Pyroptoosi syövänvastaisen immuniteetin eturintamassa

Abstrakti

Kasvaimen resistenssi apoptoosille ja immunosuppressiivinen kasvaimen mikroympäristö ovat kaksi päätekijää huonoille terapeuttisille vasteille syöpäintervention aikana. Pyroptoosi, lyyttinen ja tulehduksellinen ohjelmoitu solukuolemareitti, joka eroaa apoptoosista, on myöhemmin herättänyt huomattavaa kiinnostusta syöpätutkijoiden keskuudessa sen potentiaalista, jota se voidaan hyödyntää kliinisesti ja ratkaista näitä ongelmia. Viimeaikaiset todisteet osoittavat, että pyroptoosin induktio kasvainsoluissa johtaa vahvaan tulehdusvasteeseen ja merkittävään kasvaimen regressioon. Kasvaimenvastaisen vaikutuksensa taustalla pyroptoosia välittävät huokosia muodostavat gastriiniproteiinit, jotka helpottavat immuunisolujen aktivaatiota ja tunkeutumista vapauttamalla tulehdusta edistäviä sytokiinejä ja immunogeenistä materiaalia solun repeämisen jälkeen. Ottaen huomioon sen tulehduksellisen luonteensa, poikkeava pyroptoosi voi kuitenkin olla osallisena kasvainta tukevan mikroympäristön muodostumisessa, mistä on osoituksena gastriiniproteiinien lisääntyminen tietyissä syövissä. Tässä katsauksessa esitellään pyroptoosiin johtavat molekyylireitit, minkä jälkeen esitetään yleiskatsaus pyroptoosin ja syövän välisistä näennäisesti sotkeutuneista yhteyksistä. Kuvaamme, mitä tiedetään koskien pyroptoosin vaikutusta syövänvastaiseen immuniteettiin, ja annamme käsityksen mahdollisuuksista hyödyntää pyroptoosia työkaluna ja soveltaa sitä uusiin tai olemassa oleviin syöväntorjuntastrategioihin.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Avainsanat: Pyroptosis, Antitumor immuniteetti, Gasdermin, syöpä, Immuunimaisema

Tausta

Vaikka apoptoosista erottuvien ohjelmoitujen solukuolemien (PCD) reittien olemassaolo ja fysiologinen merkitys on pitkään vältetty löytöjä, se on herättänyt kasvavaa kiinnostusta viime vuosina, osittain johtuen apoptoosiresistenssin suuresta esiintyvyydestä kasvaimissa [1]. Näistä eri muodoista pyroptoosi, nekroottinen ja lyyttinen PCD, on eronnut muista kyvyllään aiheuttaa voimakkaan tulehdusvasteen [2]. Samoin kuin nekroptoosin, ohjelmoidun nekroosimuodon, pyroptoosin uskotaan olevan ensisijaisesti suojana patogeenejä vastaan ​​laukaisemalla antimikrobinen vaste vapauttamalla immunogeenistä solusisältöä, mukaan lukien vaurioihin liittyvät molekyylimallit (DAMP) ja tulehdukselliset sytokiinit [3]. Toisin kuin nekroptoosi, jota välittää sekalinjainen kinaasidomeenin kaltainen pseudokinaasi (MLKL) ja kaspaasista riippumaton [4], pyroptoosia välittävät gastriiniperheen (GSDM) proteiinit ja apoptoosin tavoin suurelta osin kaspaasista riippuvainen [5]. Muita säädellyn nekroosin muotoja, kuten ferroptoosi, on myös hiljattain ilmaantunut [6–10], ja niitä verrataan nekroosin ja apoptoosin rinnalle taulukossa 1.

Pyrkimys voittaa syöpää ja sen vakavia maailmanlaajuisia seurauksia on toistuvasti johtanut meidät kohtaamaan kuoleman huijauksen ja syöpäsolujen havaitsemisen. Vaikka pyroptoosi on edelleen suhteellisen hämärä prosessi, se edustaa mahdollisesti valjastettavaa ja tehokasta keinoa paitsi ohittaa apoptoosiresistenssi, myös aktivoida kasvainspesifistä immuniteettia ja/tai parantaa olemassa olevien hoitojen tehokkuutta. Täällä keskustelemme pyroptoosin nykyisestä tiedosta syövänvastaisen immuniteetin yhteydessä antaaksemme käsityksen sen mahdollisuuksista torjua syöpää.

Taulukko 1 Valittujen solukuolemamuotojen vertailu

Pyroptoosi yhdellä silmäyksellä

Pyroptoosi kuvattiin ensimmäisen kerran 1990-luvulla makrofageissa, jotka oli infektoitunut S. enterica -serovarilla Typhimurium (S. Typhimurium) [11] ja S. flexneri [12]. Vaikka sen alun perin luultiin olevan apoptoosiprosessi, lisätutkimukset paljastivat, että tämä bakteerien aiheuttama solukuolema oli voimakkaasti riippuvainen kaspaasista-1 [13], kaspaasista, joka ei osallistu apoptoosin toteuttamiseen (eli kaspaasista{{6). }}). Pian tämän jälkeen vuonna 2001 tämä PCD luotiin pyroptoosiksi tai "tuliseksi putoamiseksi" kuvaamaan tulehdusta edistävien signaalien vapauttamista kuolevien solujen toimesta. Pyroptoottisilla soluilla on useita yhteisiä piirteitä apoptoottisten solujen kanssa, kuten kromatiinin kondensaatio ja DNA-fragmentoituminen, mutta ne erottuvat koskemattomasta ytimestä, huokosten muodostumisesta, solujen turpoamisesta ja osmoottisesta hajoamisesta (taulukko 1) [14]. Yleensä pyroptoottinen solun repeäminen saavutetaan huokosia muodostavien GSDM-proteiinien kaspaasivälitteisellä aktivaatiolla DAMP:ien tai patogeeneihin liittyvien molekyylikuvioiden (PAMP) sitoutumisen jälkeen [15]. Nämä samat kaspaasit voivat myös suoraan tai epäsuorasti myötävaikuttaa proinflammatoristen sytokiinien kypsymiseen, jotka DAMP:ien ohella käynnistävät tai jatkavat tulehdusvastetta vapautuessaan. Vaikka pyroptoosilla on tärkeä suojaava rooli patogeenien erottelussa, sen on katsottu olevan monimutkaisempi tekijä useissa ihmisen sairauksissa, kuten sydän- ja verisuonitauti [16], hermostoa rappeuttava sairaus [17] ja HIV/AIDS [18]. Pyroptoosi voi myös edistää aineenvaihduntahäiriöitä, kuten diabetesta, kroonisen tulehduksen ja insuliinia häiritsevien sytokiinien tuotannon kautta [19]. Syövässä pyroptoosin rooli näyttää olevan kaksiteräinen. Toisaalta pyroptoosi voi johtaa nopeasti kasvaimen regressioon ja toisaalta se voi helpottaa kasvaimen mikroympäristön kehittymistä. Siten syöpäsolut voivat joko tukahduttaa tai kiihdyttää pyroptoosia edistääkseen niiden etenemistä kontekstista riippuen.

Cistanche tubulosan edut- vahvistaa immuunijärjestelmää

Pyroptoosin molekyylimekanismit

todennäköisesti lisääntyy tulevaisuudessa, tällä hetkellä on kaksi pääasiallista ja useita vaihtoehtoisia polkuja, jotka on selvitetty tähän mennessä (kuva 1). Pääasiallisissa reiteissä pyroptoosin indusoi GSDMD, ja siihen liittyy tulehduksellinen kaspaasi-1 (kanoninen reitti) tai kaspaasi-4/5 (tai hiiren kaspaasi-11) (ei-kanoninen reitti). Vaihtoehtoisista reiteistä yleisimmin pidetty on GSDME:n aiheuttama pyroptoosi kaspaasin kautta-3 [5], vaikka erilaisia ​​reittejä, joihin liittyy muita GSDM-perheen jäseniä ja kaspaaseja tai grantsyymejä, on myös raportoitu. Rakenteellisesti GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDM D ja GSDME koostuvat kaikki N-terminaalisesta huokosia muodostavasta domeenista ja C-pään säätelydomeenista, jotka on liitetty linkkerialueella [20]. Normaaleissa olosuhteissa linkkerialue sallii C-terminaalisen domeenin laskostumisen N-terminaalisen domeenin päälle ja estää toiminnallisesti sen tappavan aktiivisuuden. Kaspaasien tai grantsyymien katkaisu linkkerikohdasta kuitenkin luopuu tästä autoa estävästä rakenteesta ja johtaa N-terminaalisen domeenin fragmentin siirtymiseen plasma- ja mitokondriokalvoihin. Sitoutuessaan N-terminaalinen domeeni oligomeroituu ja muodostaa kalvon läpi kulkevia tynnyrihuokosia, jotka helpottavat tulehdusta edistävän sisällön, kuten interleukiinin (IL)- 1 ja IL-18 erittymistä, ja aiheuttavat solujen hajoamista osmoottisen esteen kautta. häiriö [21]. Seuraavissa osissa esitetään yhteenveto vaiheista, jotka liittyvät kuhunkin pyroptoosiin johtavaan reittiin.

Kanoninen tulehduksellinen reitti

Kanonisessa tulehdusreitissä pyroptoosiin DAMP:iden (esim. fibrinogeeni, lämpösokkiproteiinit, DNA) ja/tai PAMP:ien (esim. flagelliini, glykaanit, lipopolysakkaridit (LPS:t)) tunnistaminen kuviontunnistusreseptorien (PRR:iden) toimesta johtaa vastaavat sytosoliset signalointikompleksit, joita kutsutaan inflammasomeiksi ja jotka tyypillisesti koostuvat sensoriproteiinista, adapterista ja efektorikaspaasista [22]. Vaikka tähän prosessiin osallistuu useita PRR-reseptoreita, kuten NOD:n kaltaisia ​​reseptoreita (NLR) ja maksun kaltaisia ​​reseptoreita (TLR:t), vain osan niistä tiedetään pystyvän suoraan kokoamaan tulehduksia ja aktivoimaan kysteiiniproteaasikaspaasin. {3}} [23]. Tarkemmin sanottuna tämän alajoukon PRR:t/tulehdusanturit sisältävät NLR-perheen pyrindomeenin sisältävän (NLRP)1:n, NLRP3:n, NLRP4:n, joita ei esiinny melanoomassa 2 (AIM2), ja Pyrinin. Aktivoinnin jälkeen suurin osa näistä antureista on vuorovaikutuksessa adapteriproteiinin apoptoosiin liittyvän pilkkumaisen proteiinin kanssa, joka sisältää CARD:n (ASC), joka aktivoi kaspaasin-1 prokaspaasin-1 rekrytoinnin ja pilkkoutumisen kautta. Sen lisäksi, että kaspaasi-1 vapauttaa ja aktivoi GSDMD:n tappavan N-terminaalisen domeenin (GSDMD-N), se myös kypsyttää pro-IL-1 ja pro-IL-18 IL{{22 }} ja IL-18, jotka vapautuvat GSDM DN:n muodostamien nekroottisten kalvohuokosten kautta [24].

