Munuaisten tarkkuuslääketieteen hankkeen perusteet ja suunnittelu.

Abstrakti

Krooninen munuaissairaus (CKD) ja akuutti munuaisvaurio (AKI) ovat yleisiä, heterogeenisiä ja sairaita sairauksia. CKD:n ja AKI:n mekaaninen karakterisointi potilailla voi helpottaa täsmälääketieteellistä lähestymistapaa ehkäisyyn, diagnosointiin ja hoitoon. Munuaisten tarkkuuslääketieteen hankkeen tavoitteena on ottaa eettisesti ja turvallisesti munuaisbiopsiat CKD- tai AKI-potilailta, luoda referenssimunuaiskartasto ja karakterisoida sairauksien alaryhmiä potilaiden osittamiseksi taudin molekyyliominaisuuksien, kliinisten ominaisuuksien ja siihen liittyvien tulosten perusteella. Lisätavoitteena on tunnistaa kriittiset solut, reitit ja kohteet uusille hoitoille ja ennaltaehkäiseville strategioille. Tämä projekti on monikeskustutkimus, jossa tutkitaan CKD- tai AKI-potilaita, joille tehdään munuaisbiopsia tutkimustarkoituksiin.

Tämä tutkimus keskittyy munuaissairauksiin, jotka ovat yleisimpiä ja siten merkittävästi kansanterveyttä rasittavia, mukaan lukien diabeteksesta tai kohonneesta verenpaineesta johtuva krooninen munuaistauti ja iskeemisistä ja toksisista vammoista johtuva AKI. Myös vertailumunuaiskudokset (esimerkiksi elävän munuaisen luovuttajan biopsiat) arvioidaan. Perinteinen ja digitaalinen patologia yhdistetään munuaiskudoksen transkriptomiseen, proteomiseen ja metabolomiseen analyysiin sekä syvään kliiniseen fenotyypitykseen valvottua ja valvomatonta alaryhmäanalyysiä ja systeemibiologiaa. Osallistujia seurataan kymmenen vuoden ajan kliinisten tulosten selvittämiseksi. Solutyypit, sijainnit ja toiminnot kuvataan terveydestä ja sairauksista avoimessa, haettavissa olevassa online-munuaiskudoskartassa. Kaikki Kidney Precision Medicine Project -projektin tiedot ovat helposti saatavilla laajasti tutkijoiden, kliinikkojen ja potilaiden käyttöön.

Akuutti munuaisvaurio on eri tekijöiden aiheuttamaa äkillistä munuaisten toiminnan heikkenemistä. Tämä voi johtua tekijöistä, kuten infektio, lääkitys, munuaisten tukos, verensiirtoreaktio, trauma, munuaisiskemia jne. Nopealla hoidolla munuaisten toiminta yleensä palautuu, mutta jos munuaiset ovat vakavasti vaurioituneet, kroonisen munuaissairauden oireita voi kehittyä. Löytössämme Cistanche vaikuttaa akuuttiin munuaisvaurioon, Cistanche sisältää myös erilaisia ​​luonnollisia yhdisteitä ja aminohappoja, jotka voivat suojata munuaisten tubulussolujen rakennetta ja toimintaa sekä edistää munuaisten tubulussolujen korjausta ja uusiutumista, mikä edistää toipumista ja munuaisten korjaus.

Napsauta cistanche tubulosa -etuja

Kustantajan vastuuvapauslauseke:

Tämä on PDF-tiedosto artikkelista, johon on tehty parannuksia hyväksymisen jälkeen, kuten kansilehden ja metatietojen lisääminen sekä luettavuuden parantaminen, mutta se ei ole vielä tietueen lopullinen versio. Tätä versiota muokataan, ladotaan ja tarkistetaan ennen kuin se julkaistaan ​​lopullisessa muodossaan, mutta tarjoamme tämän version antaaksemme artikkelin näkyvyyden varhaisessa vaiheessa. Huomaa, että tuotantoprosessin aikana voidaan havaita virheitä, jotka voivat vaikuttaa sisältöön, ja kaikki lehteä koskevat lailliset vastuuvapauslausekkeet koskevat.

Ilmoitukset

IHdB raportoi konsultoinnista Boehringer-Ingelheimille, Cyclerion Therapeuticsille, George Clinicalille, Goldfinch Biolle ja Ironwoodille. JK raportoi Aethlonin konsultoinnista; AM Pharma; Astute Medical/bioMérieux; Astellas; Balmes Transplantation; Baxter; Sytosorbentit; GE; Hepa Wash; Indalo Therapeutics; Jafron; Lowell Therapeutics; Mallinckrodt; MDSG; Nxstage; Onkogna; Oxford PG; PhotoPhage; Potrero; RenalSense; TES Pharma ja osakeomistus PhotoPhagessa. KK raportoi neuvottelukunta Goldfinch Biolle, Boston. SR-raportin neuvottelukunta Bayerille. JS raportoi suhteensa Mazen ja Goldfinch Bion kanssa. KS raportoi oman pääoman SygnaMapissa. KT raportoi konsultoinnista Eli Lillylle, Boehringer-Ingelheimille, AstraZenecalle, Goldfinch Biolle, Gileadille, Novo Nordiskille ja Bayerille. SW raportoi suhteista Harvard Clinical Research Institute/Baim, Cerus, Strataca, Venbio, Taekda, CVS, JNJ, Mass Medical International, GSK, Allena, Wolters Kluewer, Oxidien, Kantum, BioMarin. JH (Himmelfarb) raportoi konsultoinnista Pfizerille, RenalytixAI:n, Maze Therapeuticsin, Akebian, Chinook Therapeuticsin ja AKTIV-X:n perustajan neuvottelukunnalle.

Avainsanat

krooninen munuaissairaus; akuutti munuaisvaurio; tarkkuus lääketiede; diabetes; verenpainetauti.

