MAPK-välitteiseen oksidatiiviseen stressiin ja tulehdukseen kohdistavat polyfenolit nivelreumassa

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

Abstrakti:Nivelreuma (RA) on krooninen, systeeminen, pääasiassa symmetrinen autoimmuunisairaus, joka aiheuttaa niveltulehdusta, ruston rappeutumista ja luun eroosiota, mikä johtaa epämuodostumiin ja fyysisten toimintojen menettämiseen. Vaikka nivelreuman hoito on jatkuvasti parantunut, patofysiologista mekanismia ei ole täysin selvitetty, ja hoitovaihtoehdot ovat edelleen rajalliset. Perinteisten nivelreumahoitojen tehokkuus- tai turvallisuusprofiilien puutteiden vuoksi hoitovaihtoehtoja on harkittu. Siksi polyfenoliyhdisteitä sisältävistä luonnollisista uutteista voi tulla lupaavia adjuvantteja RA:n maailmanlaajuisessa hoidossa niiden antioksidanttisten, anti-inflammatoristen ja apoptoottisten ominaisuuksien vuoksi. Polyfenolit voivat säädellä solunsisäisiä signalointireittejä nivelreumassa ja tuottaa erilaisia ​​immuunivasteita joidenkin avaintekijöiden (esim. MAPK, interleukiinit (IL:t 1 ja 6), tuumorinekroositekijän (TNF), aktivoidun reseptorin kevyen k-ketjun promoottorin (NF-) kautta. KB) ja c-Jun N-terminaaliset kinaasit (JNK)). Tol-like-receptor (TLR) -riippuvaisen mitogeeniä aktivoivan proteiinikinaasin (MAPK) signaalireitin kriittistä tehtävää RA:n patogeenisten ominaisuuksien välittämisessä on käsitelty lyhyesti. Oksidatiivinen stressi voi laukaista muutoksen transkriptiotekijöissä, mikä johtaa joidenkin tulehdusprosessiin osallistuvien geenien erilaiseen ilmentymiseen. Tämän katsauksen tavoitteena on tarjota kattava näkemys polyfenolien tehokkuudesta nivelreuman lievittämisessä estämällä signalointireittejä ja ehdottaa tulevaisuuden tutkimusnäkymiä niiden käytön validoimiseksi.

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

Avainsanat:nivelreuma; TLR/MAPK; flavonoidit; stilbeenit; interleukiini; TNF; hapettava

1. Esittely

Nivelreuma (RA) on pitkäaikainen autoimmuunisairaus ja tulehduksellinen sairaus, joka vaikuttaa pääasiassa nivelniveliin, mikä saa aikaan luu- ja rustovaurioita nivelreuman edetessä]1]. Vasta-aineita (kuten anti-sitrullinoitujen proteiinien vasta-aineita (ACPA) ja reumatekijää (RF)) on havaittu monilla nivelreumapotilailla. Se vähentää potilaiden toimintakykyä ja lisää kuolleisuutta ja sairastuvuutta [2]. Naiset kärsivät enemmän kuin miehet. Dominanssiaste on 1 prosentti maailman väestöstä. 2015:ssä nivelreuman arvioitiin sairastavan noin 24,5 miljoonaa ihmistä. Tämä luku sisältää 0,5–1 prosenttia kehittyneiden maiden aikuisista, ja 5–50 potilasta 100:aa{14}} kohti lisätään joka vuosi [3,4]. Taudin etiologia ja patogeneesi ovat edelleen tuntemattomia. Monien tekijöiden väliset vuorovaikutukset, mukaan lukien perinnölliset ja luonnolliset näkökohdat, aiheuttavat immuunivasteen virheellisen säätämisen ja tulehtuneen prosessin, joka vahingoittaa nivelkalvoa. Useita selityksiä on ehdotettu, koska RA:n taustalla olevia patofysiologisia mekanismeja ei ole täysin ymmärretty. Immunologisten häiriöiden on osoitettu esiintyvän useita vuosia ennen merkkien ja oireiden ilmaantumista, ajanjaksoa, joka tunnetaan pre-RA-vaiheena [5].

Vuorovaikutukset tärkeimpien geneettisten tekijöiden välillä (proteiinityrosiinifosfataasi ei-reseptorityyppi 22, interleukiini-6-reseptori, tuumorinekroositekijäreseptoriin liittyvä tekijä-1, signaalimuunnin ja transkription 4 aktivaattori, peptidyyliarginiinideiminaasi 4, CC-kemokiiniligandi 21, DNA-metylaatiomuutokset, Fc-gamma-reseptori, tärkeimmät ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) proteiineja koodaavat histoyhteensopivuuskompleksialueet ja ympäristötekijät (ilman saastuminen, työpöly, tupakointi, suoliston mikrobiota, epätasapainoinen ruokavalio jne.) voivat johtaa modifioituja omia antigeenejä prosessilla, jota kutsutaan sitrullinaatioksi [6]. Lisäksi immuunijärjestelmä ei voi enää tunnistaa sitrullinoituja proteiineja itserakenteiksi. Antigeenia esitteleviä soluja stimuloidaan synnyttämään immuunivaste ja kuljettamaan modifioidut oma-antigeenit imusolmukkeeseen. Tällä tasolla tapahtuu T-solujen aktivaatio, mikä johtaa B-solujen aktivoitumiseen kostimulaation avulla. Joidenkin hypermutaatio- ja luokanvaihtorekombinaatioprosessien jälkeen B-solut alkavat lisääntyä ja erilaistua plasmasoluiksi, jotka tuottavat autovasta-aineita (RF, ACPA jne.) soluprekursoreista riippuen[5]. RF ja ACPA ovat proteiineja, joita tuottaa immuunijärjestelmä, joka on menettänyt kyvyn erottaa omat ja ei-itse-rakenteet, joten tässä tapauksessa kudokset ja elimet voivat joutua kohteiksi vahingossa [7].