Cistanche tubulosa-Antitumorin edut

Ei-kanoninen tulehduksellinen reitti

Toisin kuin kanoninen tulehdusreitti, ei-kanoninen tulehdusreitti on riippumaton kaspaasista-1 ja on sen sijaan riippuvainen kaspaasista-4 ja -5 ihmisillä ja kaspaasista-11 hiirillä [25]. Näiden kaspaasien aktivointi tapahtuu LPS:n suoralla sitoutumisella vastaaviin pro-kaspaaseihin ja ohittaa tulehdusanturien tarpeen. Gram-negatiivisista bakteereista peräisin olevan LPS:n sytoplasminen kuljetus voi tapahtua infektion tai kalvorakkuloiden kautta. Vaikka nämä kaspaasit eivät aktivoi IL-1 ja IL-18 suoraan, niiden pyroptoosin laukaiseminen GSDMD:n pilkkomisen kautta johtaa kalium-ionien ulosvirtaukseen, joka aktivoi NLRP3-tulehduksen ja lisää kaspaasin toimintaa{11} } [26].

Kuva 1 Kaavio pyroptoosin signalointireiteistä. Kanoninen tulehdusreitti pyroptoosiin indusoituu erilaisilla ärsykkeillä ja johtaa kaspaasin-1 aktivaatioon, kun taas ei-kanonisen reitin indusoi LPS ja se johtaa kaspaasi-4/5-aktivaatioon. Sekä aktivoitu kaspaasi-1 että kaspaasi-4/5 pilkkovat autoinhiboidun GSDMD:n linkkerialueellaan vapauttaakseen GSDMD:n N-terminaalisen domeenin (GSDMD-N) sen repressorin C-terminaalisesta domeenista (GSDMD-C) . Sitten GSDMD-N siirtyy plasmakalvoon ja käy läpi oligomeroitumisen ja huokosten muodostumisen, mikä aiheuttaa osmoottisen paineen nousun ja lopulta solujen hajoamisen. Huokosten muodostuminen helpottaa myös solunsisäisen sisällön ja tulehduksellisten sytokiinien IL-18 ja IL-1 vapautumista kaspaasin-1 aktivoitumisen jälkeen. Vaihtoehtoisten reittien kautta kaspaasi-8 voi myös pilkkoa GSDMD:tä, kuten GSDME, jonka lisäksi kaspaasi-3 ja grantsyymi B voivat pilkkoa. GSDMD-N ja GSDMB-N voivat myös aktivoida vastaavasti. NLRP3 tai kaspaasi-4. Muissa vaihtoehtoisissa reiteissä kaspaasi-1 tai grantsyymi A pilkkoo GSDMB:n, kun taas kaspaasi-8 pilkkoo GSDMC:tä ja transkriptionaalisesti säätelee hypoksiassa pSTAT3-vuorovaikutuksen kautta ohjelmoidun kuolemaligandin 1 kanssa. GSDMA:n mekanismit -välitteistä pyroptoosia ei ole vielä selvitetty. AIM2, puuttuu melanoomasta 2; DAMP:t, vaaraan liittyvät molekyylimallit; FADD, Fas-assosioitunut kuolemadomeeniproteiini; GSDMA/B/C/D/E, gastriini A/B/C/D/E; IL, interleukiini; LPS, lipopolysakkaridit; NLRP1/3/4, NLR-perheen pyriiinidomeenia sisältävä 1/3/4; PAMP:t, patogeeneihin liittyvät molekyylimallit; RIPK1, reseptoriin vuorovaikuttava seriini/treoniiniproteiinikinaasi 1; pSTAT3, fosfosignaalimuunnin ja transkription 3 aktivaattori; TAK1 (tunnetaan myös MAP 3 K7), transformoiva kasvutekijä beeta-aktivoitu kinaasi 1

Vaihtoehtoisia polkuja

Kävi ilmi, että tietyissä yhteyksissä, kuten kemoterapiassa tai kohdistetussa syöpähoidossa, polku apoptoosista pyroptoosiin voidaan indusoida kaspaasin kautta- 3 [5]. Vaikka kaspaasit -3 liittyvät pääasiassa apoptoosin toteuttamiseen ja morfologisiin muutoksiin, ne voivat välittää pyroptoosia GSDME:n pilkkomisen kautta, mikä johtaa samalla tavalla GSDME-N-huokosten muodostumiseen ja kalvon läpäisyyn. Kun GSDME-tasot ovat korkeat, pyroptoosi alkaa nopeasti kaspaasi-3-aktivaation jälkeen, mutta kun GSDME-tasot ovat alhaiset, kehotetaan sen sijaan apoptoosia [5]. Ottaen huomioon, että useimmat pyroptoosiin osallistuvat proteaasit voivat myös välittää apoptoosia, kun niiden vastaava GSDM-proteiini puuttuu [27, 28], on viitteitä siitä, että pyroptoosin ja apoptoosin välinen tasapaino on suurelta osin riippuvainen GSDM-proteiinitasoista. Tämä käsitys vaatii kuitenkin lisätodisteita, koska tutkimukset, jotka haastavat GSDME:n roolin pyroptoosissa [29, 30], ovat ristiriidassa sen kanssa. Useita muita vaihtoehtoisia pyroptoosireittejä on myös raportoitu, ja lyhyesti sanottuna niitä ovat GSDMD:n pilkkominen kaspaasilla-8 [31], GSDME:n pilkkominen kaspaasilla-8 [32] tai grantsyymi B:llä (GzmB) [33], GSDMB:n pilkkominen kaspaasilla-1 [34] tai grantsyymi A:lla (GzmA) [35], GSDMC:n pilkkominen kaspaasilla- 8 ja transkription lisääntyminen hypoksiaaktivoidulla ohjelmoidulla kuolemaligandilla 1 (PD-L1) ja pSTAT3:lla [36] ja GSDMA-huokosten muodostuminen tuntemattoman mekanismin kautta [37].

Cistanche tubulosa-Antitumorin edut

Pyroptoosi ja sen ainesosat syövässä

Pyroptoosin epäselvä rooli syövässä näyttää olevan kontekstuaalinen ja riippuvainen solutyypistä, genetiikasta ja pyroptoosin induktion kestosta. Poikkeavan ilmentymisen ja pitkittyneen aktiivisuuden jälkeen GSDM:t, inflammatoriset sytokiinit ja/tai tulehdusta edistävät sytokiinit voivat myötävaikuttaa kasvainpatologiaan indusoimalla immunosuppressiivisia soluja, edistämällä siirtymistä epiteelistä mesenkymaaliseen ja/tai säätelemällä matriksin metalloproteinaaseja solunulkoisen matriisin uudelleenmuodostumista varten [38]. Äskettäin on havaittu, että pyroptoosi voi ruokkia kasvaimen etenemistä paksusuolensyövässä (CRC) lisäämällä lisääntyvän solun ydinantigeenin ilmentymistä korkean liikkuvuuden ryhmälaatikkoproteiini 1:n (HMGB1) vapautumisen kautta [39]. Nude-hiirten MDA-MB-231-ksenograftien hypoksisilla alueilla PD-L1--välitteisen apoptoosin siirtymisen pyroptoosiin on myös raportoitu helpottavan kroonista tuumorinekroosia [36], mikä voi edistää kasvaimen kasvua. ja estävät kasvaintenvastaisen immuniteetin [40]. Kun nämä vaikutukset rinnastetaan, pyroptoosi voi kuitenkin myös aloittaa kasvaimen tukahduttamisen ja toimeenpanon [5, 33, 41–43]. Esimerkiksi hepatosellulaarisissa karsinoomasoluissa (HCC) pyroptoosin induktio NLRP3-tulehdusaktivaation kautta esti merkittävästi etäpesäkkeitä in vitro ja kasvaimen kasvua in vivo hiiren ksenograftimallissa [44]. Ajatusta siitä, että pyroptoosin suppressio antaa selektiivisen edun HCC-soluissa, tukee edelleen havainto, että kaspaasi-1-mRNA- ja proteiinitasot ovat aktiivisesti alentuneet ihmisen HCC-kudoksissa ja -solulinjoissa [45].