Johdanto

Krooninen munuaissairaus (CKD) ja akuutti munuaisvaurio (AKI) ovat yleisiä, sairaita sairauksia, jotka aiheuttavat merkittäviä rasitteita potilaille, heidän perheilleen ja yhteiskunnalle. Yhdysvalloissa CKD:n esiintyvyys on peräti 14 prosenttia (37 miljoonaa ihmistä) aikuisten joukossa, ja diabetesta tai verenpainetautia sairastavien esiintyvyys on vähintään 25 prosenttia.1,2 AKI vaikuttaa 10–15 prosenttiin kaikista sairaalahoidossa olevista. potilailla, joiden ilmaantuvuus on erityisen korkea potilailla, joilla on sepsis ja muut tilat, jotka vaativat pääsyn tehohoitoon.3,4 CKD ja AKI voivat molemmat edetä munuaisten vajaatoimintaan, ja CKD- ja AKI-potilailla esiintyy paljon sydän- ja verisuonitapahtumia, infektioita ja kuolleisuus.4–7 Maailmanlaajuisesti CKD ja AKI liittyvät valtavaan sairastuvuuteen.6

Ymmärryksessämme CKD- ja AKI-patofysiologiasta on saavutettu huomattavaa edistystä. Esimerkiksi lukuisia polkuja on liitetty diabeteksen aiheuttamaan kroonisen munuaistaudin kehittymiseen, APOL1-genotyyppi on tunnistettu afrikkalaisamerikkalaisilla vahvaksi CKD:n määrääväksi tekijäksi, ja iskeemisiä munuaisvaurioita välittäviä molekyylireittejä on rajattu.8–11

Siitä huolimatta vain harvojen hoitomuotojen on osoitettu estävän kroonista munuaistautia tai sen etenemistä, eikä tällä hetkellä ole olemassa todistettua hallintatapaa AKI:n etenemisen ehkäisemiseksi tai parantamiseksi.6 Vaikka eläinmallit ovatkin kriittisiä vamman mekanismien arvioinnissa, ne eivät useinkaan kuvaa tarkasti ihmisten sairauksia , ja näissä malleissa tehokkaat interventiot eivät välttämättä ulotu ihmisiin.12,13 Ihmisillä yksittäisiä sairaustiloja ja vaikutusreittejä tunnetaan harvoin, osittain siksi, että munuaiskudosta ei hankita rutiininomaisesti kliinisessä hoidossa analysoitavaksi. Yhdessä nämä esteet vaikeuttavat lääkekehityksen kohteiden priorisointia, uusien terapeuttisten aineiden tehokkaiden kliinisten tutkimusten toteuttamista ja tiedon muuntamista ihmisen munuaisten terveyteen.14–17

Munuaisten tarkkuuslääketieteen perustelut

CKD ja AKI diagnosoidaan ja luokitellaan karkeasti perustuen pääasiassa arvioituun munuaiskerästen suodatusnopeuteen (eGFR) ja virtsan proteiinin erittymiseen CKD:ssä sekä lyhytaikaisiin muutoksiin seerumin kreatiniinissa ja virtsan erityksessä AKI:n osalta. Näistä kliinisistä arvioinneista puuttuu tarkka käsitys taustalla olevista molekyylimekanismeista tai rakenteellisista vaurioista, jotka myötävaikuttavat CKD:n ja AKI:n heterogeenisyyteen, mukaan lukien erot, jotka voivat myötävaikuttaa tunnettuihin rodullisiin ja etnisiin eroihin munuaissairausriskissä.

Mekanistisen perustan puute nykyisessä munuaissairaustaksonomiassa vaikuttaa merkittävästi uusien sairausmekanismien tunnistamiseen, terapeuttisten kohteiden kehittämiseen ja rutiininomaiseen kliiniseen hoitoon. Esimerkiksi ihmisen munuaissairauden tärkeitä molekyylimekanismeja voi olla vaikea löytää, kun niitä esiintyy suhteellisen pienellä potilaiden alajoukolla. Lisäksi, jos hoito kohdistuu tehokkaasti asiaankuuluvaan molekyylimekanismiin, hoidon hyöty kliinisessä tutkimuksessa tai kliinisessä käytännössä saattaa heikentyä potilaiden keskuudessa, joilla on eri taudin kulkureittejä, joita interventio ei koske.20 Tämä arvoitus antaa perusteet uusien menetelmien kehittämiselle. molekyylimekanismiin perustuvat sairauden määritelmät, jotka mahdollistavat munuaisvauriosta ja sen etenemisestä vastuussa oleviin spesifisiin molekyyliprosesseihin kohdistettavan hoidon potilaalla tai potilasryhmällä, jolla on samanlainen molekyylisairausfenotyyppi.

Tarkkuuslääketiede viittaa ennaltaehkäisy- ja hoitostrategioihin, joissa yksilöllinen vaihtelu otetaan huomioon.21 Kun entinen presidentti Barack Obama julkisti Precision Medicine Initiativen vuonna 2015, hän viittasi tarkkuuslääketieteeseen "oikeiden hoitojen toimittamisesta oikeaan aikaan joka kerta oikea henkilö.22" Tämä lähestymistapa vaatii yksityiskohtaista ymmärrystä terveyden ja sairauden molekyyliperustasta. Tekniikan kehitys tarjoaa nyt ennennäkemättömän mahdollisuuden tutkia kriittisiä soluja ja polkuja käyttämällä syvämolekyylifenotyypitystä, mukaan lukien DNA:n, RNA:n, proteiinien ja metaboliittien analyysi.

Vuonna 2016 National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) kutsui koolle työpajan pohtimaan, voitaisiinko tarkkuuslääketieteellä parantaa kroonisen munuaistaudin ja AKI:n diagnosointia ja hoitoa ja miten. Työpajassa potilaat, kliinikot, akateemiset tutkijat, bioeettikot ja teollisuuden edustajat keskustelivat mahdollisuuksista, resursseista ja esteistä ihmisen munuaiskudosten hankkimiselle ja tutkimiselle munuaisten tarkkuuslääketieteen edistämiseksi. Samana vuonna NIDDK julkaisi sarjan hakemuspyyntöjä munuaistarkkuuslääketieteen projektiin (KPMP), joka alkoi syksyllä 2017.

Kokonaistavoitteet

KPMP pyrkii määrittelemään CKD:n ja AKI:n uudelleen yhdistämällä syvämolekyyliset fenotyypit kliinisiin ominaisuuksiin, digitaaliseen patologiaan ja kliinisiin tuloksiin. Erityisesti KPMP:n yleiset tavoitteet ovat (1) eettisesti ja turvallisesti ottaa munuaisbiopsiat osallistujilta, joilla on CKD tai AKI, (2) luoda referenssimunuaiskartasto, (3) karakterisoida sairauksien alaryhmiä potilaiden kerrostamiseksi sairauden molekyylimekanismien perusteella. ja niihin liittyvät tulokset ja (4) tunnistaa kriittiset solut, reitit ja kohteet uusille hoitoille. Viime kädessä tämä lähestymistapa voi mahdollistaa keskeisten sairausreittien diagnosoinnin yksilötasolla, tunnistaa lupaavat interventiokohteet, helpottaa uusien interventioiden arviointia kohdistettujen kliinisten tutkimusten avulla, auttaa validoimaan biomarkkereita diagnoosia ja hoitoa varten ja edistää tarkkuuslääketieteen soveltamista potilailla, joilla on CKD ja AKI.