RA-oireiden aktivaatiota ei ole täysin selvitetty, mutta immunologisia prosesseja voi esiintyä sekä nivelkalvossa että nivelnesteessä. Yksi parhaiten kuvatuista nivelkalvon mekanismeista on sytokiinien (I-1, IL-6, TNF-) vapautuminen makrofageista ja plasmasoluista, mikä voi johtaa osteoklastien toiminnan stimulaatioon ja matriisin tuotantoon. metalloproteinaaseja (MMP), prosesseja, jotka voivat aiheuttaa luun eroosiota ja rustovaurioita. Lisäksi nivelnesteessä olevat neutrofiilit ja immuunikompleksit ovat vastuussa myös ruston ja luun tuhoutumisesta MMP:n, komplementtijärjestelmän ja reaktiivisten happilajien (ROS) vaikutuksesta[5,8]. ROS:ää pidettiin pääasiallisena osallistujana tässä prosessissa [9].

Yleisin elävien järjestelmien tuottama radikaali on ROS. Superoksidiradikaali (O2), peroksyyliradikaali (ROO), per hydroksyyliradikaali (HO,) ja hydroksyyliradikaali (OH) ovat happiperäisiä radikaaleja sekä ei-vapaita radikaaleja, kuten vetyperoksidi (H2O2) ja singletti happi (O2). Kolme merkittävintä reaktiivista typen lajia (RNS) ovat typpioksidi (NO), typpidioksidi (NO2) ja peroksinitriitti (OONO)[10]. Atomit ja elementit, joissa on yksi tai useampi pariton elektroni kauimpana kiertoradan kuoressa, tunnetaan vapaina radikaaleina [11].

Cistanche voi parantaa immuniteettia

Ne ovat epävakaita, erittäin reagoivia ja kestävät rajoitetun ajan. Vapaat radikaalit voivat napata elektroneja eri seoksista saavuttaakseen luotettavuuden; reaktiona nimetyt atomit menettävät elektroninsa ja muuttuvat vapaita radikaaleja aiheuttaen ketjuvasteen. ROS:t ovat olennaisia, jotta ne pysyisivät solujen redox-olosuhteissa ja osallistuvat solujen liputukseen, erottamiseen, laajenemiseen, kehitykseen, tuhoutumiseen, sytoskeletaalin hallintaan ja fagosytoosiin. Siitä huolimatta, jos ROS-fiksaatiot ylittävät kiinteiden pitoisuuksien, ne voivat vahingoittaa solusegmenttejä, kuten rasvahappoja ja fosfolipidejä solukalvossa (aminohappo- ja nukleiinihappoketjut). Jos tietty tila aiheuttaa epätasaisuutta hapettimien ja antioksidanttien välillä, mieluummin hapettimia, redox-liputus häiriintyy, mikä aiheuttaa muutoksia sekä subatomivaurioita. Tämä oksidatiivisena stressinä tunnettu solutila voi johtua hapettimien ylimäärästä, antioksidanttien puutteesta tai näiden kahden yhdistelmästä [12].

Antioksidantit estävät vapaiden radikaalien haitallisia vaikutuksia. Antioksidantit ovat mitä tahansa molekyylejä, jotka pystyvät poistamaan vapaita radikaaleja tai estämään hapettumisvuorovaikutusta soluissa [13]. Superoksididismutaasi (SOD), katalaasi (CAT) ja glutationiin (GSH) liittyvät yhdisteet, glutationiperoksidaasi (GPx), glutationireduktaasi (GR) ja tioredoksiinireduktaasi (GSH) osallistuvat syöpää estäviä reaktioita entsymaattiseen sairaudenhallintaan. TR). Tärkein suoja ei-entsymaattisille solujen antioksidanttivasteille on karoteeni, jota tarvitaan myös taudin hoidossa, tai ennaltaehkäisevät mineraalit (kupari, ferritiini, sinkki, mangaani ja seleeni) sekä L-glutamyyli-kysteinyyliglysiini |14 ].

Yksi häiriöistä, jotka aiheuttavat oksidatiivista stressiä RA:ssa. Potilaiden kokoveressä ja monosyyteissä indusoituneen solujen ROS-voiman viisinkertainen laajeneminen verrattuna terveisiin kontrolleihin osoittaa, että oksidatiivinen paine on taudin patogeeninen tekijä. Koska vapailla radikaaleilla on tärkeä rooli toissijaisina lähettiinä stimulaatiossa ja immunologisessa soluvasteessa, ne osallistuvat epäsuorasti nivelten tuhoutumiseen [15]. Äärimmäisen korkealle oksidatiiviselle stressille altistuneet T-solut tulevat vastustuskykyisiksi erilaisille signaaleille, mukaan lukien ne, jotka ohjaavat kehitystä ja kuolleisuutta, mikä voi auttaa ylläpitämään epätasapainoista immuunivastetta. Samalla vapaat radikaalit vaikuttavat suoraan nivelrustoon kohdentamalla sen proteoglykaania ja vähentämällä ja tukahduttamalla sen synteesiä [16].

Nivelreumassa on raportoitu hapettumishaittoja hyaluronin syövyttäville ja lipoperoksidaatioille, matalapaksuisten lipoproteiinien hapettumista ja proteiinihapettimien aiheuttamaa karbonyylin laajenemista sekä DNA-vaurioita. ROS:n aiheuttamia genotoksisia tapahtumia on lisäksi liitetty p53:n transformaatioon RA:n aiheuttamissa fibroblastin kaltaisissa synoviosyyteissä [17I. Lisäksi solujen vahvistusjärjestelmien, jos ne ovat entsymaattisia, on ehdotettu vaarantuvan RA:ssa. Vähentyneet GR- ja SOD-liikkeet sekä alhaiset GSH-tokoferoli-, beetakaroteeni- ja retinolitasot olivat kaikki yhteydessä toisiinsa [18].