Ottaen huomioon pyroptoosin kaksinkertaisen roolin, sen molekyylikomponentit ilmentyvät, kuten odottaa, epänormaalisti ja eri tavalla eri syöpien välillä (taulukko 2). Esimerkiksi GSDM:t ovat sääntelemättömiä muun muassa rinta-, maha-, kohdunkaulan- ja keuhkosyövissä, ja niiden on osoitettu hallitsevan proliferaatiota, etäpesäkkeitä, terapeuttista resistenssiä ja kasvainten vastaista immuniteettia samalla kun ne toimivat joko onkogeeneinä tai kasvaimen suppressoijina [65, 66]. . Mahasyövässä (GC) GSDMD:n ilmentyminen väheni huomattavasti ja johti kasvaimen lisääntymiseen sekä in vitro että in vivo, mahdollisesti kiihdyttämällä S/G2-solujen siirtymää [57]. Sitä vastoin GSDMD-proteiinitasot nousivat huomattavasti ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC) viereisiin kontrolleihin verrattuna, ja ne liittyivät suurempaan kasvaimen kokoon, kehittyneempiin kasvainsolmukkeiden etäpesäkkeisiin ja keuhkojen adenokarsinoomassa (LUAD) huonompaan ennusteeseen [27] ]. Lisäksi GSDMD-knockdown NSCLC-soluissa heikensi niiden proliferaatiota apoptoosin induktion ja EGFR/Akt-signaloinnin eston kautta. Kuten GSDMD, myös GSDME:n ilmentyminen väheni GC:ssä sekä rintasyövissä ja CRC:ssä [47, 59, 67]. Erityisesti CRC:ssä GSDME-knockdown lisäsi solujen invasiivisuutta ja pesäkkeiden määrää, kun taas GSDME:n yli-ilmentyminen vähensi solujen kasvua ja pesäkkeiden muodostumista [51]. Primaarisen GC:n kirurgisia näytteitä tarkasteltaessa GSDMC:n ilmentymistä havaittiin vain tietyissä tapauksissa, vaikka se olikin vastakohtaisesti säädelty CRC:ssä, jossa se edisti karsinogeneesiä ja proliferaatiota in vitro ja kasvaimen kasvua in vivo [50]. Korkeammat GSDMB-tasot ovat myös korreloineet rintasyöpäpotilaiden korkeampiin etäpesäkkeisiin ja alhaisempaan eloonjäämisasteeseen [46]. Muiden pyroptoosin ainesosien joukossa AIM2:n ilmentyminen oli huomattavasti vähentynyttä tai sitä ei esiintynyt suurimmassa osassa havaituista CRC-kasvaimista ja se oli sidoksissa potilaiden huonoihin tuloksiin [52]. Matalat AIM2-tasot korreloivat myös kehittyneemmän kasvaimen etenemisen kanssa HCC:ssä, kun taas AIM2:n yli-ilmentyminen heikensi solujen lisääntymistä ja invaasiota [61]. NLRP1-tasot laskivat samalla tavalla CRC-kasvainkudoksissa ja liittyivät lisääntyneeseen etäpesäkkeisiin ja huonoon eloonjäämiseen [54]. Siitä huolimatta NLRP1 on myös osallisena kasvaimen tukemisessa. Esimerkiksi melanoomassa NLRP1:n havaittiin edistävän hankittua lääkeresistenssiä [62], ja rintasyövässä sen yli-ilmennettiin primaarisissa kudoksissa ja liittyi imusolmukkeiden etäpesäkkeisiin [49]. Hiirillä NLRP1 edisti myös rintasyövän proliferaatiota, invaasiota, etäpesäkkeitä ja tuumorigeenisyyttä [49]. Jatkossa kaspaasi-1-mRNA-tasot laskivat merkittävästi potilaiden rintasyöpäkudoksissa [48], ja kaspaasin-1 menetys liittyi eturauhasen [64] ja CRC:n [53] kasvainten muodostumiseen. Huolimatta ilmeisestä kasvainta suppressoivasta roolistaan ​​näissä syövissä, kaspaasin-1 ilmentyminen lisääntyi huomattavasti ihmisen glioomakudoksissa, ja sen ehdotettiin olevan avainasemassa glioomasolujen lisääntymisessä ja vaeltamisessa, koska se kontrolloi pyroptoosia ja myötävaikuttaa paikalliseen kasvaimeen. mikroympäristö [60].

Sanomattakin on selvää, että pyroptoosin ja syövän välisen suhteen selvittäminen vaatii jatkossakin laajaa tutkimusta. Ottaen huomioon yksimielisyyden puute tutkimuksissa, yksi merkittävä haaste on erottaa ja koota kunkin pyroptoottisen molekyylikomponentin kasvainspesifiset roolit ja säätely. Kun useat pyroptoosiin johtavat reitit ja useat ainesosat menevät päällekkäin, on syytä olettaa, että kunkin reitin yleisen kasvainspesifisen vaikutuksen luonnehtiminen kunkin komponentin yksittäisten vaikutusten sijaan saattaa olla tehokkaampi strategia kasvaimen pyroptoosin modulaation ymmärtämiseksi ja/tai ennakoimiseksi. Siitä huolimatta, kun uusia pyroptoosireittejä vielä löydetään, tietämyksemme puutteet voivat estää meitä ymmärtämästä suurempia moduloivia teemoja, kunnes kaikki vastaavat signalointireitit on selvitetty ja järjestetty vastaavasti nykyisen tai uuden kaavion mukaan.

Taulukko 2 Valittujen pyroptoottisten komponenttien ilmentyminen syövissä ja niihin liittyvät seuraukset

Taulukko 2 Valittujen pyroptoottisten komponenttien ilmentyminen syövissä ja niihin liittyvät seuraukset (jatkuu)

Pyroptoosin ja syövänvastaisen immuniteetin väliset siteet

Solukuoleman kyky saada aikaan adaptiivinen immuunivaste tunnetaan immunogeenisenä solukuolemana (ICD). Erityisesti kuolevan syöpäsolun immunogeenisen potentiaalin määrittelevät sen antigeeniset ja adjuvanttiominaisuudet, kuten kasvaimeen liittyvien antigeenien läsnäolo ja endogeenisten DAMP:ien vapautuminen, vastaavasti [68, 69]. Toisin kuin apoptoosilla, joka on pohjimmiltaan immuunivastetta sietävä prosessi, pyroptoosilla on molekyylikoneisto, joka saa aikaan voimakkaan tulehdusvasteen, ja sen ehdotetaan olevan ICD:n muoto joissakin tapauksissa [33]. Vaikka pyroptoosin ja syövänvastaisen immuniteetin välinen yhteys ei ole vielä selvä, kasvava määrä tutkimuksia osoittaa, että pyroptoosivälitteinen kasvainpuhdistuma saavutetaan vahvistamalla immuuniaktivaatiota ja -toimintoa. Lisäksi, sen lisäksi, että se laukeaa spontaanisti erilaisten stressitekijöiden ja apoptoosista pyroptoosiin -kytkimien kautta, tietyt immuunisolut voivat indusoida kasvainsolujen pyroptoosia suoraan, mikä viittaa siihen, että pyroptoosi voi osallistua positiiviseen takaisinkytkentäsilmukkaan kasvaintenvastaisessa immuniteetissa. Seuraavissa osioissa viimeisimmät tutkimukset, jotka liittyvät pyroptoosiin syövänvastaisessa immuniteetissa, on korostettu asiaan liittyvän GSDM-proteiinin mukaan.

cistanche-edut miehille - vahvistavat immuunijärjestelmää

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

GSDMA

boraatti (Phe-BF3) yhdistettynä kultananohiukkasten (NP) toimitukseen, Wang et ai. raportoi onnistuneesti toimittaneensa hiiren GSDMA-isoformin, Gsdma3:n, selektiivisesti ihmisen HeLa- (kohdunkaulan), hiiren EMT6- (rintarauhas) ja hiiren 4 T1-syöpäsoluihin (rintasyöpä), mikä johtaa pyroptoosiin 20–40 %:ssa soluista solusta riippuen. rivi [70]. Kun tätä annostelujärjestelmää käytettiin BALB/c-hiirillä, joihin oli istutettu ihon alle 4 T1- tai EMT6-solua kahden viikon kasvun jälkeen, kolme kierrosta NP-Gsdma3- ja Phe-BF3-hoitoa joko suonensisäisellä tai kasvaimensisäisellä injektiolla johti kasvaimen huomattavaan kutistumiseen. ; ja 25 päivän kuluttua kasvainkuorma oli mitätön. Vertailun vuoksi, kasvaimen kutistumista ei havaittu, kun NP-Gsdma3 tai Phe-BF3 injektoitiin yksinään tai kun mutanttia ei-huokosia muodostavaa NP-Gsdma3:a ja Phe-BF3:a injektoitiin yhdessä, mikä viittaa siihen, että Gsdma3:n toiminta oli välttämätön havaitun kasvainten vastaisen vaikutuksen kannalta. . Mielenkiintoista on, että NP-Gsdma3:lla ja Phe-BF3:lla käsitellyissä BALB/c-hiirissä havaittiin, että pyroptoosi alle 15 %:ssa 4 T1-kasvainsolusta oli riittävä eliminoimaan koko rintasyöpäsiirteen. Tämä kasvaimen regressiovaikutus puuttui Nu/Nu-hiiristä, joilta puuttuivat kypsät T-solut, mikä kuitenkin osoittaa vahvasti, että Gsdma{31}}välitteisen pyroptoosin kasvaimen eliminaatiovaikutus oli ainakin osittain riippuvainen immuunijärjestelmästä. Näin ollen CD3+ T-solujen infiltraation lisääntyminen sekä CD4+ FOXP3+ T-säätelysolujen väheneminen BALB/c-hiirissä havaittiin vain neljässä T1-kasvaimessa. käsitelty NP-Gsdma3:lla ja Phe-BF3:lla. Lisäksi CD4+- ja CD8+-solupopulaatioiden ehtyminen tässä hoitomallissa esti kasvaimen regression, mikä viittaa siihen, että sekä CTL:illä että CD4+ T-auttajasoluilla on välttämätön rooli pyroptoosin aiheuttaman hoidon aikana. kasvaimen puhdistuma. Verrattuna PBS-kontrollin 4 T1-kasvaimiin lisäanalyysi paljasti myös, että vaikka CD4+, CD8+, luonnollinen tappaja (NK) ja M1-makrofagisolupopulaatiot lisääntyivät NP–Gsdma3- ja Phe-BF3-käsitellyissä. kasvaimet, monosyyttien, neutrofiilien, myeloidista peräisin olevien suppressorisolujen ja M2-makrofagien populaatiot vähenivät. Lisääntyneiden IL-1, IL-18 ja HMGB1- seerumi- ja kasvaintasojen lisäksi lukuisten immunostimuloivien ja kasvainten vastaisten efektorigeenien (esim. Cd69, Gzma, Gzmb) todettiin olevan voimistuneita ja erilaisten immunosuppressiivisten ja protuumorien todettiin geenit (esim. Csf1, Vegfa, Cd274) vähentyivät 4 T1-kasvaimessa, joita hoidettiin NP-Gsdma3:lla ja Phe-BF3:lla BALB/c-hiirissä [70].