KPMP:n tavoitteiden saavuttaminen vaatii munuaiskudosta ihmisiltä, ​​joilla on yleisiä kroonisen taudin ja AKI:n muotoja. Potilaille, joilla on diabeteksen tai verenpainetaudin aiheuttama krooninen munuaistauti tai iskeemisen tai toksisen vaurion aiheuttama AKI, tehdään munuaisbiopsia harvoin tai vain silloin, kun heidän kliinisen ilmeensä on epätavallinen. Tämän seurauksena kliinisesti indikoitujen munuaisbiopsioiden tutkimukset voivat yliedustaa epätavallisia taudin syitä tai epäonnistua tunnistamaan yleisimpiä sairauden mekanismeja. CKD- ja AKI-esitysten heterogeenisyyden tehokas arvioiminen edellyttää siksi uuden kohortin rekisteröintiä ihmisiä, jotka ovat valmiita vapaaehtoisesti luovuttamaan munuaiskudosta, joille muutoin ei todennäköisesti otettaisi munuaisbiopsiaa osana tavanomaista kliinistä hoitoa. Näin ollen KPMP:n ensimmäinen tavoite on saada kudosta eettisesti ja turvallisesti tällaisilta tutkimukseen osallistuvilta.

KPMP:n keskeinen tulos on munuaiskartasto, joka kartoittaa solutyypit ja toiminnot terveydessä ja sairauksissa. Atlas on interaktiivinen työkalu, joka yhdistää molekyylitiedot kliiniseen esitykseen, kuvantamistietoihin ja kliinisiin tuloksiin. Tietojen jakamisen ja integroinnin ja uusien tietojen analysointityökalujen rakentamisen tukemiseksi kehitetään standardisoitu ja konetulkinnallinen munuaisnimikkeistö (ontologia). KPMP:n tutkijoiden kehittämien, optimoimien ja toteuttamien uusien määritysten tuottamat molekyylitiedot integroidaan digitaaliseen patologiaan ja kliinisiin fenotyyppeihin käyttämällä systeemibiologian lähestymistapaa uusien sairauden alatyyppien ja kohteiden luomiseksi terapiaa varten (kuva 1).23,24

Opintoorganisaatio

KPMP sisältää laajalti potilaita, nefrologeja, radiologeja, patologieja, perusterveydenhuollon tarjoajia, intensivistejä, tutkimuskoordinaattoreita, projektipäälliköitä, eettikkoja, informaatikkoja, tutkijoita eri tieteenaloista ja muita, jotka ovat investoineet munuaissairautta sairastavien ihmisten terveyden parantamiseen. Rekrytointipaikat ja kudoskyselypaikat on linkitetty ja järjestetty keskuskeskuksen kautta, joka sisältää hallinnollisen ytimen, tietojen koordinointikeskuksen ja datan visualisointikeskuksen (https://kpmp.org/consortium-members/). Tutkimusta valvoo kolme riippumatonta elintä, mukaan lukien Data Safety Monitoring Board, keskuslaitosten arviointilautakunta (Washington University, St. Louis) ja NIDDK:n koolle kutsuma ulkoinen asiantuntijapaneeli.

Potilaat ajavat KPMP:tä

KPMP:n keskeinen piirre on ollut tasapuolisen kumppanuuden luominen munuaissairauspotilaiden kanssa. Potilaat ovat olleet kiinteästi mukana KPMP:ssä koko suunnitteluprosessin ajan ja kaikilla tasoilla.25 Munuaissairauspotilaat otettiin mukaan vuoden 2016 NIDDK-työpajaan munuaisten tarkkuuslääketieteestä ohjaamaan eettistä ja toteuttamiskelpoista lähestymistapaa tutkimukseen keskittyviin munuaisbiopsioihin. . Potilaita kaikista KPMP:n toimipisteistä kutsuttiin myös ensimmäiseen KPMP:n ohjauskomitean kokoukseen, ja ensimmäiset potilaat työskentelivät myöhemmin tutkijoiden kanssa rekrytoidakseen muita edustajia havainnollistamaan KPMP:n kohdepopulaatioiden monimuotoisuutta.

Tutkimusprotokollaa kehitettäessä potilaat kertoivat tutkimukselle sitoutumisen parhaista käytännöistä ja osallistuivat KPMP:n tietoisen suostumuslomakkeen laatimiseen (taulukko 1). Protokollakehitykseen vaikuttivat potilaiden näkemykset tutkimusmenetelmien ansioista ja rasituksista. Potilaat kannattivat voimakkaasti monipuolisen ja edustavan tutkimusjoukon ottamista mukaan, tutkimukseen osallistuneiden ottamista mukaan tutkimuskumppaneihin ja tutkimustulosten palauttamista täysin avoimesti ja oikea-aikaisesti. Potilaat ovat edustettuina jokaisessa KPMP:n komiteassa, mukaan lukien ohjauskomiteassa, jossa he osallistuvat aktiivisesti ja johtavat vertaisjäseninä. Nämä panokset ovat auttaneet tekemään tutkimusprotokollasta sopivan mahdollisille osallistujille ja varmistaneet, että KPMP:n lopulliset tuotteet suuntautuvat optimaalisesti potilaiden arvoihin ja mieltymyksiin.

Opintojen suunnittelu

KPMP on monikeskusinen prospektiivinen kohorttitutkimus, jossa tutkitaan kroonista munuaistautia tai AKI-potilaita, joille tehdään munuaisbiopsia tutkimukseen tullessa. Täydellinen tutkimusprotokolla ja yksityiskohtaiset menettelyohjeet ovat vapaasti saatavilla osoitteessa kpmp.org/researcher-resources. KPMP keskittyy munuaissairauksiin, jotka ovat yleisimpiä ja siten merkittävästi kansanterveyttä rasittavia. CKD:ssä nämä ovat kliinisesti diabeteksen, verenpainetaudin tai molempien aiheuttamia oireita. AKI:lle nämä ovat sepsiksen, iskeemisen tai toksisen vaurion aiheuttamia esityksiä. Jotkut potilaat, joille on tarjottu munuaisbiopsia kliinistä indikaatiota varten, voivat halutessaan osallistua KPMP-tutkimusprotokollaan tavallisen kliinisen biopsian sijaan ja tarjota lisäkudosta tutkimustarkoituksiin. On kuitenkin odotettavissa, että suurimmalle osalle osallistujista, jotka vapaaehtoisesti osallistuvat KPMP:hen, ei muuten olisi tehty munuaisbiopsiaa.

Ilmoittautumisstrategioihin kuuluu rekrytointi kliinisen hoidon kohtaamisista (esim. klinikka, päivystys tai sairaalahoito), sähköiset terveystietoresurssit (esim. olemassa olevat rekisterit ja sähköiset terveystiedot) sekä yhteisöverkostot ja tiedotus. Paikkakohtaiset lähestymistavat optimoivat rekrytointistrategiat paikallisten terveydenhuoltoasetusten ja kohderyhmien mukaan. KPMP-tietojen koordinointikeskus tarkkailee ilmoittautuneiden osallistujien väestö- ja sairausominaisuuksia, vertaa näitä ominaisuuksia taustalla olevien kohdepopulaatioiden ominaisuuksiin ja syöttää nämä tiedot takaisin rekrytointisivustoille rekrytointitoimien priorisoimiseksi tarpeen mukaan. Tätä varten kussakin rekrytointipaikassa toimivat yhteisön neuvottelukunnat helpottavat paikallisten potilasryhmien ja edunvalvontaryhmien osallistumista.