Vahvistetun intraartikulaarisen painetekijän RA-nivelissä uskotaan olevan syynä jatkuvaan oksidatiiviseen paineeseen RA-nivelkalvossa, koska se lisää ROS:n muodostumista solujen oksidatiivisessa fosforylaatiossa ja luo jatkuvia hypoksia/uudelleenhapetussyklejä. Hypoksia on nivelreuma-nivelissä esiintyvä ilmiö, jonka on katsottu johtuvan tulehdusreaktion nopeasta solujen lisääntymisestä; Joka tapauksessa, kun otetaan huomioon kirjallisuustiedot, hypoksia tapahtuu ennen ärsytystä, pääasiassa eläinten niveltulehdusmallissa [19]. Tämä oireiden sarja esiintyy ihmisen sairaudessa "riskimallin" mukaisesti, jossa synoviosyytti on vaurioitunut solu [20]. Fagosyyttisolujen aiheuttaman oksidatiivisen purskeen aikana oksidatiivinen stressi voi myös lisääntyä. Tupakointi, huumeet ja UV-valo voivat kaikki vaikuttaa sairauteen. Oksidatiivisen stressin ja nivelreuman välisen yhteyden tutkimiseen on käytetty erilaisia ​​hapettimia tai syöpää ehkäiseviä aineita. Rasvahapot, fosfolipidit, aminohappoketjut, genomimuutos- ja hapettumismerkkiaineet sekä entsyymitoiminnan vaiheet, syöpää ehkäisevät aineet ja suorat ennusteet vapaista radikaaleista ovat esimerkkejä biomarkkereista [21].

Polyfenolit ovat luonnollisia uutteita, joita löytyy pääasiassa tietyistä kasvin osista (hedelmät, juuret, lehdet), joista tunnettuja esimerkkejä ovat omenat, marjat, sitrushedelmät, parsakaali, kaakao, tee ja kahvi. Näillä kasvipohjaisilla yhdisteillä on erilaisia ​​biologisia aktiivisuuksia [22], ja näiden yhdisteiden kemiallinen rakenne viittaa selvästi niiden aktiivisuuteen/toimiin sekä in vitro että in vivo [23]. Lisäksi näiden luonnollisten polyfenoliyhdisteiden biologista aktiivisuutta arvioimalla on osoitettu hyödyllisiä vaikutuksia ikään liittyvien häiriöiden, ihovaurioiden, infektioiden, pahanlaatuisten kasvainten ja sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä ja hoidossa, mutta niiden mahdollinen käyttö nivelreuman hoidossa on niiden antioksidantti- ja anti-inflammatorinen vaikutus. Polyfenolien antioksidanttista aktiivisuutta on tutkittu laajasti, mukaan lukien vapaiden radikaalien poistaminen, hydroperoksidin tuotannon väheneminen ja lipidien hapettumisen estäminen [24].

Satunnaistetussa ristikkäistutkimuksessa arvioitiin vihreän teen antioksidanttikapasiteettia eri polyfenolipitoisuuksilla ja osoitettiin lineaarinen korrelaatio vihreän teen antioksidanttipitoisuuden ja plasman antioksidanttikapasiteetin välillä [25].

Teknologinen ja lääketieteellinen kehitys on tarjonnut paremman ymmärryksen erilaisten polyfenolien vuorovaikutuksista tulehdusreaktioreittien kanssa. Polyfenoleilla on anti-inflammatorisia ominaisuuksia useiden mekanismien ansiosta, kuten seuraavat:● Syklo-oksigenaasi-2-aktiivisuuden säätely;

Eikosanoideja tuottavien entsyymien (fosfolipaasi A2 ja syklo-oksigenaasi) esto;

● NO:n vapautumisen estäminen;

● Sytokiinien säätely;

● NF-kB:n esto;

● MAPK-reitin säätely [24].

Polyfenolit on periaatteessa jaettu neljään hyvin tunnettuun luokkaan seuraavasti: fenolihapot, flavonoidit, stilbeenit ja lignaanit.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida flavonoidien, fenolihappojen, stilbeenien ja muiden fenoliyhdisteiden luonnollisia uutteita, joiden anti-inflammatorisia ja antioksidanttisia ominaisuuksia on tutkittu nivelreumaa vastaan. Oksidatiivinen stressi ja tulehdus nivelkudoksissa liittyvät tämän taudin etenemiseen ja vakavuuteen, mikä on osoitettu myös nivelrikon (OA) eläinmalleissa. Nykyinen kirjallisuus osoittaa, että polyfenolit (kuten kversetiini, rutiini, moriini jne.) osoittavat moduloivia vaikutuksia tulehdukseen osallistuviin soluihin, mikä paljastaa niiden mahdollisen käytön nivelreuman hoidon optimoinnissa.

2. Nivelreuman patogeneesi

Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet ROS:n roolin sairauden tulehduksen etenemisessä pitkäaikaisissa artropatioissa, kuten RA9. Tämän seurauksena paremman tiedon hankkiminen näiden reittien monimutkaisista keskinäisistä yhteyksistä voisi auttaa kehittämään uusia nivelreumahoitoja ja lääkityspolkuja.

