Rapalogit ja MTOR-inhibiittorit ikääntymistä ehkäisevinä lääkkeinä

Rapamysiinillä, rapamysiinin mekaanisen kohteen (mTOR) estäjällä, on tähän mennessä vahvin kokeellinen tuki.mahdollinen ikääntymistä estävä hoitonisäkkäissä. Toisin kuin monet muut yhdisteet, joiden on väitetty vaikuttavan pitkäikäisyyteen, rapamysiiniä on toistuvasti testattu pitkäikäisillä, geneettisesti heterogeenisillä hiirillä, joissa se pidentää sekä keskimääräistä että maksimiikää. Kuitenkin mekanismi, joka selittää nämä vaikutukset, ei ole läheskään selvä, ja kasvava luettelo sivuvaikutuksista tekee epäilyttäväksi, olisiko rapamysiini lopulta hyödyllinen ihmisille. Tässä katsauksessa käsitellään mahdollisuuksia kehittää uudempaa, turvallisempaaikääntymistä estäviä hoitojaperustuu rapamysiinianalogeihin (kutsutaan rapalogeiksi) tai muihin lähestymistapoihin, jotka kohdistuvat mTOR-signalointiin.

Napsauta tästä saadaksesi lisätietoja Cistanchesta ikääntymistä estävään hoitoon

Rapamysiinin lyhyt historia ja rapamysiinin mekaaninen kohde Rapamysiini löydettiin pääsiäissaaren maaperästä Streptomyces hygroscopicuksen tuottamana yhdisteenä, joka kykeni estämään Candida albicans -hiivan lisääntymistä, mutta ei vaikuttanut bakteerien kasvuun (1). Nisäkkäillä rapamysiinin havaittiin inhiboivan immuunivastetta, ja se otettiin sittemmin käyttöön tavanomaisena hoitona estämään siirteen hylkimistä ja hoitamaan autoimmuunisairauksia (2, 3). Rapamysiini estää myös laajasti nisäkässolujen kasvua ja lisääntymistä, mikä herättää uudempaa kiinnostusta sen käyttöön syövän hoidossa (4). Mekaanisesti rapamysiini sitoo FKBP12:ta, immunofiliiniä, jolla on prolyyli-isomeraasiaktiivisuutta. Kaksi muuta proteiinia, joita vaadittiin sen vaikutuksille hiivassa, tunnistettiin geneettisessä seulonnassa vuonna 1991, ja niitä kutsuttiin rapamysiini 1:n (TOR1) ja TOR2:n (5) kohteiksi. Vuosina 1994 ja 1995 kolme erillistä ryhmää eristi 289-kDa-kinaasin, jota rapamysiini-FKBP12-kompleksi sitoo ja inhiboi nisäkässoluissa (6–8). Tämä kinaasi tunnetaan nykyään rapamysiinin (mTOR) mekaanisena kohteena, ja se on noin 40-prosenttisesti homologinen Saccharomyces cerevisiaen TOR-proteiinien kanssa ja erittäin konservoitunut eukaryoottien keskuudessa. mTOR löytyy kahdesta kompleksista, joilla on erilliset toiminnot ja erilaiset herkkyydet rapamysiinin vaikutukselle. mTOR-kompleksi 1 (mTORC1; koostuu mTOR:sta, raptorista, mLST8/GL:stä, PRAS40:stä, DEPTOR:sta) on avainrooli translaation ja solukasvun säätelyssä S6-kinaasin (S6K) ja eukaryoottisen aloitustekijän eIF4E:tä sitovan proteiinin sisältävien substraattien fosforylaation kautta. (4E-BP), ja rapamysiini estää sitä voimakkaasti. Sitä vastoin mTORC2 (joka koostuu mTOR:sta, Rictorista, mLST8/GL:stä, mSIN1:stä, pro torista, DEPTOR:sta) säätelee erilaisia ​​substraatteja, mukaan lukien AKT S473, seerumin/glukokortikoidisäädellyn kinaasin ja PKC-, ja on akuutisti resistentti rapamysiinille, vaikka se voi vaurioitua fyysisesti kroonisen altistuksen aikana. mTORC:t vastaanottavat syötteitä monien erilaisten signalointimekanismien kautta ja niillä on rooli monissa fysiologian näkökohdissa, joita on tarkasteltu perusteellisesti (9). Lyhyesti sanottuna mTORC1 reagoi signaaleihin, joihin kuuluvat aminohapot, glukoosi, WNT-ligandit, happi, cAMP ja insuliini/IGF-1. mTORC2-aktiivisuuden säätely ei ole yhtä selkeää, mutta siihen voi liittyä vuorovaikutusta ribosomien kanssa (10). Insuliini/IGF-1-signalointi mTORC1:lle on osittain mTORC2:n välittämä AKT-fosforylaation kautta. mTORC1-aktivointi vuorostaan ​​vaimentaa insuliini/IGF{41}}-signaalia S6K1:n ja GRB10:n kautta (kuva 1 ja viite 11).