Tietoon perustuvaa suostumusta pidetään pitkittäisenä prosessina, joka sisältää potilaita, potilaiden luotettavia neuvonantajia, kliinisiä palveluntarjoajia ja koulutetun KPMP-henkilökunnan ja joka ulottuu päivistä (AKI) viikkoihin (CKD) kliinisen esityksen mukaan. Prosessi sisältää pääsyn laajaan koulutusmateriaaliin kirjallisen tietoisen suostumuksen lisäksi, ja sen tarkoituksena on varmistaa, että osallistujat ymmärtävät täysin tutkimuksen laajuuden ja sen mahdolliset riskit.

Sisällytämiskriteerit suunniteltiin siten, että otetaan mukaan populaatio, joka edustaa laajasti näitä kliinisiä tiloja, mukaan lukien varhaiset kliiniset esitykset (taulukko 2). CKD:n osalta osallistujat rajoittuvat niihin, joiden arvioitu GFR on suurempi tai yhtä suuri kuin 30 ml/min/1,73 m2. Tämä lisää todennäköisyyttä havaita poikkeavuuksia, jotka aloittavat ja levittävät suhteellisen varhaista sairautta, mikä tarjoaa suurimman mahdollisuuden interventioon.

AKI:n kelpoisuuskriteerit on suunniteltu valitsemaan osallistujia, joilla on minimaalinen taustalla oleva krooninen sairaus, mikä voi vaikeuttaa AKI:lle ominaisten mekanismien tunnistamista. Potilailta, joille tehdään perkutaaninen munuaisbiopsia, vaaditaan lisäksi kohonnut seerumin kreatiniiniarvo, joka on joko jatkuvaa tai siihen liittyy merkkejä parenkymaalisesta vauriosta26, kun taas potilailla, joille tehdään laparotomia munuaisbiopsia (yleensä akuutin päivystyksen osastolla), on laajempi valintakriteeri, joka on suunniteltu sisältää varhaisen AKI:n tai suuren välittömän AKI:n riskin. Myös erityisryhmät otetaan mukaan. CKD:n osalta ihmiset, joilla on pitkäaikainen tyypin 1 diabetes, joilla ei ole merkkejä CKD:stä (diabetic munuaissairauden "vastukset"), arvioidaan etsimään polkuja, jotka liittyvät suojaukseen CKD:ltä. AKI:n osalta ihmisille, joille tehdään eksploatiivinen laparotomia ja joilla on todisteita varhaisesta munuaisten vajaatoiminnasta tai joilla on suuri riski saada AKI leikkauksen jälkeen, tehdään avoin biopsia leikkauksen aikana.

Poissulkemiskriteerit suunniteltiin ensisijaisesti suojelemaan osallistujien turvallisuutta. Nämä poissulkemiskriteerit perustuivat julkaistuun kirjallisuuteen ja kliiniseen kokemukseen ja keskittyivät suurelta osin verenvuotoriskin vähentämiseen (taulukko 2). Lisäkriteerit sulkevat pois ihmiset, joilla on munuaissairauksia, joita tutkitaan jo muissa laajoissa kohorttitutkimuksissa (esim. ihmiset, joilla on munuaiskerästen häiriöt ja monirakkulatauti) ja henkilöt, joilla on epätavallisia kliinisiä skenaarioita, joissa sairauden taustalla voi olla ainutlaatuisia poikkeavuuksia, mutta joihin ei värvättäisi riittävästi osallistujia tehdä merkityksellisiä johtopäätöksiä patogeneesistä.

Osallistujia seurataan 10 vuoden ajan munuaisbiopsiasta alkaen vuosittaisten henkilökohtaisten opintokäyntien ja välimatkan etäkäyntien yhdistelmällä kliinisesti tärkeiden tapahtumien dokumentoimiseksi, mukaan lukien munuaisten toiminnan menetys, munuaisten vajaatoiminta, väliaikaiset sairaalahoidot, sydän- ja verisuonitapahtumat ja kuolleisuus ( Taulukko 3). AKI-tutkimukseen ilmoittautuneilla osallistujilla on ylimääräinen henkilökohtainen tutkimuskäynti kolme kuukautta munuaisbiopsian jälkeen kliinisen postAKI-perustason määrittämiseksi. Sähköisten terveyskertomusten ja kansallisten tietokantojen, kuten Yhdysvaltain munuaistietojärjestelmän ja National Death Indexin, seuranta täydentää näitä lähestymistapoja erityisesti pidemmän aikavälin seurannassa. Munuaisbiopsian ja henkilökohtaisten opintokäyntien yhteydessä kerätään laaja biovarasto seerumin, plasman ja kiertävien leukosyyttien DNA- ja RNA-analyysiä varten, ajastettu ja pisteellinen virtsanäyte sekä ulostenäytteet. Biovarastonäytteitä säilytetään tulevia projekteja varten, joilla pyritään ymmärtämään paremmin sairauden patogeneesiä ja kehittämään ja validoimaan taudin heterogeenisuutta heijastavia biomarkkereita. Tällä hetkellä KPMP:ssä ei ole suunnitteilla munuaisbiopsioiden uusimista, mutta tätä voidaan harkita tulevaisuudessa.

Munuaisbiopsia

KPMP-tutkimusprotokollan keskiössä on munuaisbiopsia, jonka avulla luodaan perinteinen histologiaan perustuva diagnoosi sekä uusia molekyylifenotyyppejä. Munuaisbiopsioiden eettinen suorittaminen on KPMP:n ehdoton vaatimus, ja siitä on keskusteltu koko suunnittelun ja kehityksen ajan. Yleensä suunnitteluprosessin aikana lääkärit ja tutkijat ajattelivat, että vaikka suunnitellun populaation munuaisbiopsiat voivat joskus tuottaa hyödyllistä tietoa diagnoosin tai ennusteen tekemiseksi, useimmat yksittäiset osallistujat eivät todennäköisesti hyötyneet suoraan biopsiastaan.