RA tuottaa ROS:ää kahdella päämekanismilla: aktiiviset polymorfonukleaariset solut (PMN) ja solunekroosi tulehdusnivelessä. Lipidiperoksidaatiota tapahtuu, jos näitä reaktiivisia lajeja ei puhdisteta. Monityydyttymättömät ja tyydyttymättömät rasvat hapettuivat lipidiperoksidoinnin aikana muodostaen lipidiperoksyylivallankumouksellisia, mikä sitten johti siinä vaiheessa monityydyttymättömien ja tyydyttymättömien rasvojen ylimääräiseen hapettumiseen, mikä mahdollisesti aiheutti vaurioita solukalvolle. Lipoperoksidaatiotuotteiden on osoitettu aiheuttavan oksidatiivisia vaurioita nivelreuman nivelnesteissä ja kudoksissa. RA-potilaiden plasmasta löydettiin vaikuttavasti suurempia määriä superoksidianioneja vallankumouksellisia ja HO Extended SOD -aktiivisuus määrittää todennäköisesti superoksidianionien vallankumouksellisia plasmassa tuottamaan vetyperoksidia. Lisäksi H2O2:n CAT- tai glutationi-detoksifikaatiota ei löydetty [26]. Ihmisten lisääntynyt veren lipidien peroksidaatio on saatettu saavuttaa vetyperoksidin muuttuessa hydroksyyliksi raudan vaikutuksesta alentuneiden transferriinipitoisuuksien vuoksi. Normaaleissa olosuhteissa typpioksidin (NO) on osoitettu moduloivan T-solujen aktiivisuutta, kun taas liialliseen NO:n muodostukseen saattaa sisältyä T-lymfosyyttien toimintahäiriö [27,28]. Plasman NO-tasot nivelreumapotilailla olivat oleellisesti erilaisia ​​verrattuna tutkimukseen osallistuneisiin kontrolleihin. Kuten NO:lla, GSH:n kanssa on kiinteä negatiivinen yhteys, jonka voidaan odottaa kompensoivan solunsisäisten ei-entsymaattisten antioksidanttisyklien vaikutuksia, koska ne reagoivat lisääntyvään NO2:n tuotantoon [29].

Muutamat nivelreumapotilailla tehdyt tutkimukset ovat löytäneet merkkejä lisääntyneestä endogeenisesta synteesistä, mikä viittaa siihen, että NO:n ylituotanto voi olla osallisena sairauden patogeneesissä. NO:n pääkohta RA:ssa on tulehtunut nivel [21]. Useat tutkijat havaitsivat yhteyden seerumin nitriittipitoisuuden ja nivelreumatautien tai radiografisten vaurioiden välillä, kun taas toiset eivät. Nivelreumaa sairastavilla ihmisillä korostettiin yhteyttä taudin toiminnan ja oksidatiivisen stressin esiintymisen välillä [30]. Eri analyytikot eivät ole löytäneet merkittäviä yhteyksiä taudin vaikutuksen ja oksidatiivisen paineen esiintymisen välillä nivelreumapotilailla. Orgaanisen järjestelmän suojaamiseksi oksidatiivisilta haitoilta on syntynyt monia puolustusmekanismeja. Punasolujen SOD:n ja RA:n välistä yhteyttä ei täysin tunneta [21].

3. Polyfenolit ja nivelreuma

Polyfenolit vaikuttavat kolmella tavalla hidastaen RA:n liikettä: tulehdus-, oksidatiiv- ja apoptoottisilla reiteillä. Polyfenolit vaikuttavat pohjimmiltaan tulehdusjärjestelmään MAPK-radan ja osteoblastien NFATC1-laadun ohjeiden kautta. MAPK, IL:t 1 ja 6, TNF-, NF-kB, JNK, solunulkoinen signaaliohjattu kinaasi (ERK1/2), aktivaattoriproteiini-1(AP-1) ja COX-2 edustavat osaa näihin prosesseihin liittyvistä merkittävistä hiukkasista [31].

3.1. Fenolihapot

Tyypillisiä fenolihappoja ovat hydroksibentsoe- ja hydroksikanelihapot. Fenolihapot muodostavat lähes 33 prosenttia ruokavaliossamme olevista polyfenoliaineista, ja niitä löytyy täysin luonnollisista kasviaineista; niitä on kuitenkin runsaasti myrkyllisissä luonnontuotteissa. Normaalit fenolihapot sisältävät kahvia syövyttäviä, gallus-syövyttäviä ja syövyttäviä aineita. Fenolihapoilla on aggressiivista vaikutusta nivelreumaan. Kun jyrsijöiden monosyytit ja makrofagisolut altistetaan 24 tunniksi feruli-syövyttävälle aineelle, joka löydettiin viljasta ja kasviksista, luonnontuotteista ja pähkinöistä, ne vaikuttavat aktivoidun T-solun C1 (NFATc1), c-Fosin atomiominaisuuksiin. NF-kB, tartraattiturvallinen syövyttävä fosfataasi, verkkomatriksimetalloproteinaasit (MMP)-9 ja katepsiinit [32]. Niveltulehdukseen sairastuneiden rottien maksa- ja pernasoluissa oli N-feruloyyliserotoniinia (Nf-5HT), luonnollista polyfenolia, joka on peräisin Leuzea carthamoidesista, inhiboi C-reaktiivisia proteiineja (CRP), 12/15-lipoksigenaaseja (LOX). ), TNF-, empiirinen NO-syntaasi (iNOS) ja IL-1. Tutkimuksessa käytettiin 3 mg/kg Nf-5HT:ta ja se kesti 28 päivää [33]. Gardenia jiasminoides -lajin kloorihappo esti p38:aa, solunulkoisia signaaleja ohjattua kinaasia (ERK) ja fosforylaatiota ja aloitti mRNA-ominaisuuksien T-solusaannon (NFATcl). Samoin neljän päivän ajan, kun 10, 25 tai 50 g/mM CGA:ta annettiin luuytimen makrofageille (BMM), lipopolysakkaridien aiheuttamaa luun hajoamista (LPS) tuettiin in vivo [34].