mTOR-signaloinnin yhdistäminen ikään TOR-signaloinnin rooli ikääntymisessä paljastui ensimmäisen kerran vuonna 2003, kun Vellai ja kollegat osoittivat, että let-363/CeTor-vastainen RNAi pidensi merkittävästi Caenorhabditis elegansin elinikää ja toimi itsenäisesti daf{{2} }, FOXO-homologi, jonka oli aiemmin osoitettu vaikuttavan elinikään (12). Tätä seurasi nopeasti osoitus siitä, että TOR-signaloinnin geneettinen esto pidentää Drosophila melanogasterin ja orastavan S. cerevisiaen hiivan elinikää (13, 14). MTOR-signaloinnin geneettinen estäminen nisäkkäillä on herkkä asia, koska mTOR-proteiinikinaasi, raptor, rictor ja mLST8 ovat kaikki välttämättömiä kehitykselle (15). Äskettäin osoitimme, että naaraspuoliset Mtor plus /–Mlst8 plus /– -hiiret ovat vähentäneet mTORC1-aktiivisuutta ja pidentäneet pitkäikäisyyttä, mikä on samanlainen kuin Sel man ja hänen kollegoidensa raportoima fenotyyppi hiiristä, joista puuttuu S6K1, yksi mTORC1:n tärkeimmistä substraateista (16, 17). ). Siksi yhteys mTOR-signaloinnin ja pitkäikäisyyden välillä näyttää säilyvän hiivasta nisäkkäisiin (taulukko 1).

Rapamysiinin vaikutukset pitkäikäisyyteen

Rapamysiini pidentää elinikää hiivassa, matoissa ja kärpäsissä (taulukko 2 ja viitteet 18–21). Vuonna 2009 rapamysiinin osoitettiin pidentävän geneettisesti heterogeenisten uros- ja naarashiirten keskimääräistä ja enimmäiselinaikaa (pitkäikäisten sisäsiittoisten kantojen nelisuuntaisen risteytyksen jälkeläiset) (22). On huomattava, että hoitoa ei aloitettu ennen kuin hiiret olivat saavuttaneet korkean iän (20 kuukautta), mikä vastaa suunnilleen ihmisen 60 vuoden ikää. Yhdeksän kuukauden iässä alkaneessa seurantatutkimuksessa rapamysiini pidensi miesten ja naisten keskimääräistä elinikää 10 prosentilla ja 18 prosentilla ja enimmäiselinaikaa 16 prosentilla ja 13 prosentilla (23). Rapamysiini mikrokapseloitiin enteeriseen päällysteeseen, joka mahdollisti toimittamisen elintarvikkeisiin näiden tutkimusten aikana, ja saavutettu veren taso oli noin kolme kertaa korkeampi kuin tyypillinen terapeuttinen alue immunosuppressioon ihmisillä (24).

Kuva 1 mTOR-signalointi. mTOR löytyy kahdesta kompleksista, mTORC1 ja mTORC2. mTORC1:tä säätelee osittain TSC-kompleksi, joka normaalisti toimii GTPaasia aktivoivana proteiinina Rhebille mTORC1-signaloinnin tukahduttamiseksi. mTORC1:tä säätelevät myös aminohapot pienten GTPaasien Rasiin liittyvän GTP:tä sitovan (Rag) perheen kautta. Rag-proteiinit aktivoivat mTORC1:n lokalisoimalla mTORC1:n lysosomiin vuorovaikutuksen kautta säätelykompleksin kanssa (110). mTORC1 edistää kasvua tehostamalla ribosomaalista biogeneesiä, translaatiota ja muita anabolisia prosesseja samalla kun se estää autofagiaa. mTORC1 tukahduttaa insuliinin/IGF-1-signaloinnin säätelemällä suoraan Grb10:tä ja S6K:ta, mikä myöhemmin vähentää signaalia mTORC2:lle. AKT, TSC1/2:n estäjä, on yksi monista mTORC2:n suorista substraateista. Prosessit, joita mTOR-signalointi säätelee ylös, näkyvät punaisella; ne, joita mTOR-signalointi säätelee alas, näkyvät sinisenä.