GSDMD

Keskittämällä huomionsa sytotoksisiin T-lymfosyytteihin (CTL:t) Xi ja kollegat tutkivat CTL:ien GSDM-geenien ilmentymistä suhteessa CD8+ T-solumarkkereihin LUAD:ssa, keuhkojen levyepiteelisyövässä (LUSC) ja melanoomakasvainnäytteissä datan avulla. The Cancer Genome Atlasista (TCGA) [71]. Viidestä GSDM-geenin jäsenestä vain GSDMD-ilmentyminen osoitti positiivisen korrelaation CD8+ T-solumarkkerigeenien (esim. CD8A, CD8B, PRF1, GZMA, GZMB ja IFNG) kanssa CTL:issä kaikissa kolmessa kasvainkohortissa. Positiivinen korrelaatio GSDMD:n ja CD8A:n, GZMB:n ja IFNG:n ilmentymisen välillä CTL:issä havaittiin myös monissa muissa kasvaintyypeissä ja 30 primaarisessa kasvainnäytteessä potilaista, joilla oli NSCLC, mikä vahvistaa entisestään TCGA:sta havaittuja assosiaatioita. Lisätutkimus paljasti, että GSDMD:n ilmentyminen OT-1-hiirten aktivoiduissa CTL-soluissa lisääntyi merkittävästi verrattuna naiiveihin T-lymfosyytteihin. Samoin ihmisen CD8+ T-solut lisäsään GSDMD:tä aktivoitumisensa jälkeen, ja LUAD- ja LUSC-kudosnäytteissä havaittiin korkeita GSDMD-proteiinitasoja kasvaimeen infiltroivissa lymfosyyteissä (TIL). Sekä OT-1- että ihmisen aktivoimissa CD8+ T-soluissa kaspaasin-11 tai kaspaasin-4 aktivaatio tehostettiin ja kohdistettiin niihin lyhyellä hiusneula-RNA:lla heikennetyllä GSDMD:llä. pilkkominen. Kun aktivoituja OT-1 T-soluja viljeltiin yhdessä ovalbumiinia ilmentävien Lewis-keuhkokarsinoomasolujen (3LL-OVA) kanssa, GSDMD:n ja GzmB:n samanaikainen lokalisoituminen havaittiin CTL:issä lähellä niiden immuunisynapsia; lisäksi CTL-sytotoksisuus 3LL-OVA-soluja kohtaan väheni GSDMD-knockdownin jälkeen. Samanlaiset tulokset kirjattiin käyttämällä ihmisen CTL:itä ja H1299 NSCLC -solulinjaa [71]. Ottaen huomioon, että yksi kriittinen tapa, jolla CTL:t tappavat kasvainsoluja, on sytotoksisten molekyylien vapautuminen niiden muodostamaan immuunisynapsiin, oletettiin, että GSDMD:n ja GzmB:n kulkeutuminen efektorisyöpäsoluihin saattoi olla CTL:n sytotoksisuuden taustalla oleva mekanismi. tämä tutkimus [71].

GSDMB

Pian Xin ja kollegoiden raportin jälkeen useat tutkimukset vahvistivat NK- ja CTL-indusoitujen kasvainsolujen pyroptoosin mekanismia grantsyymin vapautumisen kautta [33, 35, 72]. Päinvastoin kuin Xi et al., Zhou et ai. kuitenkin osoittivat GzmA:n ja GSDMB:n osallistumisen GzmB:n ja GSDMD:n sijasta tutkimiinsa solulinjoihin, mikä tukee käsitystä, että solun vaste grantsyymeille ja GSDM:ille on kontekstuaalinen ja riippuu solun tyypistä [35, 71]. Erityisesti havaittiin, että GSDMB:n pakotettu ilmentyminen, mutta ei muita GSDM-jäseniä ihmisen alkion munuaisissa (HEK)- 293 T-soluissa, joista puuttui GSDM:n endogeeninen ilmentyminen, aiheutti 293 T-solujen pyroptoottisen tappamisen yhteisviljellyllä ihmisen NK{10 }}MI-solut [35]. Mielenkiintoista on, että NK-solujen GSDMB-välitteinen tappaminen näytti olevan kaspaasista riippumatonta, koska hoidolla pan-kaspaasin estäjällä ei ollut vaikutusta. Grantsyymien tai NK-solujen degranulaation ja perforiinin esto ei kuitenkaan estänyt vain NK-solujen aiheuttamaa pyroptoosia, vaan myös GSDMB:n pilkkoutumista 293 T-soluissa. Viidestä ihmisen grantsyymistä HEK-293F-soluissa havaittiin, että vain GzmA pilkkoi GSDMB:n nopeasti samanlaisella mallilla kuin NK-solujen tappamismäärityksissä. Kun GzmA elektroporoitiin GSDMB:llä rekonstituoituihin 293 T-soluihin, tuloksena oli laaja GSDMB:n pilkkoutuminen ja pyroptoottinen tappaminen; mutta kun proteaasipuutteellinen GzmA S212A -mutantti elektroloitiin tai pilkkoutumaton GSDMB K244A -mutantti tai K229A/K244A kaksoismutantti ilmeni, pyroptoosin induktio väheni merkittävästi. Samoin GzmA-välitteinen GSDMB:n pilkkominen vaadittiin fysiologisissa olosuhteissa NK-solujen pyroptoottiseen 293-T-solujen tappamiseen, ja kaikki katkaisuhäiriöt, kuten GSDMB-mutanttien ilmentyminen, osoittivat 293-T-soluja kohti pyroptoosiresistenssiä. Ihmisen syöpäsolulinjoissa, jotka ekspressoivat endogeenisesti GSDMB:tä, erityisesti OE19:ää (ruokatorven karsinooma), SW837:ää (CRC) ja SKCO1:tä (CRC), osoitettiin lisäksi, että GzmA:n kuljetus elektroporaation tai perforiinin kautta oli riittävä indusoimaan GSDMB-välitteisen pyroptoosin [35].

Erityisesti muita syöpäsolulinjoja, joiden GSDMB-tasot ovat mittaamattomia, kuten OE33 (ruokatorven karsinoomasolut) ja HCC1954 (rintasyöpäsolut), voidaan indusoida transkription avulla lisäämään GSDMB:n ilmentymistä altistamalla sytokiineille, joita tyypillisesti vapauttavat aktivoidut sytotoksiset lymfosyytit, kuten interferoni-gamma. (IFN-) ja tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-) [35]. IFN-pohjustus puolestaan ​​lisäsi merkittävästi pyroptoottista solukuolemaa useissa näistä solulinjoista, vaikka tämä vaikutus oli lopulta riippuvainen GzmA:sta. Samalla tavalla kuin niiden inkubaatiossa NK-92MI-solujen kanssa, CD19:ää ja GSDMB:tä ilmentävien 293 T-solujen havaittiin läpikäyvän GSDMB:n pilkkoutumisen ja pyroptoosin vasteena inkubaatiolle ihmisen anti-CD19 kimeerisen antigeenin reseptorin (CAR) -T-solujen kanssa. Tätä pilkkoutumista ja pyroptoosin induktiota ei kuitenkaan tapahtunut, kun GSDMB:n pilkkoutumaton versio ekspressoitiin 293 T-soluissa tai kun GZMA kaadettiin CAR-T-soluissa. Eteenpäin ryhmä osoitti, että vaikka GSDMB:llä ei ole ortologeja hiirissä, OT-1-siirtogeenisistä hiiristä saadut CTL:t voivat käyttää hiiren GzmA:ta (mGzmA) ihmisen GSDMB:n pilkkomiseen ja pyroptoosin indusoimiseen ihmisen GSDMB:tä ilmentävissä hiiren MC38 CRC -soluissa. Soveltamalla tätä tietoa in vivo -malliin ryhmä ei kuitenkaan löytänyt merkittäviä eroja siirrettyjen hiiren CT26 CRC -solujen kasvussa BALB/c-hiirissä riippumatta siitä, oliko ihmisen GSDMB rekonstituoitu soluissa vai ei. Myöhemmin esitettiin, että ohjelmoidun solukuoleman proteiinin 1 (PD-1) ja ohjelmoidun kuoleman ligandi 1:n (PD-L1) vuorovaikutus saattoi estää mallin CTL:ien CT26-kasvainsolujen tunnistamisen. mGzmA:n CTL-kuljetuksen estäminen kohde-CT26-soluihin ja CT26-solupyroptoosin induktio. On huomionarvoista, että estämällä mallissa PD-1-PD-L1:n sitoutumisen PD-1-vasta-aineinjektiolla ryhmä pystyi hieman vähentämään kontrollin CT26-kasvainten kasvua ja lähes kokonaan tukahduttamaan ihmisen GSDMB- ilmentävät CT26-kasvaimia. Kasvaimen kasvun osittainen estyminen havaittiin myös CT26-kasvaimissa, jotka ilmensivät GzmA-resistenttiä GSDMB:n kaksoismutanttimuotoa PD-1-vasta-ainetilassa, mutta vain siinä määrin, joka on lähellä kontrollikasvainten tasoa. Ryhmä raportoi myös samankaltaisista löydöistä käyttämällä aggressiivisempaa B16-F10-melanoomakasvainmallia C57BL/6-hiirissä [35]. Yhdessä nämä havainnot eivät vain osoittaneet, että GSDMB-välitteinen pyroptoosi toimii alavirtaan GzmA:sta, vaan että sytotoksiset lymfosyytit voivat toimittaa GzmA:ta GSDMB:tä ilmentäviin syöpäsoluihin edistääkseen kasvaintenvastaista immuniteettia.

GSDME

Zhang et ai. raportoi myös tästä samasta sytotoksisten lymfosyyttien aiheuttamasta pyroptoosin induktiomekanismista, mutta viittasi GSDME:n ja GzmB:n osallisuuteen [33]. Näihin havaintoihin johti osoitettiin, että ektooppisesti ilmentävä hiiren GSDME (mGSDME) hiiren 4T1E-rintasyöpäsoluissa, jotka oli istutettu immunokompetentteihin BALB/c-hiiriin, esti merkittävästi 4T1E-kasvaimen kasvua ja johti NK-solujen ja kasvaimeen liittyvien makrofagien infiltraatioon. (TAM) [33]. Lisäksi GzmB:n ja perforiinin NK-solujen ja CD8+ TIL-ilmentyminen näissä kasvaimissa lisääntyi sekä IFN- ja TNF-proteiinin CD8+ TIL-tuotanto, kun sitä stimuloitiin forboli 12- myristaatilla { {11}}asetaatti ja ionomysiini. Sitä vastoin mGSDME:n ei-toiminnallisten tai lohkeamattomien versioiden ilmentyminen 4T1E-soluissa lievensi merkittävästi näitä vaikutuksia, kun taas mGSDME-poistolla EMT6-kasvaimissa oli päinvastaiset vaikutukset. Kun näihin hiiriin istutettiin 4T1E-kasvainsoluja, jotka ilmensivät tehostettua vihreää fluoresoivaa proteiinia (eGFP), eGFP-positiivisten CD8+ TIL-solujen havaittiin olevan huomattavasti suurempi, kun 4T1E-solut yli-ilmensivät myös mGSDME:tä. eGFP-positiivisilla TIL:illä mGSDME:tä yli-ilmentävissä kasvaimissa oli myös korkeampi perforiinin ilmentyminen ja sytokiinituotanto GFP-värjäytymisen seurauksena; ja eGFP-positiivisten TAM:ien kaksinkertaistuminen näissä kasvaimissa verrokkeihin verrattuna osoitti vahvasti suurempaa kasvainsolujen fagosytoosia, mikä on saattanut auttaa edistämään kasvaintenvastaista adaptiivista immuniteettia. GSDME-välitteisen kasvainsuppression ja immuunivasteen välisen yhteyden tutkimiseksi ryhmä käytti erikseen NSG-hiiriä, joilta puuttuivat kypsät lymfosyytit, ja perforiinipuutteellisia BALB/c-hiiriä paljastaakseen, että GSDME:n kasvaimia estävä vaikutus oli sekä lymfosyytti- että perforiini- riippuvaisia ​​ja osoitti NK- ja CD8+ T-solujen osallisuutta. Lisätutkimuksen avulla osoitettiin, että ihmisen NK-solulinja YT voi aktivoida pyroptoosin GSDME:tä ilmentävissä HeLa-soluissa, ja ihmisen neuroblastoomasolulinjalla SH-SY5Y tehdyistä kokeista spekuloitiin, että tämä induktio saavutettiin GzmB:n kautta, joka ei ainoastaan ​​pilkko GSDME:tä sama sivusto kuin kaspaasi-3, mutta aktivoi epäsuorasti kaspaasin-3. Rokote/altistuskokeet osoittivat myös vahvasti, että pyroptoosi oli eräs ICD:n muoto, mikä on yhdenmukainen lisääntyneen tunkeutumisen ja tehostuneen immuunisolutoiminnan kanssa, joka havaittiin aikaisemmissa kokeissa mGSDME:tä yli-ilmentävillä soluilla [33].

Nämä havainnot ovat sopusoinnussa Liun et al.:n havaintojen kanssa, jotka ehdottivat, että CAR-T-solut voivat indusoida GSDME-välitteisen kasvainsolujen pyroptoosia B-leukeemisissa ja kiinteissä kasvainsoluissa perforiinin ja GzmB:n vapautumisen kautta [72]. GzmB:n osoitettiin myös pilkkovan nopeasti GSDMB:tä ja aktivoivan kaspaasin-3 Luc-Raji- ja NALM- 6-soluissa, vaikka sen vapautumisen ja potentiaalin indusoida hiiren B16-melanoomasolupyroptoosia oletettiin olevan riippuvaisia ​​CAR-T:stä. solukasvainantigeeniaffiniteetti ja kosignalointidomeenit tai vastaavasti sen määrä vapautuessaan. Ihmisestä peräisin olevien makrofagien käsitteleminen yhdessä viljeltyjen CD19-CAR-T-solujen ja syöpäsolujen (NALM-6, Raji tai primääriset B-leukeemiset solut) supernatanteilla sai aikaan kaspaasin makrofagien aktivoitumisen{{14} }, GSDMD:n pilkkominen ja IL-6 ja IL-1 vapautuminen. Näitä havaintoja ei kuitenkaan havaittu, jos yhteisviljellyt syöpäsolut olivat puutteellisia GSDME:ssä tai makrofageissa kaspaasissa-1, GSDMD:ssä tai NLRP3:ssa. Paljastettiin myös, että ATP ja HMGB1 yhteisviljellyissä pyroptoottisissa supernatanteissa olivat vastaavasti riittäviä edistämään makrofagien IL-1-eritystä ja IL-6-ylössäätelyä. Yleisesti ottaen nämä löydökset ennakoivat leukemiaa, jotka havaittiin CAR-T-solun aiheuttaman sytokiinin vapautumisoireyhtymän (CRS) hiirimallissa (käytettiin Raji- tai NALM-6-soluja vakavissa kombinaatiovajeellisissa beige-hiirissä), mikä osoitti, että CAR-T soluterapia sai aikaan CRS:n GSDME:n helpotetun pyroptoosin kautta. Tätä käsitystä tuettiin edelleen, kun primaariset B-leukeemiset solut potilailta ennen CD19-CAR T-soluhoitoa analysoitiin ja osoittivat kohonneiden GSDME-tasojen liittyvän vakavampaan CRS:ään [72].

Sen lisäksi on syytä mainita, että erillisessä tutkimuksessa hoidon aiheuttama pyroptoosi melanoomasoluissa GSDME:n ja kaspaasin-3 kautta edisti vastaavasti HMGB1:n vapautumista ja oli suoraan sidottu sekä kasvaimeen liittyvien T-solujen että aktivoituneiden dendriittisolujen infiltraatioon. [73]. Siksi ryhmä ehdotti, että DAMP:t, kuten HMGB1, voivat aktivoida dendriittisoluja, jotka vuorostaan ​​saavat aikaan T-solujen lisääntymisen ja kypsymisen ja myötävaikuttavat kasvainten vastaisiin immuunivasteisiin [73].

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Pyroptoosin näkymät syövän hoidossa

Viime vuosina kasvava määrä tutkimuksia on havainnollistanut pyroptoosin valjastamisen toteutettavuutta ja terapeuttista potentiaalia tuumorinvastaisen immuniteetin aikaansaamiseksi erilaisten kohdistus- ja jakelumenetelmien avulla (kuva 2). Käyttämällä kasvainsoluista peräisin olevia mikropartikkeleita (TMP), esimerkiksi Gao et ai. ovat toimittaneet metotreksaattia kolangiokarsinoomasoluihin (CCA) GSDME-välitteisen pyroptoosin indusoimiseksi, mikä on johtanut potilasperäisten makrofagien aktivoitumiseen ja neutrofiilien kerääntymiseen kasvainkohtaan lääkeohjattua kasvaimen tuhoamista varten [74]. Lisäksi, kun tätä metotreksaatti-TMP-annostelujärjestelmää infusoitiin ekstrahepaattisten CCA-potilaiden sappitiehyen luumeniin, neutrofiilien aktivoitumista ja sappitiehyiden tukkeutumista havaittiin 25 %:lla potilaista [74]. GSDME-välitteisen pyroptoosin on myös havaittu aiheuttavan melanoomassa BRAF- ja MEK-inhibiittorien yhdistelmän kautta, mikä aiheuttaa immuunisolujen infiltraatiota/aktivaatiota ja melanooman regressiota [73]. Toisessa strategiassa metformiinia, yleisintä tyypin 2 diabeteksen hoidossa käytettyä lääkettä, käytettiin estämään syöpäsolujen lisääntymistä aktivoimalla epäsuorasti pyroptoosia kaspaasin kautta-3 [75]. Erityisesti metformiini vaikutti mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja aktivoi AMPK/SIRT1/NF-κB-reitin edistäen Baxin kertymistä ja sytokromi c:n vapautumista, mikä puolestaan ​​johti kaspaasi-3-aktivaatioon ja GSDME:n pilkkoutumiseen [75]. Useiden pienmolekyylisten estäjien, jotka kohdistuvat KRAS-, EGFR- tai ALK-mutanttikeuhkosyöpiin, havaittiin myös indusoivan pyroptoottista kuolemaa GSDME:n kaspaasi{21}}välitteisen katkaisun kautta mitokondrioiden sisäisen apoptoosin reitin aktivoitumisen jälkeen [43]. Ryhmän havainto viittasi siihen, että nämä kaksi PCD-reittiä säätelevät toisiaan ja että pyroptoosia voidaan käyttää lisäämään syöpään kohdistettujen hoitojen tehokkuutta, vaikka tämä vaikutus vähenee, kun apoptoottinen toiminto on ehjä [43]. Rintasyöpäsoluissa hoito RIG- 1-agonistilla laukaisi ulkoisen apoptoosireitin ja pyroptoosin, aktivoi STAT1:n ja NF-KB:n ja lisäsi lymfosyyttejä rekrytoivien kemokiinien säätelyä [76]. Näin ollen rintasyövän etäpesäkkeiden ja kasvaimen kasvun vähenemiseen liittyi kasvainlymfosyyttien lisääntyminen RIG-1-aktivaation jälkeen hiirillä [76]. Vaikka siirtymistä apoptoosista pyroptoosiin ei ole vielä täysin selvitetty, äskettäin syntetisoidun NF-KB-inhibiittorin 13d havaittiin pysäyttävän syöpäsoluja G2/M-vaiheessa ja edistävän tätä siirtymistä [77]. Käsittely 13d:llä tuotti myös vahvan kasvainten vastaisen vaikutuksen in vivo samalla kun sillä oli alhainen toksisuus [77], samanlainen kuin L61H10, toinen yhdiste, jonka raportoitu indusoivan apoptoosista pyroptoosiin siirtymisen, myös todennäköisesti NF-KB:n eston kautta [78].

Yksi merkittävä este pyroptoosiin perustuvien syöväntorjuntastrategioiden kehittämisessä on se, että monet syövät vähentävät merkittävästi GSDM-proteiinien ilmentymistä tai ilmentävät niiden mutatoituja, ei-toiminnallisia muotoja [33]. Onneksi tämä dilemma on herättänyt kiinnostuksen monille tutkijoille, jotka ovat alkaneet kehittää älykkäitä ratkaisuja, kuten Fan et al., jotka lähestyivät ongelmaa epigeneettisen kohdistuksen avulla [79]. Käyttämällä desitabiinia GSDME:n demetyloimiseen yhdessä nanolipo-solujen kanssa, joissa oli kaspaasia aktivoivia kemoterapialääkkeitä-3, ryhmä kumosi tehokkaasti GSDME:n hiljentymisen kasvainsoluissa ja aiheutti pyroptoosin. Kasvaimen kasvun, etäpesäkkeiden ja uusiutumisen tukahduttamisen lisäksi tämä hoito-ohjelma stimuloi myös immuunivasteita pyroptoosin aiheuttaman sytokiinin vapautumisen kautta [79]. Ottaen huomioon, että 91 % Zhang et ai. arvioimista syöpäpotilaisiin liittyvistä GSDME-mutaatioista. havaittiin aiheuttavan toiminnan menetystä [33], mutta on viitteitä siitä, että epigeneettinen kohdistus ei ehkä ole tehokas menetelmä pyroptoosin indusoimiseksi tietyillä potilailla. Toiminnallisten GSDM-proteiinien kohdennettu toimittaminen suoraan syöpäsoluihin nanoteknologian avulla [70] voi kuitenkin tarjota luotettavan ja tehokkaan tavan kiertää tämä ongelma. Toinen suuri este, joka kohtaa lähes kaikkia syövän vastaisia ​​immunoterapeuttisia strategioita, on immunosuppressiivisesta kasvaimen mikroympäristöstä johtuva säätelyhäiriö, esimerkiksi PD:n kaltaisten estoreseptorien kautta-1. Tämän ratkaisemiseksi Lu et ai. muokattuja NK92-soluja, jotka sisälsivät kimeerisen kostimuloivan muuntavan reseptorin (CAR), joka muuntaa estävän PD-1-signaalin aktivoivaksi signaaliksi, mikä tehostaa tehokkaasti solujen kasvainten vastaista aktiivisuutta H1299-keuhkosyöpäsoluja vastaan ​​[80]. In vitro CR NK92 -solut tappoivat nopeasti H1299-soluja GSDME-välitteisen pyroptoosin kautta ja in vivo estivät merkittävästi kasvaimen kasvua [80]. Liun ja kollegoiden havaintojen ohella CAR-T-solujen aiheuttamasta pyroptoosista [72] näyttää siltä, ​​että CAR-pohjaisten hoitojen tuleva tutkiminen, vaikka se onkin haastavaa, on erityisen hyödyllistä. Lisäksi jännittävä ja kasvava määrä raportteja, joiden mukaan pyroptoosin induktio synergisoi PD-1-estäjien kanssa muuttaakseen "kylmät" kasvaimet "kuumaksi", viittaavat siihen, että olemme vasta alkaneet ymmärtää pyroptoosin kombinatorista potentiaalia (kuva 2) [35]. , 70].

Kuva 2 Pyroptoosi lämmittää syövänvastaista immuniteettia. "Kylmätuumori": kasvainsolut luovat immuunivastetta sietävän mikroympäristön ja välttävät immuunijärjestelmän havaitsemisen ja tappamisen värväämällä immunosuppressiivisia soluja, lisäämällä immuunitarkistuspisteen proteiineja, estämällä antigeenin esittelyä ja vapauttamalla immuunijärjestelmää estäviä tekijöitä. "Lämpenevä kasvain": erilaisia ​​strategioita käytetään tuumorisolujen pyroptoosin indusoimiseen ja kasvainten "lämmittämiseen" immuunihiljaisista tiloista. "Lämmin kasvain": Pyroptoottiset kasvainsolut vapauttavat tulehdusta edistäviä sytokiineja ja immunogeenistä materiaalia, joka saa aikaan immuunisolujen aktivoitumisen ja rekrytoinnin. "Kuuma kasvain": tunkeutuneet immuunisolut tunnistavat ja tappavat kasvainsoluja, ja tämä tappaminen voi osallistua positiiviseen palautesilmukkaan, joka parantaa kasvainspesifistä immuniteettia. Kasvaimen eliminaatiota voidaan lisätä edelleen kombinatorisilla terapeuttisilla strategioilla. CAR-T, kimeerinen antigeenireseptori T-solu; CR-NK, kimeerinen kostimulatorinen muuntava reseptori luonnollinen tappajasolu; DC, dendriittisolu; GSDM:t, gastriiniproteiinit; HMGB1, korkean liikkuvuuden ryhmälaatikko proteiini 1; IFN-, gamma-interferoni; IL, interleukiini; MDSC:t, myeloidiperäiset suppressorisolut; MHC, suuri histokompatibiliteettikompleksi; NK, luonnollinen tappajasolu; NP, nanopartikkeli; PD-L1, ohjelmoitu kuolema-ligandi 1; PD-1, ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1; TNF-, tuumorinekroositekijä-alfa; Tregit, säätelevät T-solut

Päätelmät ja tulevaisuuden näkymät

Tulehduksellisena solukuolemana pyroptoosilla on tärkeä rooli kasvaimen suppressiossa aktivoimalla kasvainten vastaiset immuunivasteet toimintaan. Joissakin tapauksissa viittaa siihen, että pyroptoosin induktio voi yksinään olla riittävä estämään kasvaimen kasvua, vaikka sen tehokkuuden vaihtelu ja siihen liittyvät haittavaikutukset (esim. CRS CAR-T-soluhoidossa) viittaavat siihen, että sen kliininen käyttö on todennäköisesti tehokkainta, kun käytetään yhdessä muiden syöväntorjuntamenetelmien kanssa ja räätälöidään yksittäisille potilaille ja syöville. Yksi suurimmista pyroptoosin terapeuttisen käytön haasteista näyttää olevan pyroptoosiin liittyvien komponenttien ilmentymisen ja toiminnan epäsäännöllisyys, ei vain eri syöpien välillä, vaan myös niiden sisällä. Siitä huolimatta edistyminen molekulaarisissa, geneettisissä ja epigeneettisissä kohdistus-/jakelujärjestelmissä sekä tarkkuus ja yksilöllinen lääketiede antavat toivoa, että meillä saattaa pian olla työkalut ja tiedot, joita tarvitaan näiden voimakkaiden mekanismien valjastamiseen syöpää vastaan.

Viitteet

1. Wong RS. Apoptoosi syövässä: patogeneesistä hoitoon. J Exp Clin Cancer Res. 2011;30(1):1–14.

2. Fang Y, Tian S, Pan Y, Li W, Wang Q, Tang Y, et ai. Pyroptoosi: syövän uusi raja. Biomed Pharmacother. 2020;121:109595. https://doi.org/10.1016/j. biopha.2019.109595.

3. de Vasconcelos NM, Lamkanfi M. Viimeaikaiset näkemykset tulehduksista, gastriinihuokosista ja pyroptoosista. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020;12(5): a036392. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036392.

4. Gong Y, Fan Z, Luo G, Yang C, Huang Q, Fan K jne. Nekrotoosin rooli syöpäbiologiassa ja -terapiassa. Mol Syöpä. 2019; 18(1):1–17.

5. Wang Y, Gao W, Shi X, Ding J, Liu W, He H, et ai. Kemoterapialääkkeet indusoivat pyroptoosin päämielen kaspaasin-3 pilkkoutumisen kautta. Luonto. 2017; 547(7661):99–103. https://doi.org/10.1038/nature22393.

6. Bebber CM, Müller F, Prieto Clemente L, Weber J, von Karstedt S. Ferroptosis in cancer cell biology. Syövät. 2020;12(1):164. https://doi.org/10.3390/ca ncers12010164.

7. Mou Y, Wang J, Wu J, He D, Zhang C, Duan C, et ai. Ferroptoosi, uusi solukuoleman muoto: mahdollisuudet ja haasteet syövässä. J Hematol Oncol. 2019;12(1):1–16.

8. Inoue H, Tani K. Multimodaalinen immunogeeninen syöpäsolukuolema syövän vastaisten sytotoksisten hoitojen seurauksena. Solukuoleman ero. 2014; 21(1):39–49. https://doi.org/10.1038/cdd.2013.84.

9. Amarante-Mendes GP, Adjemian S, Branco LM, Zanetti LC, Weinlich R, Bortoluci KR. Kuviontunnistusreseptorit ja isäntäsolun kuoleman molekyylikoneisto. Front Immunol. 2018; 9:2379. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.02379.

10. Tang R, Xu J, Zhang B, Liu J, Liang C, Hua J et ai. Ferroptoosi, nekroptoosi ja pyroptoosi syövän vastaisessa immuniteetissa. J Hematol Oncol. 2020;13(1):1–18.

11. Monack DM, Raupach B, Hromockyj AE, Falkow S. Salmonella typhimurium -invaasio indusoi apoptoosia infektoituneissa makrofageissa. Proc Natl Acad Sci. 1996;93(18):9833–8. https://doi.org/10.1073/pnas.93.18.9833.

12. Zychlinsky A, Prevost MC, Sansonetti PJ. Shigella flexneri indusoi apoptoosia infektoituneissa makrofageissa. Luonto. 1992;358(6382):167–9. https://doi.org/10.1 038/358167a0.

13. Hilbi H, Moss JE, Hersh D, Chen Y, Arondel J, Banerjee S, et ai. Shigellan aiheuttama apoptoosi on riippuvainen kaspaasista-1, joka sitoutuu IpaB:hen. J Biol Chem. 1998;273(49):32895–900. https://doi.org/10.1074/jbc.273.49.32895. 14. Fink SL, Cookson BT. Kaspaasista-1-riippuvainen huokosten muodostuminen pyroptoosin aikana johtaa tartunnan saaneiden isäntämakrofagien osmoottiseen hajoamiseen. Cell Microbiol. 2006;8(11):1812–25. https://doi.org/10.1111/j.{22}}.2006. 00751.x.

15. Wu C, Lu W, Zhang Y, Zhang G, Shi X, Hisada Y, et ai. Tulehdusaktivaatio laukaisee veren hyytymisen ja isännän kuoleman pyroptoosin kautta. Immuniteetti. 2019;50(6):1401–11. e1404.

16. Zhaolin Z, Guohua L, Shiyuan W, Zuo W. Role of Pyroptosis in cardiovascular disease. Cell Prolif. 2019;52(2):e12563. https://doi.org/10.1111/ cpr.12563.

17. Voet S, Srinivasan S, Lamkanfi M, van Loo G. Inflammasomes in neuroinflammatoriset ja neurodegeneratiiviset sairaudet. EMBO Mol Med. 2019; 11(6):e10248.

18. Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O, et ai. Pyroptoosin aiheuttama solukuolema ajaa CD4 T-solujen ehtymisen HIV-1-infektiossa. Luonto. 2014;505(7484):509–14. https://doi.org/10.1038/nature12940.

19. Qiu Z, Lei S, Zhao B, Wu Y, Su W, Liu M, et ai. NLRP3-tulehdusaktivaatio-välitteinen pyroptoosi pahentaa sydänlihaksen iskemiaa / reperfuusiovauriota diabeettisilla rotilla. Oxid Med Cell Longev. 2017; 2017.

20. Kuang S, Zheng J, Yang H, Li S, Duan S, Shen Y et ai. GSDMD:n rakenteellinen näkemys paljastaa GSDMD-autoinhibitoinnin perustan solupyroptoosissa. Proc Natl Acad Sci. 2017;114(40):10642–7. https://doi.org/10.1073/pnas.{8}}.

21. Guey B, Bodnar M, Manié SN, Tardivel A, Petrilli V. Kaspaasi-1-autoproteolyysi vaaditaan eri tavalla NLRP1b- ja NLRP3-tulehdustoiminnalle. Proc Natl Acad Sci. 2014;111(48):17254–9. https://doi.org/10.1073/pnas.{11}}.

22. Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P, et ai. Tulehdukselliset kaspaasit ovat solunsisäisen LPS:n synnynnäisiä immuunireseptoreita. Luonto. 2014;514(7521):187–92. https://doi.org/10.1038/nature13683.

23. Nyström S, Antoine DJ, Lundbäck P, Lock JG, Nita AF, Högstrand K jne. TLR-aktivaatio säätelee vaurioihin liittyviä molekyylikuvioiden isoformeja, jotka vapautuvat pyroptoosin aikana. EMBO J. 2013;32(1):86–99. https://doi.org/10.1038/ emboj.2012.328.

24. Wang K, Sun Q, Zhong X, Zeng M, Zeng H, Shi X, et ai. Rakennemekanismi GSDMD-kohdistukselle automaattisesti prosessoitujen kaspaasien avulla pyroptoosissa. Cell. 2020; 180(5):941–55. e920.

25. Kayagaki N, Warming S, Lamkanfi M, Walle LV, Louie S, Dong J et ai. Ei-kanoninen tulehduksellinen aktivointi kohdistuu kaspaasiin-11. Luonto. 2011; 479(7371):117–21. https://doi.org/10.1038/nature10558.

26. Kayagaki N, Stowe IB, Lee BL, O'Rourke K, Anderson K, Warming S, et ai. Kaspaasi-11 pilkkoo gasdermin D:n ei-kanonista tulehdussignaalia varten. Luonto. 2015;526(7575):666–71. https://doi.org/10.1038/nature{10}}.

27. Gao J, Qiu X, Xi G, Liu H, Zhang F, Lv T, et ai. GSDMD:n alennussäätely vaimentaa kasvaimen lisääntymistä mitokondrioiden sisäisen apoptoottisen reitin kautta ja EGFR/Akt-signaloinnin eston kautta ja ennustaa hyvän ennusteen ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. Oncol Rep. 2018;40(4):1971–84. https://doi.org/10.3892/or.2018.6634.

28. Tsuchiya K, Nakajima S, Hosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, et ai. Kaspaasi-1 käynnistää apoptoosin gasdermin D. Nat Communin puuttuessa. 2019;10(1):1–19.

29. Lee BL, Mirrashidi KM, Stowe IB, Kummerfeld SK, Watanabe C, Haley B, et ai. ASC- ja kaspaasi-8-riippuvainen apoptoottinen reitti poikkeaa NLRC4-tulehduksesta makrofageissa. Sci Rep. 2018;8(1):1–12.

30. Chen KW, Demarco B, Heilig R, Shkarina K, Boettcher A, Farady CJ, et ai. Ulkoinen ja sisäinen apoptoosi aktivoi panneksiinin-1 ja ohjaa NLRP 3 -tulehduskokoonpanoa. EMBO J. 2019;38(10):e101638.

31. Demarco B, Grayczyk JP, Bjanes E, Le Roy D, Tonnus W, Assenmacher CA, et ai. Kaspaasi-8–8-riippuvainen gasdermin D:n pilkkoutuminen edistää antimikrobista puolustusta, mutta lisää alttiutta TNF:n aiheuttamalle kuolleisuuteen. Sci Adv. 2020; 6(47):eabc3465.

32. Aizawa E, Karasawa T, Watanabe S, Komada T, Kimura H, Kamata R, et ai. GSDME-riippuvainen epätäydellinen pyroptoosi mahdollistaa selektiivisen IL-1:n vapautumisen kaspaasi-1-inhibition alaisena. iScience. 2020;23(5):101070.

33. Zhang Z, Zhang Y, Xia S, Kong Q, Li S, Liu X, et ai. Gasdermin E tukahduttaa kasvaimen kasvua aktivoimalla kasvainten vastaista immuniteettia. Luonto. 2020; 579(7799): 415–20. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2071-9.

34. Li L, Li Y, Bai Y. Role of GSDMB in Pyroptosis and Cancer. Cancer Manag Res. 2020;12:3033–43. https://doi.org/10.2147/CMAR.S246948.

35. Zhou Z, He H, Wang K, Shi X, Wang Y, Su Y, et ai. Grantsyymi A sytotoksisista lymfosyyteistä pilkkoo GSDMB:tä laukaistakseen pyroptoosin kohdesoluissa. Tiede. 2020; 368(6494).

36. Hou J, Zhao R, Xia W, Chang CW, You Y, Hsu JM, et ai. PD-L1--välitteinen gasdermin C:n ilmentyminen muuttaa apoptoosin pyroptoosiksi syöpäsoluissa ja helpottaa kasvainnekroosia. Nat Cell Biol. 2020;22(10):1264–75. https:// doi.org/10.1038/s41556-020-0575-z.

37. Tang L, Lu C, Zheng G, Burgering BM. Uusia oivalluksia päämiehien roolista infektio- ja tulehdussairauksissa. Clin Transl Immunol. 2020;9(10):e1186.

38. Wang M, Jiang S, Zhang Y, Li P, Wang K. Pyroptoottisten solukuolemareittien monitahoiset roolit syövässä. Syövät. 2019;11(9):1313. https://doi.org/10.3390/cancers11091313.

39. Tan G, Huang C, Chen J, Zhi F. GSDME-välitteisistä pyroptoottisista epiteelisoluista vapautunut HMGB1 osallistuu paksusuolentulehdukseen liittyvän paksusuolensyövän tuumorigeneesiin ERK1/2-reitin kautta. J Hematol Oncol. 2020;13(1):1–11.

40. Vakkila J, Lotze MT. Tulehdus ja nekroosi edistävät kasvaimen kasvua. Nat Rev Immunol. 2004;4(8):641–8. https://doi.org/10.1038/nri1415.

41. Wang F, Liu W, Ning J, Wang J, Lang Y, Jin X, et ai. Simvastatiini estää proliferaatiota ja migraatiota ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä pyroptoosin kautta. Int J Biol Sei. 2018;14(4):406–17. https://doi.org/10.7150/ijbs.23542.

42. Cc Z, Cg L, Wang Yf, Xu Lh, He Xh, Qz Z, et ai. Kemoterapeuttinen paklitakseli ja sisplatiini indusoivat eri tavalla pyroptoosia A549-keuhkosyöpäsoluissa kaspaasi-3/GSDME-aktivaation kautta. Apoptoosi. 2019;24(3):312–25.

43. Lu H, Zhang S, Wu J, Chen M, Cai MC, Fu Y, et ai. Molekyylikohdistetut hoidot saavat aikaan samanaikaisen apoptoottisen ja GSDME-riippuvaisen pyroptoottisen kasvainsolukuoleman. Clin Cancer Res. 2018;24(23):6066–77. https://doi.org/10.{9}}/1078-0432.CCR-18-1478.

44. Zhang Y, Yang H, Sun M, He T, Liu Y, Yang X, et ai. Alpinmisoflavoni estää maksasolukarsinoomasolujen kasvua ja etäpesäkkeitä NLRP3-tulehdusvälitteisen pyroptoosin kautta. Pharmacol Rep. 2020;72(5):1370–82. https://doi.org/10.1007/s{10}}.

45. Chu Q, Jiang Y, Zhang W, Xu C, Du W, Tuguzbaeva G, et ai. Pyroptoosi osallistuu ihmisen hepatosellulaarisen karsinooman patogeneesiin. Oncotarget. 2016;7(51):84658–65. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12384.

46. ​​Hergueta-Redondo M, Sarrió D, Molina-Crespo Á, Megias D, Mota A, RojoSebastian A, et ai. Gasdermin-B edistää invaasiota ja etäpesäkkeiden muodostumista rintasyöpäsoluissa. PLoS One. 2014;9(3):e90099. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0090099.

47. Kim MS, Lebron C, Nagpal JK, Chae YK, Chang X, Huang Y, et ai. DFNA5:n metylaatio lisää imusolmukkeiden etäpesäkkeiden riskiä ihmisen rintasyövässä. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 370(1):38–43. https://doi.org/1 0.1016/j.bbrc.2008.03.026.

48. Sun Y, Guo Y. Kaspaasin-1 ilmentyminen rintasyöpäkudoksissa ja sen vaikutukset solujen lisääntymiseen, apoptoosiin ja invaasioon. Oncol Lett. 2018;15(5): 6431–5. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8176.

49. Wei Y, Huang H, Qiu Z, Li H, Tan J, Ren G, et ai. NLRP1:n yli-ilmentyminen korreloi ihmisen rintakasvainten tuumorigeneesin ja proliferaation kanssa. Biomed Res Int. 2017; 2017:1–9. https://doi.org/10.1155/2017/4938473.

50. Miguchi M, Hinoi T, Shimomura M, Adachi T, Saito Y, Niitsu H, et ai. Gasdermin C:tä tehostaa transformoivan kasvutekijäreseptorin tyypin II inaktivoituminen mutatoidun Apc:n läsnä ollessa, mikä edistää kolorektaalisyövän proliferaatiota. PLoS One. 2016;11(11):e0166422. https://doi.org/10.{6}}/journal.pone.0166422.

51. Kim M, Chang X, Yamashita K, Nagpal J, Baek J, Wu G, et ai. DFNA5-geenin poikkeava promoottorimetylaatio ja kasvainta suppressoiva aktiivisuus kolorektaalisessa karsinoomassa. Onkogeeni. 2008;27(25):3624–34. https://doi.org/10.{8}}/sj.onc.1211021. 52. Dihlmann S, Tao S, Echterdiek F, Herpel E, Jansen L, Chang-Claude J et ai. Melanooma 2:n (AIM2) ilmentymisen puuttuminen kasvainsoluissa liittyy läheisesti kolorektaalisyöpäpotilaiden huonoon eloonjäämiseen. Int J Cancer. 2014;135(10):2387–96. https://doi.org/10.1002/ijc.28891.

53. Hu B, Elinav E, Huber S, Booth CJ, Strowig T, Jin C, et ai. Tulehduksen aiheuttamaa tuumorigeneesiä paksusuolessa säätelevät kaspaasi-1 ja NLRC4. Proc Natl Acad Sci. 2010;107(50):21635–40. https://doi.org/10.1073/pnas.{11}}.

54. Chen C, Wang B, Sun J, Na H, Chen Z, Zhu Z, et ai. DAC voi palauttaa NALP1:n ilmentymisen tukahduttaakseen kasvaimen kasvua paksusuolen syövässä. Cell Death Dis. 2015;6(1):e1602–2. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.532.

55. Saeki N, Kim D, Usui T, Aoyagi K, Tatsuta T, Aoki K, et ai. GASDERMIN, jota tukahdutetaan usein mahasyövässä, on LMO1:n kohde TGF- --riippuvaisessa apoptoottisessa signaloinnissa. Onkogeeni. 2007;26(45):6488–98. https://doi. org/10.1038/sj.onc.1210475.

56. Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T, et ai. Neljän GSDM-perhegeenin (GSDMA-D) erottuva ilmentyminen ja toiminta normaalissa ja pahanlaatuisessa ylemmän maha-suolikanavan epiteelissä. Geenit Kromosomit Syöpä. 2009;48(3):261–71. https://doi.org/10.1002/gcc.20636.

57. Wang WJ, Chen D, Jiang MZ, Xu B, Li XW, Chu Y et ai. Gastriini D:n heikkeneminen edistää mahasyövän lisääntymistä säätelemällä solusykliin liittyviä proteiineja. J Dig Dis. 2018;19(2):74–83. https://doi.org/10.1111/1751-2 980.12576.

58. Akino K, Toyota M, Suzuki H, Imai T, Maruyama R, Kusano M, et ai. DFNA5:n tunnistaminen mahasyövän epigeneettisen inaktivaation kohteena. Cancer Sci. 2007;98(1):88–95. https://doi.org/10.1111/j.{9}}.{10}}.00351.x.

59. Croes L, Fransen E, Hylebos M, Buys K, Hermans C, Broeckx G et ai. GSDME:n mahdollisten kasvainta suppressoivien vaikutusten määrittäminen kemiallisesti indusoidussa ja geneettisesti muunnetussa suolistosyöpähiirimallissa. Syövät. 2019;11(8):1214.

60. Jiang Z, Yao L, Ma H, Xu P, Li Z, Guo M, et ai. miRNA-214 estää solujen lisääntymistä ja migraatiota glioomasoluissa, jotka kohdistuvat pyroptoosiin osallistuvaan kaspaasi 1:een. Oncol Res. 2017;25(6):1009–19. https://doi.org/10.3727/09650401 6X14813859905646.

61. Ma X, Guo P, Qiu Y, Mu K, Zhu L, Zhao W, et ai. AIM2-ekspression menetys edistää hepatokarsinooman etenemistä mTOR-S6K1-reitin aktivoitumisen kautta. Oncotarget. 2016;7(24):36185–97. https://doi.org/10.18632/oncota rget.9154.

62. Zhai Z, Samson JM, Yamauchi T, Vaddi PK, Matsumoto Y, Dinarello CA, et ai. Tulehdusanturi NLRP1 antaa hankitun lääkeresistenssin temotsolomidille ihmisen melanoomassa. Syövät. 2020;12(9):2518. https://doi. org/10.3390/cancers12092518.

63. Zhai Z, Liu W, Kaur M, Luo Y, Domenico J, Samson JM, et ai. NLRP1 edistää kasvaimen kasvua tehostamalla tulehdusaktivaatiota ja estämällä apoptoosia metastaattisessa melanoomassa. Onkogeeni. 2017; 36(27): 3820–30. https://doi.org/10.1038/onc.2017.26.

64. Winter RN, Kramer A, Borkowski A, Kyprianou N. Kaspaasin-1 ja kaspaasi-3 proteiinin ilmentymisen menetys ihmisen eturauhassyövässä. Cancer Res. 2001; 61(3):1227–32.

65. Wang M, Chen X, Zhang Y. Gasderminsin biologiset toiminnot syövässä: molekyylimekanismeista terapeuttisiin mahdollisuuksiin. Front Cell Dev Biol. 2021; 9:189.

66. Yu P, Zhang X, Liu N, Tang L, Peng C, Chen X. Pyroptoosi: mekanismit ja sairaudet. Signaalinsiirto Tar. 2021; 6(1):1–21.

67. Ibrahim J. Op de Beeck K, Fransen E, Croes L, Beyens M, Suls A, Vanden Berghe W, Peeters M, Van camp G. Gasdermin E:n metylaatioanalyysi osoittaa suurta lupausta kolorektaalisyövän biomarkkerina. Cancer Med. 2019;8(5):2133–45. https://doi.org/10.1002/cam4.2103.

68. Tan Y, Chen Q, Li X, Zeng Z, Xiong W, Li G, et ai. Pyroptoosi: uusi solukuoleman paradigma syövän torjunnassa. J Exp Clin Cancer Res. 2021;40(1):1–15.

69. Fucikova J, Kepp O, Kasikova L, Petroni G, Yamazaki T, Liu P, et ai. Immunogeenisen solukuoleman havaitseminen ja sen merkitys syövän hoidossa. Cell Death Dis 2020;11(11):1–13, 1013. https://doi.org/10.1038/s41419-020-03221-2.

70. Wang Q, Wang Y, Ding J, Wang C, Zhou X, Gao W, et ai. Bioortogonaalinen järjestelmä paljastaa pyroptoosin kasvaintenvastaisen immuunitoiminnan. Luonto. 2020; 579(7799):421–6. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2079-1.

71. Xi G, Gao J, Wan B, Zhan P, Xu W, Lv T, et ai. GSDMD tarvitaan efektori-CD8+ T-soluvasteisiin keuhkosyöpäsoluille. Int Immunopharmacol. 2019;74: 105713. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.105713.

72. Liu Y, Fang Y, Chen X, Wang Z, Liang X, Zhang T, et ai. Gasdermin E – E-välitteinen kohdesolupyroptoosi CAR T-solujen toimesta laukaisee sytokiinien vapautumisoireyhtymän. Sci Immunol. 2020;5(43).

73. Erkes DA, Cai W, Sanchez IM, Purwin TJ, Rogers C, Field CO, et ai. Mutantti-BRAF- ja MEK-inhibiittorit säätelevät kasvaimen immuuni-mikroympäristöä pyroptoosin kautta. Cancer Discov. 2020;10(2):254–69. https://doi.org/10.1158/2159- 8290.CD-19-0672.

74. Gao Y, Zhang H, Zhou N, Xu P, Wang J, Gao Y, et ai. Metotreksaatilla ladatut kasvainsoluista peräisin olevat mikrovesikkelit voivat lievittää sapen tukkeumaa potilailla, joilla on ekstrahepaattinen kolangiokarsinooma. Nat Biomed Eng. 2020;4(7):743–53. https://doi.org/10.1038/s{11}}.

75. Zheng Z, Bian Y, Zhang Y, Ren G, Li G. Metformiini aktivoi AMPK/SIRT1/NF-κB-reitin ja indusoi mitokondrioiden toimintahäiriöitä ajaakseen kaspaasi3/GSDME-välitteisen syöpäsolupyroptoosin. Solun sykli. 2020;19(10):1089–104. https://doi.org/10.1080/15384101.2020.1743911.

76. Elion DL, Jacobson ME, Hicks DJ, Rahman B, Sanchez V, Gonzales-Ericsson PI, et ai. Terapeuttisesti aktiivinen RIG-I-agonisti indusoi immunogeenisten kasvainsolujen tappamisen rintasyövissä. Cancer Res. 2018;78(21):6183–95. https://doi.org/1 0.1158/0008-5472.CAN-18-0730.

77. Chen L, Li Q, Zheng Z, Xie J, Lin X, Jiang C, et ai. Suunnittele ja optimoi N-substituoitu EF 24 tehokkaaksi ja vähätoksiseksi NF-κB-inhibiittoriksi keuhkosyövän hoidossa apoptoosista pyroptoosiin -kytkimellä. Chem Biol Drug Des. 2019;94(1):1368–77. https://doi.org/10.1111/cbdd.13514.

78. Chen L, Weng B, Li H, Wang H, Li Q, Wei X, et ai. Tiopyraanijohdannainen, jolla on alhainen myrkyllisyys hiirelle ja jolla on terapeuttista potentiaalia keuhkosyöpään ja joka vaikuttaa NF-KB-välitteisen apoptoosista pyroptoosiin -kytkimen kautta. Apoptoosi. 2019; 24(1):74–82. https://doi.org/10.1007/s10495-018-1499-y.

79. Fan JX, Deng RH, Wang H, Liu XH, Wang XN, Qin R, et ai. Epigenetiikkaan perustuva kasvainsolujen pyroptoosi kemoterapeuttisten nanokantajien immunologisen vaikutuksen parantamiseksi. Nano Lett. 2019;19(11):8049–58. https://doi. org/10.1021/acs.nanolett.9b03245.

80. Lu C, Guo C, Chen H, Zhang H, Zhi L, Lv T, et ai. Uusi kimeerinen PD1- NKG2D-41BB-reseptori tehostaa NK92-solujen kasvainten vastaista aktiivisuutta ihmisen keuhkosyövän H1299-soluja vastaan ​​laukaisemalla pyroptoosin. Mol Immunol. 2020; 122:200–6. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2020.04.016.