TNF-x, IL-1 ja IL-6 ovat pro-inflammatorisia sytokiinejä, jotka osallistuvat immuunivasteen säätelyyn nivelreumassa ja liittyvät tulehdusprosesseihin ja osteoklastien toiminnan stimulaatioon. Mitogeeniaktivoiduilla proteiinikinaaseilla (MAPK) on keskeinen rooli näiden tulehdusta edistävien sytokiinien tuotannon säätelyssä, mikä johtaa niveltulehdukseen ja tuhoon [35]. Koska ne osallistuvat erilaisiin patofysiologisiin mekanismeihin, niistä on tullut mahdollisia terapeuttisia kohteita nivelreuman hoidossa. TNF-x(etanersepti, infliksimabi, golimumabi, adalimumabi, sertolitsumabipegol), IL-1(anakinra, kanakinumabi, gevokitsumabi) ja IL-6-estäjät (tosilitsumabi, sarilumabi, elotutsumabi) ovat saatavilla biologisia lääkkeitä nivelreuman hoidon lääkemarkkinoilla. Lisäksi p38 MAPK on lupaava kohde monille terapeuttisille aineille, jotka ovat testauksen toisessa vaiheessa [36].

Tumatekijöiden kappa-B-ligandin (RANKL) ja trombiinireseptoria aktivoivien peptidien (TRAP) reseptoriaktivaattori tukee tulehdussytokiineja IL-1b, IL-6, IL-17, ja iNOS(COX-2), joka stimuloi yhdisteiden ja NF-kB-p65:n, p-NF-kB-p65:n, NFATc-1:n, c-Fosin ja NF-KB-p65:n synteesiä, ja NF-kB-NF-kB-p65 [37]. Muutaman fenolihapon kemialliset rakenteet on esitetty kuvassa 1.

3.2. Stilbenes

Stilbeenit, 1,2-difenyylietyleeni, jaetaan kahteen tyyppiin: Trans-isomeerit ovat (E)-stilbeenejä ja cis-isomeerit (Z)-stilbeenejä [38]. Stilbeeni on polyfenoli, jolla on anti-inflammatorisia, solujen selviytymistä estäviä ja antioksidanttisia ominaisuuksia. Huomattavin yllä olevista 400 luonnollisesta stilbeenistä on resveratroli (RSV). RSV on hiljattain tunnistettu uudeksi mahdolliseksi terapeuttiseksi vaihtoehdoksi tulehduksen hillitsemiseksi kollageenin aiheuttaman niveltulehduksen hiirimallissa. Lisäksi näistä tuloksista lähtien on kehitetty kliinisiä tutkimuksia RSV:n hyödyllisten vaikutusten osoittamiseksi nivelreumapotilaille.

Satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus, johon osallistui 100 nivelreumapotilasta, on osoittanut, että RSV:n lisääminen adjuvanttina tavanomaisiin reumalääkkeisiin (leflunomidi, hydroksiklorokiini, sulfasalatsiini, metotreksaatti) parantaa merkittävästi kliinisen (28 nivelen määrää) ja biokemiallisten proteiinimarkkerien (C-reaktiivinen merkkiaine) arvoja. , TNF-, punasolujen sedimentaationopeus, IL-6) sekä taudin aktiivisuuspisteet [39]. RSV:n mahdollinen vaikutusmekanismi on MAPK-signalointireittien estäminen vähentämällä ROS:n kertymistä sekä hypoksian aiheuttaman tekijä 1:n (HIF{8}}) ​​välittämän angiogeneesin lievitystä [40].

Fibroblastin kaltaiset synoviosyytit (FLS) ovat erikoistuneita soluja, jotka sijaitsevat nivelkalvossa. RA:n yhteydessä FLS:t aktivoituvat ja voivat tuottaa MMP:tä, mutta voivat myös stimuloida RANKL:n ilmentymistä, mikä johtaa luun eroosioihin ja ruston tuhoutumiseen. FLS:ien tärkeä rooli RA:n patogeneesissä ja niiden vuorovaikutuksessa muiden solujen kanssa viittaa siihen, että nämä solutyypit voisivat olla uusi kohde nivelreuman hoidossa [41].

Glykolyyttiset estäjät eivät ainoastaan ​​vähennä aggressiivista FLS-fenotyyppiä, vaan myös estävät kudos- ja rustovaurioita useissa niveltulehdusmalleissa. Aine tukahdutti Beclin 1:n, LC3A/B:n ja mangaanille alisteisen superoksididismutaasin (MnSOD) ja rohkaisi MtROS:ien muodostumista reaktiivisten amyloidien (AA) FLS:issä, joita annettiin annoksina viisi, viisitoista ja neljäkymmentäviisi mg/kg RSV:tä. yli kaksi viikkoa [42].

Akt, p38 MAPK, ERK1/2, COX-2, prostaglandiini E2 (PGE2), nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatti (NADPH) oksidaasit (ROS) [43] ja NF-kB olivat kaikki estyneet FLS:issä ihmisillä 50 g:n annos 24 tunnin ajan. Testissä, jossa käytettiin resveratrolia annoksina 6,25, 12,5, 25 ja 50 μM ihmisen nivelkalvolla, resveratroli vaikutti samaan aikaan moduloimalla IL-1, MMP-3, p-Akt ja PI3K -Akt [39]. Kirjallisuustiedot osoittavat, että suoritettiin kolmen kuukauden satunnaistettu kontrolloitu kliininen koe, jossa viidellekymmenelle potilaalle annettiin 1 g RSV-kapseleita. Tämän tutkimuksen mukaan RSV-hoidolla oli huomattava terapeuttinen hyöty nivelreumassa [39]. Turvonneiden 28-nivelten määrä (SJC-28), herkkä 28-nivelmäärä (TJC-28), CRP, punasolujen sedimentaationopeus (ESR), karboksyloitumaton osteokalsiini (UCOC), MMP -3, TNF, IL-6 ja DAS28-ESR (sairauksien aktiivisuuspisteet-28 nivelreumalle ja ESR:lle) ovat myös laskeneet [44].