Muut tutkimukset ovat myös löytäneet rapamysiinin positiivisen vaikutuksen elinikään. Chen et ai. löysi, että rapamysiinivähensi ikääntyneiden miesten kuolleisuuttaC57BL/6 hiiret (25). Anisimov et ai. osoitti, että rapamysiini pidentää maksimiikää (viimeisten 10 prosentin eloonjääneiden keskimääräinen elinikä) lyhytikäisessä, kasvaimille alttiissa hiirikannassa (FVB/N HER-2/neu siirtogeeninen) (26). Vaikka tämä tutkimus tarjoaa vahvaa näyttöä siitä, että rapamysiini voi olla hyödyllistä syövän taustalla, kannan valinta vaikeuttaa syövänvastaisten vaikutusten erottamista ikääntymisestä sinänsä. Rapamysiini pidentää kuitenkin myös 129/Sv-hiirten elinikää, joka on sisäsiittoinen kanta, jolla on tyypillisempi elinikä ja kasvainten esiintyvyys (27). Vaikuttavaa on, että 22,9 prosenttia hoidetuista hiiristä pysyi hengissä viimeisen kontrollieläimen kuollessa.

Yhdessä nämä havainnot tekevät rapamysiinistä parhaiten tuetun ehdokkaan nisäkkäiden pitkäikäisyyslääkkeeksi. Sen vaikutusmekanismin ymmärtäminen voi tarjota käsityksen taustalla olevan ikääntymisprosessin luonteesta ja saattaa johtaa uusiin hoitomenetelmiin ikääntymiseen liittyvien sairauksien taakan lievittämiseksi. Rapamysiinin ikääntymistä estäviä vaikutuksia kuvaava mekanismi ei kuitenkaan ole vielä selvä (taulukko 2).

Mahdolliset rapamysiinin eliniän pidentämisen mekanismit

Syövän vastaiset vaikutukset. Syöpä on laboratoriohiirten yleisin kuolinsyy, ja rapamysiini on syöpälääke. Siksi on edelleen mahdollista, että rapamysiinin eliniän pidentäminen on toissijaista kasvaimen suppressiosta eikä liity taustalla olevaan ikääntymisprosessiin. On useita syitä, miksi emme suosi tätä mallia. Ensinnäkin ensimmäiset kokeet, jotka yhdistävät rapamysiinin ja mTOR:n eston pitkäikäisyyteen, suoritettiin organismeilla, jotka ovat pääasiassa postmitoottisia (madot ja kärpäset) tai yksisoluisia (hiiva) eivätkä siksi koe syöpää. Toiseksi rapamysiini lisää pitkäikäisyyttä ja tukee ajatusta, että se hidastaa useita ikään liittyviä patologioita. Yksittäiseen sairauteen kohdistamisen ei pitäisi merkittävästi pidentää ryhmän pisimpään eläneiden yksilöiden elinikää, sillä vanhimmilla yksilöillä on erittäin suuri riski useimpiin tai kaikkiin kuolinsyihin, ellei taustalla olevaa ikääntymisprosessia ole lykätty. Kolmanneksi rapamysiinin on osoitettu hidastavan useita ikään liittyviä muutoksia hiirillä, mukaan lukien kantasolujen toiminnan menetys (25), kognitiivinen heikkeneminen (28), retinopatia (29), solunsisäisten muutosten kertyminen sydänlihakseen, maksan rappeutuminen, endometriumin hyperplasia , jänteiden jäykistyminen ja fyysisen aktiivisuuden lasku (30). Lisäksi rapamysiini on terapeuttinen jyrsijämalleissa sydämen liikakasvusta (31, 32) ja neurodegeneratiivisista sairauksista (33–35), jotka vaikuttavat ikääntyviin ihmisiin. Vaikka syövän ehkäisyllä on selkeästi tärkeä rooli rapamysiinin tuottamassa eloonjäämisedussa, on tärkeää ymmärtää, että syöpä on ikääntymiseen liittyvä sairaus ja sen ehkäisy on odotettu seuraus ikääntymistä hidastavasta hoidosta.