Potilaiden edustajat esittivät laajemman käsityksen mahdollisista hyödyistä, arvostaen tietoa sairautensa prosessista, vaikka se ei muuta lääkehoitoa, sekä mahdollisuutta vaikuttaa altruistisesti yhteisöihinsä löytöjen kautta. Mahdollisista hyödyistä huolimatta munuaisbiopsioihin liittyy luontaisia ​​riskejä, mukaan lukien vakavien komplikaatioiden riski, kuten verensiirtotarve, sairaalahoito, munuaisten menetys ja kuolema.27,28 KPMP suoritti systemaattisen katsauksen munuaisbiopsian komplikaatioista määrittääkseen nämä määrät. riskit mahdollisille osallistujille ja heidän tarjoajilleen.29 Lisäksi KPMP pyrkii minimoimaan nämä riskit ja paljastamaan ne kattavan tietoon perustuvan suostumusprosessin kautta, joka on läpinäkyvä ja kunnioittaa yksilön autonomiaa. Lisäksi KPMP kerää tulevaisuuteen tietoja sekä hyödyistä (osallistujille ja kliinisille palveluntarjoajille) että riskeistä tarkentaakseen tietoon perustuvaa suostumusta ajan myötä ja määrittääkseen paremmin biopsian tulokset laajemman yhteisön kannalta.

Munuaisbiopsian suorittamisen ohjaava periaate on potilasturvallisuuden optimointi. Turvallisuutta on korostettu koko KPMP:ssä kehittämällä turvallisuuskulttuuria, erityisiä turvallisuuslähtöisiä protokollia ja menettelytapoja protokollan seuraamiseksi ja mukauttamiseksi tarpeen mukaan (taulukko 4). Monet KPMP:n munuaisbiopsiaprotokollan elementit ovat standardoituja, kun taas jotkin elementit ovat joustavia, jotta ne vastaavat yksittäisten KPMP:n rekrytointipisteiden menettelytapoja.

Kokeneet, KPMP-sertifioidut käyttäjät tekevät kaikki perkutaaniset munuaisbiopsiat käyttämällä 16-mittaneuloja ja reaaliaikaista kuvantamisohjausta. KPMP-sertifioitujen käyttäjien on osoitettava, että he ovat suorittaneet 35 biopsiaa viimeisen kahden vuoden aikana, ja merkittävien komplikaatioiden osuus on alle 10 prosenttia, ja 85 prosentin biopsioista on täytynyt olla riittäviä diagnoosin tekemiseen. Kolmen biopsiasäteen tavoitteen saavuttamiseksi sallitaan enintään viisi läpivientiä. Operaattorit voivat olla nefrologeja tai radiologeja. Osallistujille, joille tehdään avoin laparotomia, kirurgit ottavat koepalat käyttämällä 16-mittaneuloja, jotka visualisoivat suoraan munuaisen. Tarkistuslistoja käytetään varmistamaan, että kaikki biopsiat tehdään vain asianmukaisissa olosuhteissa, mukaan lukien sen varmistaminen, että elintärkeät toiminnot ja laboratorioparametrit ovat turvallisuusrajojen sisällä. Haittatapahtumat varmentaa ja valvoo ennakoivasti KPMP:n sisäinen turvallisuus- ja arviointikomitea sekä ulkoinen tietoturvallisuusvalvontalautakunta ja yksi institutionaalinen arviointilautakunta.

Munuaiskudoksen käsittely ja analysointi

Yksi KPMP:n suurimmista haasteista on rajallisen munuaiskudoksen käytön maksimointi sekä perinteisessä patologisessa diagnoosissa että useiden molekyylien arvioinnissa. Tätä tarkoitusta varten patologit, tutkijat ja nefrologit, jotka kattavat kaikki KPMP-alueet, ryhtyivät yhteistyöhön suunnitellakseen konsensusprotokollan munuaisbiopsiakudoksen käsittelemiseksi (kuva 2). Protokolla perustui sarjaan pilottitutkimuksia, ja se sisältää tiukan laadunvalvonnan jokaisessa vaiheessa. Patologi tutkii munuaisbiopsiakudoksen biopsiasarjassa, ja optimaalisin biopsian ydin valitaan perinteistä histologista arviointia varten käyttämällä algoritmeja, jotka ovat saatavilla osoitteessa kpmp.org/researcher-resources/. Tämä diagnostinen ydin käsitellään paikallisesti rekrytointipaikalla valomikroskopiaa, immunofluoresenssia ja elektronimikroskopiaa varten, ja tähän ytimeen perustuva kliinisen patologian raportti luodaan ja palautetaan osallistujalle ja kliiniselle hoitotiimille. Kaikki jäljelle jäänyt kudos tästä ytimestä lähetetään sitten keskusbiovarastoon tutkimuskäyttöä varten, jotta se asetetaan kudoskyselypaikkojen saataville multipleksoituja kuvantamistutkimuksia varten. Kaksi muuta ydintä käsitellään nopeasti syvän molekyylin fenotyypitystä varten ja pakastetaan kuljetettavaksi Michiganin yliopiston keskusbiovarastoon.

Kaikki paikat osoittavat virallisesti valmiuden munuaisbiopsiaan ja kudosten säilytykseen, mukaan lukien pätevyyden ylläpitämiseen tarvittavat sertifikaatit. Kaikki reagenssit ja tarvikkeet toimitetaan standardoituina, valmiiksi merkittyinä sarjoina keskusbiovarastosta. Rekrytointipaikoilla syntyneet diat skannataan keskitetysti digitaalista katselua ja analysointia varten, ja tutkimustutkimuksiin varatut kudokset lähetetään keskusbioarkistoon ja jaetaan sitten kudoskyselykohteisiin.

Munuaiskudoksen kuvantamiseen, transkriptomiikkaan, proteomiikkaan ja spatiaaliseen metabolomiikkaan sovelletut tekniikat (kuva 2). Näiden teknologioiden odotetaan kehittyvän, ja uusia teknologioita lisätään. Laadunvalvontaa korostetaan koko prosessoinnin ja analyysin ajan, mukaan lukien tarkka kiinnitys esianalyyttisiin olosuhteisiin, kuten kudosten käsittelyyn ja varastointiin, määritysten luotettavuuteen, teknologioiden vertailuihin sekä analyysien siirtymiseen ja ajautumiseen ajan myötä.

Viite munuaiskudokset

Viitemunuaiskudoksia, joita on tutkittu KPMP-tekniikoilla, tarvitaan munuaiskartan täyttämiseksi terveydestä ja kontekstin tarjoamiseksi munuaissairauksille. Nefrektomiaa ja kuolleiden luovuttajien munuaiskudoksia on käytetty KPMP:n pilottitutkimuksissa protokollan optimointiin ja vertailuatlasin alkuperäisen version kehittämiseen.30,31 Nämä hankintamenetelmät ovat kuitenkin alttiita artefakteille, mukaan lukien iskemia, joka voi muuttaa merkittävästi geenin ilmentymistä sekä proteiinia ja metaboliittia. pitoisuus kudoksissa. Siksi KPMP kehittää kumppanuuksia ja protokollia saadakseen parempia terveiden vertailumunuaiskudosten lähteitä eläviltä munuaisten luovuttajilta sekä ihmisiltä, ​​joilla ei ole kliinisesti ilmeistä munuaissairautta ja joille tehdään invasiivisia munuaistoimenpiteitä, kuten perkutaaninen nefrolitotomia yksittäisen munuaiskiven vuoksi. Nämä vertailukudokset käsitellään ja kysellään KPMP-protokollia käyttäen ja sisällytetään KPMP-kudosatlastiin.