Lisäksi annoksella 20 mg/kg RSV helpotti RA-indikaatioita alentamalla immunoglobuliineja G (lgG1, IgG2a). I-17:n ja interferonin (IFN)- ulosvirtaus väheni, kun rotan tyhjennysimusolmukesoluja (DLN) ja Th-soluja oli käsitelty 40 M RSV:llä 3 päivän ajan. 30 M tai 50 M infuusio 3 päivän ajan tukahdutti TH-17 ja IL-17 samanlaisessa solulinjassa. 1,2-difenyylimetaanin ja resveratrolin kemialliset rakenteet on esitetty kuvassa 2.

3.3. Flavonoidit

Flavonoidit ovat eräänlainen polyfenoli, joka koostuu kahdesta fenyylirenkaasta, jotka on järjestetty 15-hiilirakenteiksi. Luultavasti merkittävimmät flavonoidit ovat kvertsetiini ja epigallokatekiini-3-gallaatti (EGCG), joka on sisältä löytyvä flavonoidi. Kversetiinin ja epigallokatekiini-3-gallaatin rakenteet on esitetty kuvassa 3.

Näillä luonnollisilla yhdisteillä on anti-inflammatorisia ominaisuuksia ja ne ovat vihamielisiä koliiniesteraasille, ja siksi niitä käytetään erilaisten sairauksien hoitoon. Esimerkiksi flavonoidirikas ruokavalio on yhdistetty pienempään sydän- ja verisuonisairauksien riskiin [45]. Sitrushedelmien flavonoidit voivat vaikuttaa lipidiaineenvaihduntaan ja niitä voidaan käyttää aineenvaihduntahäiriöiden hoitoon. Flavonoidien anti-inflammatorisia ominaisuuksia käytetään lievittämään RA:n ominaisuuksia [46]. Kun 3 mg / 0,3 ml -glukosyylihesperidiiniä annettiin kolme kertaa viikossa 31 päivän ajan kollageenin aiheuttaman niveltulehduksen (CIA) rottamalliin, se osoitti RA-vaikutuksia alentamalla tuumorinekroositekijää ( TNF)[47,48]. EGCG:llä, voimakkaalla Camellia sinensisin yhdisteellä, oli anti-RA-ominaisuuksia ihmisen nivelkipua pahentaviin nivelkipuihin (RASF), kun sitä annettiin 12 tunnin ajan, koska se alensi epiteelin neutrofiilejä aloittavaa peptidiä (ENA)-78, säännellään Aktivaatio, normaali T-solujen ilmentymä ja oletettavasti erittyvä (RANTES) ja kasvusäädelty onkogeeni (GRO)-IL-1-impulsoitunut MMP-2 [49]. Ihmisen RA-synoviaalisissa fibroblasteissa (RASF) EGCG-annokset 125 250 ja 500 nM 24 tunnin ajan estivät MAPK:n, MMP-1, MMP-3, p-extracellulaaristen säädeltyjen kinaasien (ERK)1/2 synteesiä, p-JNK, p-p38 ja AP-1 (RASF) [50].

Kun CIA-rottia hoidettiin 10 mg:n annoksella kutakin painokiloa kohden kolmen viikon ajan, IL-6, TNF ja interferoni (IFN) hillitsivät, kun taas tyypin II kollageenin (CII) eksplisiittiset IgG1-vasta-aineet aktivoitiin [51]. Myeloperoksidaasin hillitseminen EGCG:llä annoksella 10 mg/kg viiden päivän ajan paljasti nivelreuman aiheuttaman edun antagonistin pristanin aiheuttamassa niveltulehduksessa (PIA), myeloperoksidaasissa (MPO)[52], CTR:ssä, hiilihappoanhydraasi II:ssa, katepsiineissa K:ssa, alfa- ja beetassa. -integriinit ja NF-ATcl reagoivat kaikki negatiivisesti ihmisen osteoklasteissa ja hiirissä 15 päivän hoidon jälkeen 20 ja 50 M [53].

3.4. Muut yhdisteet

Eri polyfenoleja tutkittiin samalla tavalla niiden ristiriitaisten ominaisuuksien vuoksi RA:ta vastaan. Ekstraneitsytoliiviöljyn (EVOO) polyfenoli, joka uutettiin ekstraneitsytoliiviöljystä, esti RA:ta hiirillä, joilla oli kollageenin aiheuttama niveltulehdus (CIA). EVOOpolyfenolit

indusoitiin noin 2 viikon ajan säätelemällä alas TNF-, IL-1, IL-6, pEG2. P38, INK ja P65[54,55]. Toinen strategia CA:n biologisen hyötyosuuden laajentamiseksi on tuottaa CM-pinottuja N:itä (CM-Ns). He käyttivät myös kolmea erilaista tutkimusryhmää ja yhtä vertailuryhmää valmistautuakseen kokeisiinsa. Siitä huolimatta RA-vaikutusten CM-N-antagonistin subatomikomponenttia ei ole tutkittu [56]. Toisessa tutkimuksessa tarkasteltiin, kuinka emodiini vaikuttaa apoptoottiseen reittiin keskittyen B-solun lymfoomaproteiiniin 2 (Bcl-2) liittyvään X(Bax)-epäsäännöllisyyteen ja kaspaasin 3:n ja kaspaasin 9 initiaatioon [57].

