta, että PGC-1-säätely on sekundaarista aiheuttavaa NDD-geenimutaatiota, mutta se vähentää mitokondrioiden sisältöä ja häiritsee laadunhallintaa, mikä edistää hermosolujen toimintahäiriöitä ja taudin etenemistä.

Huntingtonin tauti liittyy läheisemmin PGC{0}}-signaalihäiriöihin kuin muut NDD:t. PGC-1:n deleetio hiirissä aiheuttaa hermoston rappeutumista ja toistaa HD:n oireet [311, 312], ja PGC-1:n induktio voi pelastaa HD-oireet hiirillä[313].

HD-potilailla ja hiirimalleilla on ennustettavasti vähentynyt PGC-1-ekspressio ja vähentynyt mitokondriogeenien ilmentyminen [314]. Nämä ominaisuudet voidaan selittää mutantin huntingtiiniproteiinin sitoutumisella PGC-1-promoottoriin, joka tukahduttaa PGC-1-transkription [270].

PGC-1:n poistaminen HD-hiirimalleissa pahentaa hermoston rappeutumista, kun taas striataalinen PGC-1-yliekspressio riittää suojaamaan hermosolujen surkastumista vastaan ​​[270]. Kaiken kaikkiaan PGC-1 on todennäköisesti keskeinen rooli NDD:n etenemisessä, ja se on myös houkutteleva terapeuttinen kohde.

Insuliinin signalointi

Useat tutkimukset tukevat yhteyttä muuttuneen insuliinin signaloinnin ja NDD:iden välillä. Muuttunut glukoosiaineenvaihdunta on yleistä sekä AD:ssa että PD:ssä [174, 315], ja molemmat sairaudet liittyvät tyypin 2 diabetekseen [316–318].

Itse asiassa monet samat riskitekijät liikalihavuuden tai diabeteksen kehittymiselle (fyysisen aktiivisuuden puute, liiallinen kalorien kulutus jne.) altistavat NDD:n, erityisesti AD:n ja PD:n, kehittymiselle [319].

Insuliinisignalointireitin geenien muunnelmat, kuten AKT [320] ja GSK3 [321], lisäävät PD:n riskiä. Siten heikentynyt insuliinivaste ja heikentynyt glukoosin käyttö voivat vaikuttaa heikentyneeseen hermosolujen aineenvaihduntaan joillakin NDD-potilailla. Tämä on lisänäyttöä siitä, että aineenvaihdunnan terveyden heikkeneminen voi käynnistää NDD:n kehityksen.

Glukoosinkuljettajat GLUT1 (insuliinille epäherkkä) ja GLUT3 (insuliiniherkkä) ovat vähentyneet AD-aivoissa [322, 323]. Nämä muutokset voivat rajoittaa aivojen glukoosinottoa ja edistää kognitiivisia häiriöitä AD[324].

Raportti, joka vähentää GLUT1:n ilmentymistä AD-hiirimalleissa ja pahentaa amyloidikuormaa, hermoston rappeutumista ja kognitiivisia toimintoja [325], tukee tätä ajatusta. Lisäksi insuliinin puute suosii tau:n fosforylaatiota ja hermosäikepatologian kehittymistä[326], mikä vahvistaa käsitystä siitä, että insuliinin signalointi on häiriintynyt. edistää AD:n etenemistä.

Samaa mieltä, heikentynyt glukoosin aineenvaihdunta on hyvin dokumentoitu ominaisuus PD-aivoissa [174], ja PD-fibroblasteissa havaitaan alhaisempia pyruvaatin hapettumistasoja[111]. Nämä vaikutukset on koottu yhteen PD:n eläinmalleissa [327–329], ja ne voivat heijastaa heikentynyttä insuliinisignaalia.

AKT:n, klassisen insuliinisignaloinnin alavirran kohteen, aktivaatio vähenee PD-aivojen substantia nigrassa ja PD:n in vitro -solumalleissa [330–333].

Geneettiset mutaatiot proteiineissa, jotka liittyvät PD:hen, mukaan lukien DJ-1 ja PINK1, liittyvät myös heikentyneeseen AKT-signalointiin [334] ja tarjoavat lisätodisteita muuttuneesta insuliinivasteesta tässä sairaudessa. Siinä määrin, että muuttunut insuliini/AKT-signalointi rajoittaa hiilen (eli glukoosin) aineenvaihduntaa neuroneissa, se rajoittaisi polttoaineen syöttöä TCA-kiertoon ja vähentäisi mitokondrioiden ATP-tuotantoa [335].

Rajoitettu mitokondrioiden energia voi olla vain yksi seuraus vähentyneestä glukoosin ottamisesta tai käytöstä PD:ssä. Dopaminergiset neuronit eivät siedä glukoosin nälkää [336], ja glukoosin puute in vitro riittää aiheuttamaan -synukleiiniaggregaation ja dopaminergisten hermosolujen kuoleman [337].

Nämä tiedot tukevat ajatusta, että heikentynyt glukoosin käyttö on PD-patologian varhainen tekijä ja voi johtaa mitokondrioiden aineenvaihdunnan heikkenemisen lisäksi myös amyloidoosiin ja hermosolujen kuolemaan.

Muuttunut glukoosiaineenvaihdunta on HD:n varhainen piirre, vaikka glukoosinkuljettajien ilmentyminen on normaalia taudin alkuvaiheessa [153, 338, 339].

Tämä vika selittyy glukoosinkuljettajien vähentyneellä paikantamisella hermosolujen plasmakalvolla [340]. Mielenkiintoista on, että aineenvaihduntahäiriöt havaitaan ennen striatalin surkastumista, ja heikentynyt glukoosiaineenvaihdunta korreloi vahvasti HD:n etenemisen kanssa [341–343].

Rahoitus, joka lisää GLUT3:n tai glukoosiaineenvaihdunnassa mukana olevien entsyymien ilmentymistä, voi suojata HD:n etenemiseltä [344, 345] vahvistaa tätä näkemystä.

For more information:1950477648nn@gmail.com