Opintojen tulokset

KPMP varmistaa joukon tuloksia, jotka ovat yhdenmukaisia ​​sen yleistavoitteiden kanssa (taulukko 3). Ne alkavat arvioimalla itse munuaisbiopsian riskejä ja hyötyjä, koska kokemus munuaisbiopsioista kohdepopulaatioissa on rajallinen. Munuaisbiopsian tulokset varmistetaan osallistujille, kliinikoille ja tutkimustutkijoille annetuilla prospektiivisilla kyselylomakkeilla sekä haittatapahtumien huolellisella seurannalla. Lisäksi avoimen lähdekoodin munuaiskudoskartan ja molekyylipohjaisten sairauksien alatyyppien kehittämistä pidetään KPMP:n eksplisiittisinä suoriteina.

KPMP seuraa osallistujia myös perinteisempien terveysvaikutusten osalta, mukaan lukien kroonisen taudin eteneminen, AKI-tulokset (AKI-osallistujat) ja muut terveystapahtumat, kuten taulukossa 4 on määritelty. Tiedot näistä tuloksista saadaan seuraamalla sähköisiä terveystietoja, USRDS. rekisteristä ja valtakunnallisesta kuolinindeksistä henkilökohtaisen ja etäopintokäyntien lisäksi. Osallistujat pyritään pitämään kliinistä seurantaa varten perusteellisesti, ja KPMP:n laajuiset potilasedustajat ja rekrytointipaikan yhteisön neuvottelukunnat ovat avainrooleissa kattavien sitoutumis- ja säilyttämissuunnitelmien kehittämisessä ja toteuttamisessa.

Otoskoko

Tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa KPMP:n tavoitteiden saavuttamiseksi tarvittavien luotettavien tehoarvioiden tai otoskokojen laskemiseen. Siksi KPMP aikoo rekisteröidä 200 osallistujaa, joiden lukumäärä katsotaan olevan turvallinen ja toteutettavissa kliinisen protokollan monimutkaisuuden vuoksi sen ensimmäisessä vaiheessa (-2022 puoliväliin asti). Näiltä osallistujilta saatuja biopsioita käytetään turvallisuuden arvioimiseen, munuaisten vertailukartan alkuperäisten versioiden luomiseen (yhdessä vertailukudosten kanssa) ja alkuperäisten mekanismiin perustuvien sairauksien alaryhmien tunnistamiseen. Lisäksi näiden osallistujien biopsioita käytetään ymmärtämään vaihtelua samankaltaisten munuaissolujen sisällä, eri solutyyppien välillä, saman yksilön kudosnäytteiden välillä, yksilöiden välillä, joilla on sama munuaissairauden alatyyppi, sairauden alatyyppien välillä ja sairauden alatyypit kliinisillä tuloksilla tutkituille populaatioille ja KPMP:n käyttämille tekniikoille. Nämä tiedot ohjaavat otoskoon laskelmia tulevaa työtä varten.

Munuaisten atlas

Uusi munuaiskudoskartas, joka kuvaa solutyyppejä, paikkoja ja toimintoja terveydessä ja sairauksissa, on keskeinen tuote KPMP-työssä. Atlas yhdistää digitaalisen patologian, transkriptomiikan, proteomiikan ja metabolomiikan kliinisen datan kanssa, esittelee joukon kuratoituja moniskalaarisia kaksi- ja kolmiulotteisia munuaiskudoksen karttoja sekä tarjoaa käyttäjille analysointi- ja visualisointityökaluja (kuva 3). Ontologioita kehitetään näiden komponenttien semanttiseksi integroimiseksi ja yhdistämiseksi toisiaan täydentäviin tietoresursseihin. Atlas sisältää tietoja kliinisistä taudeista vapaasta vertailukudoksesta, joka auttaa ymmärtämään munuaisten rakennetta ja toimintaa uusilla yksityiskohdilla, sekä aineistoja, jotka sisältävät tuloksia KPMP-potilailta, joilla on CKD tai AKI, jotka on määritelty munuaisbiopsian ja yksityiskohtaisten kliinisten ominaisuuksien avulla. Uusimpien algoritmien avulla voidaan tarkastella digitaalista histologiaa ja etsiä rakenteellisia ominaisuuksia reaaliajassa. Munuaisten atlas on saatavilla osoitteessa kpmp.org, ja se tarjoaa pääsyn kaikkiin KPMP:n tuottamiin käsiteltyihin ja raakatietoihin (puhdistuksen jälkeen). Sisäänpääsyportaaleja perustetaan yleisesti odotetuille käyttäjille, mukaan lukien kliinikot, patologit, tutkijat ja potilaat.

Avoimen lähdekoodin alusta

KPMP suunniteltiin avoimen lähdekoodin alustaksi, jonka avulla voidaan nopeasti jakaa uusia tietoja potilaiden, kliinikkojen ja munuaisten terveyttä ja sairauksia tai laajasti ihmisen biologiaa tutkivien tutkijoiden kanssa. Näin ollen KPMP:n tutkijat ovat sitoutuneet tuomaan tiedot julkisesti saataville heti, kun ne ovat läpäisseet sisäisen laadunvalvonnan keväästä 2020 alkaen, samalla kun ne suojelevat osallistujien yksityisyyttä. Tätä varten KPMP-tiedot ovat ladattavissa KPMP:n verkkosivuston kpmp.org kautta. Tietoihin, joihin liittyy yksilöllisen tunnistamisen riski, pääsy edellyttää tietojen käyttösopimusta, jonka mukaan osallistujia ei yritetä tunnistaa uudelleen. KPMP-tietojen jakamiskäytännöt, protokollat ​​ja menettelyohjeet ovat myös vapaasti saatavilla tutkimuksen verkkosivuilta.

Integroinnin, levittämisen ja yhteistyön maksimoimiseksi KPMP kehitti ja käyttää ontologioita kaiken kerätyn tiedon luokittelemiseen. Ontologiat ovat järjestelmiä, jotka luokittelevat oireet, merkit, tilat ja niiden väliset suhteet. Yhteisten ontologioiden käyttäminen voi helpottaa tietojen yhdistämistä eri tutkimuksissa.32 KPMP on ottanut johtavan roolin munuaissairauksien ontologioiden kehittämisessä ja jalostuksessa. Esimerkiksi KPMP isännöi kansainvälistä munuaisiin keskittyvää ontologiakokousta Seattlessa, WA:ssa kesällä 2018.

Kumppanuudet

KPMP kannustaa myös uusiin kumppanuuksiin, mukaan lukien kumppanuudet akateemisten tutkijoiden, terveydenhuoltojärjestelmien ja teollisuuden kanssa. Tällaisia ​​kumppanuuksia pyydetään aktiivisesti rahoitusmahdollisuuksista ilmoittavien pyyntöjen kautta (https://kpmp.org/opportunitypool/), ja ne voidaan myös käynnistää liitännäistutkimushakemuksilla saadakseen pääsyn KPMP:n osallistujiin tai näytteisiin. Kilpailullisia matka-apurahoja tarjotaan tutkimusjulisteiden esittämiseen KPMP:n ohjauskomitean kokouksissa, joihin erityisesti nuoria tutkijoita kannustetaan hakemaan. Lisäksi KPMP on suunniteltu integroitumaan ja synergisoimaan muiden atlasprojektien kanssa, kuten HuBMAP (https://commonfund.nih.gov/hubmap), GUDMAP (https://gudmap.org) ja Human Cell Atlas (https: //www.humancellatlas.org/). KPMP:n ulkoisen yhteistyön ja liitännäistutkimuskäytännöt ovat saatavilla osoitteessa kpmp.org.

Haasteet

KPMP:n alkuhaasteisiin kuuluu uudenlaisen protokollan kehittäminen, joka on turvallinen, eettinen, tiukka, toteuttamiskelpoinen ja osallistujien hyväksymä. Tämä raportti korostaa tämän protokollan perusnäkökohtia, ja lisäraporteissa on lisätietoja potilaan sitoutumisesta, kudosprosessoinnista ja patologiasta, molekyylien kyselystä ja tietojen visualisoinnista. Lukuisia lisähaasteita on jäljellä. Laadunvalvontaa on ylläpidettävä koko kudosten ja tietojen keräämisen ja analysoinnin ajan. Rajalliset määrät munuaiskudosta on jaettava useiden informatiivisten teknologioiden kesken, mukaan lukien tutkimuksen aikana esiin nousevat lupaavat uudet teknologiat. Riittävä määrä osallistujia on otettava mukaan kaikkiin vaihtelulähteisiin, joiden laajuutta ei ole vielä täysin määritelty. Munuaiskudoksen tilan yhdellä otoksella on oltava yhteydessä sairauksiin, jotka kehittyvät ajan myötä, ja pitkäaikaisiin kliinisiin tuloksiin. Monia kliinisiä fenotyyppitietoja munuaisten toiminnasta eGFR:n ja albuminurian lisäksi voidaan tarvita uusien sairausluokitusten luomiseksi. Tiedot asetetaan julkiseen käyttöön tavalla, joka edistää integraatiota täydentäviin resursseihin tukeutuen yhteiseen metatietoon ja jatkokehitystä vaativiin ontologioihin.

Visio tulevaisuudesta

KPMP on uusi aloite, joka pyrkii määrittelemään uudelleen ja luokittelemaan uudelleen yleisiä munuaissairauksia yhdistämällä syvämolekyyliset fenotyypit kliinisiin ominaisuuksiin, innovatiiviseen digitaaliseen patologiaan ja asiaankuuluviin kliinisiin tuloksiin. KPMP:n tuottamat tiedot parantavat tietopohjaa laajalle tutkimukselle nefrologiassa ja sen ulkopuolella. Ne on järjestetty munuaiskudoskarttaan ja levitettävä avoimen lähdekoodin alustan kautta. Tämän työn lähiajan tavoitteina on kehittää uusia mekanismipohjaisia ​​munuaissairauksien alatyyppejä, jotka ovat yleisiä mutta heterogeenisiä, ja auttaa tunnistamaan ja priorisoimaan interventiokohteita. Tällaiset edistysaskeleet tukisivat kliinisiä tutkimuksia, jotka mahdollistaisivat alustatutkimukset ja muut innovatiiviset menetelmät uusien diagnostiikan ja hoitojen testaamiseksi.

Tässä prosessissa KPMP pyrkii määrittelemään uudelleen sekä CKD:n että AKI:n diagnoosin ja ymmärtämisen. Se arvioi kattavasti munuaisbiopsian roolia näiden munuaissairauksien diagnosoinnissa ja hoidossa. Uusien molekyylianalyysimenetelmien, digitaalisen patologian, kuvantamistekniikoiden ja bioinformatiikan odotetaan muodostuvan standardiksi munuaissairauden diagnosoinnissa, ja uusia protokollia voidaan kehittää vähentämään munuaisbiopsian riskejä, helpottamaan potilaiden asianmukaista valintaa ja tunnistamaan ne, jotka voivat hyötyä eniten menettelystä. Näiden panosten pitäisi parantaa munuaisbiopsian hyöty-riskiprofiilia ja lisätä sen käyttöä kliinisessä käytännössä. Potilaat voivat itse pyytää palveluntarjoajaltaan mahdollisuutta munuaisbiopsiaan. Lisäksi voidaan kehittää biomarkkereita munuaispatologian tarkasti tunnistamiseksi. Munuaisten tarkkuuslääketiede tarjoaa lukemattomia mahdollisuuksia parantaa tiedettä ja terveyttä, ja KPMP yhdessä vastaavien tutkimushankkeiden kanssa herättää kiinnostusta nefrologiaa kohtaan houkutellakseen uuden sukupolven innovoimaan KPMP:n perustaa.

Viime kädessä KPMP:n tavoitteena on parantaa munuaissairautta sairastavien ja riskialttiiden potilaiden terveyttä mahdollistamalla yksilötason diagnoosin ja hoidon. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi KPMP-tutkijat aikovat edistää munuaisten tarkkuusterveyttä luokittelemalla sairauden alaryhmiä potilaiden kerrostamiseksi sairauden molekyylimekanismien perusteella ja tunnistamalla kriittiset solut ja reitit uusien kliinisten strategioiden kohteiksi. Tiedot visualisoidaan ja levitetään uuden munuaiskudoskartan kautta ja jaetaan avoimesti uusien kroonisten munuaistautien ja AKI:n diagnostisten ja terapeuttisten lähestymistapojen katalysoimiseksi.

Viitteet

1. Tautien torjunta- ja ehkäisykeskukset. Kroonisten munuaistautien seurantajärjestelmän verkkosivusto. https://nccd.cdc.gov/CKD (käytetty 26. elokuuta 2019.

2. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, et ai. Munuaissairauden kliiniset oireet yhdysvaltalaisten diabetesta sairastavien aikuisten keskuudessa, 1988–2014. JAMA 2016; 316(6): 602–10. [PubMed: 27532915]

3. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA. Kliinisten päätösten tuki sairaalan AKI:lle. J Am Soc Nephrol 2018; 29(2): 654–60. [PubMed: 29097621]

4. Kellum JA, Lameire N, ryhmä KAGW. Akuutin munuaisvaurion diagnoosi, arviointi ja hoito: KDIGO-yhteenveto (osa 1). Crit Care 2013; 17(1): 204. [PubMed: 23394211]

5. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Akuutti munuaisvaurio ja krooninen munuaissairaus toisiinsa liittyvinä oireyhtyminä. N Engl J Med 2014; 371(1): 58–66. [PubMed: 24988558]

6. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, et ai. Maailmanlaajuinen munuaisten terveys 2017 ja Beyond a Roadmap for Closing Gaps in Care, Research and Policy. Lancet 2017; 390(10105): 1888–917. [PubMed: 28434650]

7. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, et ai. Munuaissairausmittausten yhteydet kuolleisuuteen ja loppuvaiheen munuaissairauteen potilailla, joilla on diabetes ja ilman: meta-analyysi. Lancet 2012; 380(9854): 1662–73. [PubMed: 23013602]

8. Breyer MD, Susztak K. Seuraavan sukupolven lääkkeitä krooniseen munuaissairauteen. Nature Reviews Drug Discovery 2016; 15(8): 568–88. [PubMed: 27230798]

9. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, et ai. Trypanolyyttisten ApoL1-varianttien yhdistäminen munuaissairauden kanssa afroamerikkalaisilla. Science (New York, NY 2010; 329(5993): 841–5.

10. Bonventre JV, Yang L. Iskeemisen akuutin munuaisvaurion solupatofysiologia. J Clin Invest 2011; 121(11): 4210–21. [PubMed: 22045571]

11. Ralto KM, Rhee EP, Parikh SM. NAD(plus)-homeostaasi munuaisten terveydessä ja sairauksissa. Nature Reviews Nephrology 2020; 16(2): 99–111. [PubMed: 31673160]

12. Alpers CE, Hudkins KL. Diabeettisen nefropatian hiirimallit. Nykyinen mielipide nefrologiasta ja verenpaineesta 2011; 20(3): 278–84. [PubMed: 21422926]

13. Brosius FC 3rd, Alpers CE, Bottinger EP, et ai. Diabeettisen nefropatian hiirimallit. J Am Soc Nephrol 2009; 20(12): 2503–12. [Julkaisu: 19729434]

14. Bonventre JV, Basile D, Liu KD, et ai. AKI: tie eteenpäin. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2013; 8(9): 1606–8. [PubMed: 23868899]

15. Breyer MD, Coffman TM, Flessner MF, et ai. Diabeettinen nefropatia: kansallinen vuoropuhelu. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2013; 8(9): 1603–5. [PubMed: 23788618]

16. Kaskel F, Batlle D, Beddhu S, et ai. CKD-hoitojen ja hoidon parantaminen: kansallinen vuoropuhelu. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2014; 9(4): 815–7. [PubMed: 24509296]

17. Bonventre JV, Boulware LE, Dember LM, et ai. Munuaistutkimuksen kansallinen vuoropuhelu: valmistautuminen eteenpäin. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2014; 9(10): 1806–11. [PubMed: 25225184]

18. KDIGO:n kliinisen käytännön ohje lipidien hallintaan kroonisessa munuaissairaudessa. Kidney Int Suppl 2013; 3(3): 259–305.

19. Hall YN, Himmelfarb J. The CKD Classification System in the Precision Medicine Era. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(2): 346–8. [PubMed: 27903598]

20. Lambers Heerspink HJ, Oberbauer R, Perco P, et ai. Diabeettisen munuaissairauden molekyyliperustan täyttävät lääkkeet: silta molekyylimekanismista yksilölliseen lääketieteeseen. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 Liite 4: iv105–12. [PubMed: 26209732]

21. Collins FS, Varmus H. Uusi tarkkuuslääketieteen aloite. N Engl J Med 2015; 372(9): 793–5. [PubMed: 25635347]

22. Obama B. Presidentin huomautukset tarkkuuslääketieteestä. 1 30, 2015. Saatavilla osoitteessa: https:// obamawhitehouse.archives.gov/the-press-office/2015/01/30/remarks-president-precision-medicine (käytetty 20. marraskuuta 2019).

23. Tavassoly I, Goldfarb J, Iyengar R. Systeemibiologian aluke: perusmenetelmät ja lähestymistavat. Biokemian esseitä 2018; 62(4): 487–500. [PubMed: 30287586]

24. Mulder S, Hamidi H, Kretzler M, Ju W. Integratiivisen systeemibiologian lähestymistapa tarkkuuslääketieteessä diabeettisessa munuaissairaudessa. Diabetes, liikalihavuus ja aineenvaihdunta 2018; 20 Liite 3: 6–13.

25. Kimmel PL, Jefferson N, Norton JM, Star RA. Kuinka yhteisön sitoutuminen tehostaa NIDDK-tutkimusta. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(5): 768–70. [PubMed: 30917992]

26. Perazella MA, Coca SG, Hall IE, Iyanam U, Koraishy M, Parikh CR. Virtsamikroskopia liittyy sairaalapotilaiden akuutin munuaisvaurion vakavuuteen ja pahenemiseen. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(3): 402–8. [PubMed: 20089493]

27. Corapi KM, Chen JL, Balk EM, Gordon CE. Alkuperäisen munuaisbiopsian verenvuotokomplikaatiot: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Am J Kidney Dis 2012; 60(1): 62–73. [PubMed: 22537423]

28. Moledina DG, Luciano RL, Kukova L, et ai. Munuaisbiopsiaan liittyvät komplikaatiot sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla on akuutti munuaissairaus. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2018; 13(11): 1633–40. [PubMed: 30348813]

29. Poggio ED, McClelland RL, Blank K, et ai. Synnynnäisten munuaisbiopsiakomplikaatioiden systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. CJASN [painossa] 2020.

30. Lake BB, Chen S, Hoshi M, et ai. Yksiytiminen RNA-sekvensointiputki ihmisen munuaisten molekyylianatomian ja patofysiologian tulkitsemiseen. Nat Commun 2019; 10(1): 2832. [PubMed: 31249312]

31. Menon R, Otto EA, Hoover P, et ai. Yksisoluinen transkriptomiikka tunnistaa fokaaliset segmentaaliset glomeruloskleroosin remission endoteelin biomarkkerit. JCI-insight 2020; 5(6).

32. Kohler S, Vasilevsky NA, Engelstad M, et ai. Ihmisen fenotyyppiontologia vuonna 2017. Nukleiinihappotutkimus 2017; 45(D1): D865–D76. [PubMed: 27899602]

33. Heerspink HJL, Perkovic V. Kokeilusuunnittelun innovaatiot kroonisen munuaistaudin terapeuttisen edistyksen nopeuttamiseksi: Siirtyminen yksittäisistä kokeista jatkuvaan alustaan. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13(6): 946–8. [PubMed: 29700075]

For more information:1950477648nn@gmail.com