Käännös. mTORC1:llä S6K:n ja 4E-BP:n kautta on keskeinen rooli translaation säätelyssä, ja on syytä pohtia, voisiko vähentynyt proteiinisynteesi sinänsä välittää rapamysiinin vaikutuksia pitkäikäisyyteen. Esimerkiksi kokonaistranslaationopeuden vähentäminen saattaa mahdollistaa paremman tarkkuuden synteesin aikana ja/tai lievittää stressiä mekanismeissa, jotka hajottavat virheellisiä, väärin laskostuneita tai vaurioituneita proteiineja (36). Itse asiassa kokeet S. cerevisiaella, C. elegansilla ja D. melanogasterilla ovat osoittaneet, että ribosomaalisten alayksiköiden, S6K:n tai translaation aloitustekijöiden deleetio tai siRNA-välitteinen tuhoutuminen johtaa pidentyneeseen elinikään ja S6K1-deleetio pidentää naarashiirten elinikää. kun taas 4E-BP-deleetio estää kalorirajoituksen (CR) elämää pidentävät vaikutukset kärpäsissä (13, 37-40).

Viimeaikaiset havainnot kyseenalaistavat näkemyksen, jonka mukaan translaatio sinänsä on avain TOR/mTOR-estämisen etuihin. Vaikka naarashiirillä, joista puuttuu S6K1, on pidempi elinikä, ei ole havaittavissa olevaa vaikutusta kokonaistranslaatioon ainakaan luustolihaksissa (41). Lisäksi niiden matojen pitkää elinikää, joilta puuttuu keskeinen translaation aloitustekijä, voidaan edelleen pidentää TOR:n poistamisella, mikä viittaa siihen, että pelissä on erilaisia ​​mekanismeja (38). Lisäksi translaation aloitustekijöiden poistamisesta johtuva eliniän pidentyminen riippuu daf-16:sta, kun taas eliniän pidentyminen TOR-, S6K- tai ribosomaalisten alayksiköiden ehtymisestä ei ole, mikä taas viittaa useiden erillisten mekanismien osallisuuteen (12). , 37). Mielenkiintoista on, että TOR:n vähentäminen RNAi:n avulla ei pidennä entisestään syövien -2-mutanttimatojen, CR:n mallin, elinikää, vaikka se tukahduttaa jo ennestään alhaisen proteiinisynteesin 49 prosentilla (37). Lisäksi AMPK:n matohomologin inaktivointi riittää estämään eliniän pidentymisen eläimillä, joilta puuttuu S6K, ilmeisesti vaikuttamatta translaatioon (16). On selvää, että kääntämisen ja pitkäikäisyyden välinen suhde on monimutkaisempi kuin alun perin oletettiin

Spesifisten mRNA:iden translaatio voi vaikuttaa elinikään.

Vaikka mTOR-funktion täydellisellä menetyksellä on suuri vaikutus yleiseen translaatioon, rapamysiinillä on hienovaraisempi vaikutus, mitä todennäköisimmin siksi, että osa 4E-BP:n toiminnoista on rapamysiiniresistentti (42, 43). Sekä rapamysiini että täydellinen mTOR-inhibiitio suppressoivat ensisijaisesti 5'-terminaalisten oligopyrimidiiniaiheiden mRNA:iden translaatiota, mikä viittaa näiden geenien mahdolliseen rooliin pitkäikäisyydessä (43, 44). Huolimatta yleisen proteiinisynteesin vähenemisestä, kärpästen CR tehostaa erityisesti mRNA:iden alajoukon translaatiota, jolla on lyhyet ja vähemmän rakenteelliset 5′-UTR:t, mukaan lukien ydinkoodatut mitokondriogeenit (40). TOR-substraatti 4E-BP tarvitaan tähän vaikutukseen ja käyttöiän pidentämiseen. Hiivassa, jolta puuttuu ribosomaalisia alayksiköitä tai TOR, koko eliniän pidentäminen vaatii tietyn transkriptin, GCN4:n, lisääntyneen translaation (45). GCN4:n ilmentymistä rajoittavat useat ylävirran ORF:t, jotka normaalisti eristävät ribosomeja, jotka sitoutuvat mRNA:han. Olosuhteissa, joissa TOR-aktiivisuus on vähentynyt tai ribosomaalisten alayksiköiden runsaus on suuri, ylävirran ORF:t ohitetaan useammin GCN4 ORF:n translaation aloittamiseksi. Nämä esimerkit tuovat esiin käännössääntelyn hienouksia, joita olemme vasta alkamassa ymmärtää.

Taulukko 2 Rapamysiinin vaikutukset pitkäikäisyyteen

Autofagia. Toinen mTOR-estämisen vaikutus, joka on yhdistetty pitkäikäisyyteen, on autofagian induktio, prosessi, jolla solut kierrättävät proteiinejaan ja organellejaan. Autofagia mahdollistaa solujen selviytymisen ravinnerajoitteisissa olosuhteissa ja on keskeinen mekanismi, jolla vaurioituneet komponentit poistetaan. Ravinteiden riittävyyden olosuhteissa mTOR fosforyloi ja estää autofagiaa käynnistävän kinaasin ULK1 (46). Autofagiaan osallistuvien geenien inaktivointi vähentää elinikää hiivassa (kronologinen), C. elegansissa ja Drosophilassa, ja autofagian edistäminen kärpäsen hermostossa pidentää elinikää (47–49). Lisäksi autofagiaa tarvitaan rapamysiinin aiheuttaman hiivan kronologisen eliniän pidentämiseen (47) ja eliniän pidentämiseen CR:llä tai mTOR-signaloinnin geneettisellä estämisellä madoilla (50).

Nisäkkäillä autofagialla näyttää myös olevan merkittävä rooli ikääntymisprosessissa. Kaikkein dramaattisinta on, että autofagian induktio riittää nuorentamaan ikääntyneiden hiirten maksan histologiaa ja toimintaa (51). Lisäksi autofagia näyttää olevan säädelty CR-hiirillä ja välittävän joitain CR-ruokavalion hyödyllisiä vaikutuksia sydämeen, maksaan ja munuaisiin (52–54). Pitkäikäisten Snell-kääpiöhiirten soluissa on myös todisteita lisääntyneestä autofagiasta (55).Kardiomyosyytit iiäkkäistä hiiristä eristetyillä hiirillä on alhaisempi autofagia ja kalsiumin käsittelyssä on puutteita, jotka molemmat korjataan altistamalla rapamysiinille ex vivo (56). Lisääntynyt autofagia ei kuitenkaan aina ole hyödyllistä, ja se voi todellakin edistää progeroidisten hiirten ikääntymistä edistävää fenotyyppiä (57).

Mielenkiintoista on, että rapamysiini parantaa tuman verenvuotoa ja ennenaikaista vanhenemista soluissa, jotka ovat peräisin potilaista, joilla on Hutchinson Gilford -progeria, harvinainen ennenaikaisen ikääntymisen oireyhtymä (58). Sairaus johtuu lamin A:n väärin kirjoitetusta variantista, jota kutsutaan progeriiniksi ja joka kerääntyy suuressa määrin potilaisiin ja jota havaitaan myös pienempinä määrinä normaalin solujen ikääntymisen aikana (59, 60). Rapamycin näyttää stimuloivan progeriinin poistumista sairaista soluista autofagian kautta ja voi siten rajoittaa myös progeriinin normaalia ikääntymistä. Kaiken kaikkiaan autofagian asianmukainen säätely on todennäköisesti terveen ikääntymisen kriittinen tekijä.

Kuva 2 Krooninen rapamysiinihoito katkaisee mTORC2:n. (A) In vivo ravinteet ja kasvutekijät ohjaavat mTORC1:n ja mTORC2:n toimintaa, mikä edistää kasvua, ikääntymistä ja insuliiniherkkyyttä. (B) Akuutti hoito rapamysiinillä estää mTORC1-signalointia, rajoittaa kasvua ja edistää pitkäikäisyyttä vähentämättä insuliiniherkkyyttä. (C) Krooninen hoito rapamysiinillä estää sekä mTORC1:tä että mTORC2:ta, rajoittaen kasvua ja heikentäen insuliinisignaalia, mutta edistäen pitkäikäisyyttä

Kantasolujen ylläpito. Rapamysiinillä on useita mielenkiintoisia vaikutuksia kantasolujen toimintaan. Hyperaktiivinen signalointi ylävirtaan mTORC1:stä johtuen Ptenin deleetiosta, tuberous sclerosis 1:n (Tsc1) deleetiosta tai AKT:n konstitutiivisesta aktivaatiosta vähentää HSC:iden määrää ja toimintakykyä (61–63). Rapamysiinihoito voi palauttaa normaalin itsensä uusiutumiskyvyn hiiren HSC:iden alapopulaatiossa, jolla on spontaanisti korkea oksidatiivinen stressi ja alentunut toimintakyky (64). Viime aikoina Chen et ai. totesi, että mTORC1-aktiivisuus on kohonnut iäkkäistä hiiristä peräisin olevissa HSC:issä, joilla on toiminnallisia puutteita, jotka muistuttavat Tsc1-deleetion aiheuttamia puutteita (25). Rapamysiini palautti ikääntyneiden hiirten HSC:iden toimintakyvyn ja tehosti immuunivastetta influenssavirukselle. Rapamysiini lisää myös suoliston kantasolujen itsensä uusiutumista estämällä mTORC1:tä viereisissä Paneth-soluissa, samalla tavalla kuin CR-eläimissä on havaittu (65). Lisäksi rapamysiini tehostaa somaattisten solujen uudelleenohjelmointia tuottamaan indusoituja pluripotentteja kantasoluja, mikä viittaa kantasolujen toiminnan yleiseen edistämiseen (66). Toisaalta rapamysiini heikentää pluripotenssia, vähentää proliferaatiota ja edistää erilaistumista ihmisen alkion kantasoluissa (67, 68). Hiiren alkion kantasoluissa pluripotenssimarkkerien ilmentyminen on resistenttimpää rapamysiinikäsittelylle, mutta solukoko ja proliferaatio ovat silti pienentyneet ja erilaistuminen voimistuu (67, 69). Mielenkiintoista on, että rapamysiini heikentää leukemiaa käynnistäviä soluja ja estää sekä infantiilista hemangioomasta peräisin olevien kantasolujen itsensä uusiutumis- että erilaistumiskykyä, mikä viittaa suojaavaan vaikutukseen syövän kantasoluja vastaan ​​(61, 70). Yhdessä nämä tulokset viittaavat siihen, että rapamysiini moduloi kantasolujen käyttäytymistä ja yleensä suosii "kantaisuuden" säilyttämistä ja nuorekkaampaa fenotyyppiä tutkituissa aikuisten kantasolutyypeissä.

immunosuppressanttina ei pidä unohtaa pitkäikäisyyttä.

Krooninen,matala-asteinen tulehdus on ikääntymisen ominaisuus, ja melkein jokaisessa kroonisessa sairaudessa on tulehduskomponentti (71). Täydellinen keskustelu rapamysiinin immunologisista vaikutuksista ei kuulu tämän katsauksen piiriin, ja aihetta on käsitelty muualla (72). Tärkeää on, että lääkkeellä on sekä positiivisia että kielteisiä vaikutuksia synnynnäiseen ja adaptiiviseen immuniteettiin, ja lopputulos on monimutkaisempi kuin yksinkertainen immuunisuppressio, mistä esimerkkinä on sen kyky tehostaa ikääntyneiden hiirten immunisaatiota influenssavirusta vastaan ​​(25). mTORC2-riippuvaisia ​​mekanismeja. Huolimatta rapamysiinin korkeasta spesifisyydestä mTORC1:lle akuutin hoidon aikana, krooninen altistuminen voi myös estää mTORC2:ta. Tämä vaikutus havaittiin ensin tietyissä viljellyissä solulinjoissa (73), ja olemme äskettäin osoittaneet, että sitä esiintyy myös in vivo useissa kudoksissa, mukaan lukien maksa, lihakset ja rasva (katso kuva 2). Tällä hetkellä on epäselvää, onko mTORC2:n estämisellä roolia rapamysiinin pitkäikäisyyden vaikutuksissa. Naarashiiret, joilta puuttuu S6K1 ja naaras Mtor plus /–Mlst8 plus /– -hiiret, ovat näennäisesti pitkäikäisiä mTORC{14}}riippuvaisen signaloinnin heikkenemisen vuoksi, mutta C. elegansin tiedot viittaavat siihen, että mTORC2:n estäminen voi myös edistää pitkäikäisyyttä ( 21, 74). Mielenkiintoista on, että eliniän pidentäminen häiritsemällä matojen mTORC1:tä vaatii ihon-1 (nisäkkään NRF1/2:n homologi) ja daf-16 (nisäkkään FOXO:iden homologi), molemmat transkriptiotekijät, jotka säätelevät stressintorjuntakeinot. Elinajan pidentäminen rapamysiini- tai mTORC2-häiriöllä vaatii kuitenkin vain SKN-1. Rapamysiinin hyötyjen yleisen stressipuolustuksen roolin mukaisesti sekä madot että kärpäset, joilla on heikentynyt TOR-toiminto, ovat stressinkestäviä, ja NRF1/2- ja FOXO-kohdegeenien induktio on havaittu rapamysiinillä (2 mg) käsiteltyjen hiirten maksassa. /kg päivittäin kahden viikon ajan) (20, 21).