Polyfenoleilla on johtava rooli RA-oireiden vähentämisessä. Oksidatiivisia ja apoptoottisia järjestelmiä ei kuitenkaan käsitellä tutkimuksessa yleisesti. Polyfenolien anti-RA-ominaisuuksia on tutkittu ensisijaisesti tulehdusreittien osalta. Muutamat tutkimukset keskittyivät polyfenolien antioksidanttisiin ja apoptoottisiin vaikutuksiin, jotka vähentävät nivelreuman oireita, mutta niitä oli vähän. Lisätutkimuksen odotetaan ymmärtävän polyfenolien antioksidatiivisten ja apoptoottisten aktiivisuuksien atomijärjestelmiä RA-patogeenisissä reiteissä [58]. 4. Kasvien polyfenolit, jotka kohdistuvat oksidatiiviseen stressiin ja tulehdukseen

Polyfenolit ovat kasvien, mukaan lukien luomutuotteet, lehdet ja kuori, kehittämiä metaboliitteja. Polyfenoleja on runsaasti monissa normaaleissa luonnontuotteissa (rypäleet, kirsikat, omenat, granaattiomenat ja appelsiinit)[59], mausteissa ja makuaineissa. Näillä aineilla on anti-inflammatorisia ja antioksidanttisia vaikutuksia sekä ehkäiseviä vaikutuksia. Polyfenolien antioksidanttiset ominaisuudet riippuvat kyvystä poistaa ROS-molekyylejä, tukahduttaa prooksidanttigeenin ilmentyminen artikulaatiossa ja edistää antioksidanttigeenien, kuten SOD:iden ja katalaasien, vaikutusta [60,61].

Niillä on myös anti-inflammatorisia ominaisuuksia, jotka riippuvat niiden kyvystä estää tulehdusta edistäviä signaaliraitoja, mukaan lukien (MAPK), AP-1 ja NF-kB. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että polyfenoliset kemikaalit, jotka tunnetaan enimmäkseen antioksidanttisista ja anti-inflammatorisista ominaisuuksistaan, voivat auttaa estämään OA:ta [61-63]. Monia polyfenoleja on tutkittu in vitro ja in vivo OA-malleja, mukaan lukien granaattiomenauutteet, Butlin, vihreän teen polyfenoli, EGCG, resveratroli, wogoniini, kvertsetiini, harpagosidi, kurkumiini, moriini jne. Hiljattain osoitettiin, että buteiini, kalkoni- runsaasti Butea monosperma -kukkia sisältävällä konsentraatilla, aivan kuten väärentämättömällä buteiinilla, oli merkittäviä syöpää ehkäiseviä ominaisuuksia ja se tukahdutti IL-6:n ja metalloproteaasien muodostumisen kondrosyyteissä laajentamalla autofagiaa aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK)/mTOR-signalointireitin kautta [62]. Buteiini saa aikaan AMPK:n laajentamalla AMPKThr172:n fosforylaatiota ja estää mTOR:n liikettä vähentämällä MTORSer-2448 [63] fosforylaatiota.

Lisäksi havaittiin, että Scutellaria baicalensis -uutteen yhdistäminen puhtaisiin wogoniineihin rajoittaa IL-6-, COX-2-,iNOS- ja IL-1-operaatioiden sekä metalloproteaasien ulosvirtausta. PGE2:n ja NO:n kehittäminen. Ihmisen välttämättömissä kondrosyyteissä wogoniinit auttavat Nrf2:n, antioksidanttipuolustusproteiinien asiantuntijarekisterin säätäjän, liikkumista, koska HO1:n luominen tarjoaa suojan IL-1--indusoidulta oksidatiiviselta stressiltä [64]. Harpagosidi, iridoidi, tukahdutettu IL-1, indusoi MMP-13:n ja suuren määrän proinflammatorisia sytokiinejä ja kemokiineja, mukaan lukien IL-6, muodostumista välttämättömissä ihmisen OA-kondrosyyteissä hillitsemällä. cFos/AP-1-signalointireitti, joka oli vapaa c-Jun- ja NF-kB-reiteistä [65]. Kun harpagosidi yhdistettiin glukosamiinihydrokloridin, kondroitiinisulfaatin, metyylisulfonyylimetaanin ja bromelaiiniuutteiden kanssa, se tukahdutti IL-1:n ja TNF-a:n tuotannon formaliinilla indusoidussa rotan OA-mallissa ]66).

Kurkumiinilla, fenyylipropanoidilla ja kurkuman pääalkuaineella, on miellyttävä maku ja tulehdusta estävät ominaisuudet, jotka on kuvattu. Kurkumiini ja resveratroli ovat eräitä tunnetuimmista yhdisteistä, jotka tunnetaan anti-inflammatorisista ja lääkinnällisistä ominaisuuksistaan, ja niissä on myös erilaisia ​​signaalimolekyylikohteita, jotka toimivat solutasolla, mikä tukee OA- ja RA-patogeneesiä. TNF- on OA:n ja RA:n pääsäätelijä, ja tämä vaikutus säilyy NF-kB:n aktivoinnin ansiosta. Vaikka TNF- tiedetään olevan tärkein tehokas NF-kB-aktivaattori [67-69]. Kurkumiinin kondroprotektiivinen liike on osoitettu erilaisissa in vitro ja in vivo -tutkimuksissa, joissa on käytetty rustosoluja, rustoeksplantaattia ja erilaisia ​​eläinmalleja [70-72]. Kurkumiinin ja tetrahydrokurkumiinin oraalinen antaminen vähensi IL-1:n, IL-6:n ja metalloproteaasin tuotantoa kokeellisen OA:n rotta- ja hiirimalleissa, samalla kun se lievitti kipua ja ruston rappeutumista [71]. Entsymaattisesti muutettu kurkumiini vähensi tulehdusta ja hidasti OA:n etenemistä anterior cruciate ligament transection (ACLT) aiheuttamassa OA:ssa kanimallissa [73]. Feruliinihapolla (FA)[74], kurkumiinijohdannaisella, jota löytyy eri kasvien, kuten kauran, riisin sekä appelsiinin ja omenan siemenistä, solunjakajista, ja sillä on anti-inflammatorisia ja antioksidanttisia ominaisuuksia ja sen on osoitettu estävän TNF- ja IL- {16}}-lauseke altistettuna H2O2:lle[75]. Resveratrolin on osoitettu lievittävän sairauden ominaisuuksia [76].

Resveratrolia (trans-3,4',5-trihydroksistilbeenia) löytyy pääasiassa rypäleen kuoresta ja viinistä, maapähkinöistä, pistaasipähkinöistä, mustikoista, mulperinmarjoista, kaakaosta ja suklaasta, soijasta jne. iNOS:n ja NO:n ilmentyminen in Artesunate attenuates (ACLT) OA-puput vähensivät nivelensisäisillä resveratroli-infuusioilla [77]. Jyrsijöillä, joilla oli kokeellinen OA, resveratroli vähensi IL-1:n, TNF- ja IL6:n ilmentymistä. Resveratroli tukahdutti NF-kB- ja AP1-signalointireittejä [78], mikä vähensi AGE:n käynnistämää iNOS-, COX{12}}- ja MMP-13-tuotantoa rustosoluissa [79]. Resveratroli aktivoi SIRT1:n kondrosyyteissä tukahdutti NF-kB:n alkamisen ja vähensi IL-1--aktivoitua iNOS:n muodostumista ihmisen kondrosyyteissä [80]. Oliiviöljy sisältää runsaasti polyfenoleja, ja sitä käytetään säännöllisesti Välimeren ruokavaliossa [81,82]. Oliiviöljyn on osoitettu parantavan nivelten hyvinvointia ja kapasiteettia muutamissa in vitro ja in vivo -tutkimuksissa. Oliiviöljyn polyfenolihydroksityrosoli aktivoi autofagian ja pysäyttää rustosolukuolleisuuden [83]. Jyrsijämallissa ACLT-aiheuttaman OA:n jyrsijämallissa neitsytoliiviöljyä sisältävän runsaan syömisohjelman suun kautta ottaminen vaikutti lieventävästi ja heikensi IL-6-artikulaatiota. , ja laajennettu voitelunivel [84,85]. Tämä tutkimus ja muut tutkimukset tukevat oliiviöljyä sisältävän ruokavalion käyttöä varteenotettavana vaihtoehtona terveen niveltoiminnan ylläpitämiseksi [83-85].

Edellä käsiteltyjen kasviuutteisten yhdisteiden lisäksi muutamien ylimääräisten polyfenolien on osoitettu vähentävän oksidatiivista painetta ja pahenemista kondrosyyteissä, aivan kuten OA:n patogeneesissä. Imperatoriinin (sekundaarinen metaboliitti, joka löytyy Apiaceae- ja Rutaceae-perheen kasveista) osoitettiin rajoittavan iNOS-artikulaatiota ja NO:n ikää rajoittamalla ERK1/2-AP1(cFos/cJun)-reittiä[86l; se kiinnittyy iNOS:iin ja estää sen toimintaa tutkimustulosten mukaan [87].

Genisteiini, isoflavoni, vähensi COX-2-, iNOS- ja NO-tuotantoa kondrosyyteissä altistumisen jälkeen LPS:lle ja IL-1:lle in vitro -tutkimuksessa. Mononatriumjodiasetaatin (MIA) aiheuttamassa OA:ssa rotilla Java-teen (Orthsiphonstamineus) vesiuute vähensi tulehdusta ja vähensi OA:n vakavuutta rustoeksplantaatioissa [88,89].

Oliivi- ja rypäleensiemenuutteet, joissa oli runsaasti hydroksityrosolia ja prosyanidiinia (HT/PCy) estivät iNOS:n, COX-2:n ja metalloproteaasien tuotantoa IL-1:n laukaisemissa kondrosyyteissä ja osoittivat kondroprotektiivisia vaikutuksia posttraumaattisissa OA-malleissa hiirillä ja kaniineilla [90]. In vivo -tutkimus osoitti, että oleuropeiinilla rikastettu ruokavalio vähensi tehokkaasti niveltulehdusta ja veren PGE2-tasoja spontaanin OA:n marsumallissa. Ihmisen kondrosyyteissä klorogeenihappohoito vähensi PGE2:n ja NO:n synteesiä ja esti IL-1:n tuottaman iNOS:n ja COX-2:n ilmentymistä [91].

Siksi polyfenolien havaittiin poistavan ROS:ää, aktivoivan antioksidanttista puolustusjärjestelmää rustosoluissa ja estävän tulehdusta edistäviä signalointireittejä, mikä vähensi tulehdusta. Tulevassa tutkimuksessa tulisi keskittyä terapeuttisten polyfenolikemikaalien toimittamiseen vaurioituneisiin niveliin, mikä on OA-hoidon perusrajoitus. Tämä parantaisi lääkityksen tehoa ja nivelten terveyttä ja toimintaa. Yhteenvetona voidaan todeta, että polyfenoliyhdisteillä on potentiaalia kehittyä tehokkaiksi OA:n hoidoksi viimeaikaisten tutkimusten mukaan.

Tämä artikkeli on poimittu julkaisusta Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules