Polyfenolit endometrioosin ruokavaliohoitokonseptina – nykyinen mielipide ja tulevaisuuden näkymät (osa 1)

Lisätietoja saat ottamalla yhteyttätina.xiang@wecistanche.com

Abstrakti: Endometrioosiedustaa usein tuskallista estrogeeniriippuvaista gynekologista sairautta, jonka määrittelee kohdun limakalvon rauhasten ja kohdun ontelon ulkopuolinen strooma. Tauti aiheuttaa monenlaisia ​​oireita ja vaikuttaa naisten elämänlaatuun ja lisääntymistoimintoihin. Tutkimusponnisteluista ja laajoista tutkimuksista huolimatta tämän taudin patogeneesi ja molekyyliperusta ovat edelleen epäselviä. Perinteinen endometrioosin hoito edellyttää kirurgista resektiota, hormonaalisia hoitoja ja hoitoa ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä, mutta niiden teho on tällä hetkellä rajoitettu monien sivuvaikutusten vuoksi. Siksi on tutkittava täydentäviä ja vaihtoehtoisia hoitostrategioita nykyisten hoitojen haittavaikutusten minimoimiseksi. Kasvit ovat bioaktiivisten yhdisteiden lähteitä, joilla on laaja-alaisia ​​terveyttä edistäviä vaikutuksia ja jotka ovat vuorovaikutuksessa endometrioosiin liittyvien molekyylikohteiden, kuten solujen lisääntymisen, kanssa,apoptoosi, invasiivisuus,tulehdus, oksidatiivista stressiäja angiogeneesi. Endometrioottisia ominaisuuksia osoittavat pääasiassapolyfenolit, jolla voi olla voimakas fytoestrogeenivaikutus, joka moduloi estrogeeniaktiivisuutta. Prekliinisestä tutkimuksesta ja useista kliinisistä tutkimuksista saatu näyttö osoittaa, että luonnolliset biologisesti aktiiviset yhdisteet ovat lupaavia ehdokkaita kehitettäessä uusia strategioita endometrioosin hallinnassa. Tämän katsauksen tarkoituksena on antaa kattava katsaus polyfenoleihin ja niiden luonnollisen hoitostrategian kannalta arvokkaisiin ominaisuuksiin vuorovaikutuksessa endometrioosin etenemiseen liittyvien erilaisten solu- ja molekyylikohteiden kanssa.

Avainsanat: endometrioosi; ruokavaliohoito; polyfenolit; molekyylikohteet; apoptoosi; maahantunkeutuminen; angiogeneesi; tulehdus; oksidatiivista stressiä

Napsauta tästä saadaksesi lisää tuotetietoja

1. Esittely

Endometrioosi on krooninen gynekologinen sairaus, joka määritellään kohdun limakalvon rauhasten ja strooman implantoitumisena kohdun ulkopuolelle, pääasiassa lantion peritoneumiin ja munasarjoihin. Se vaikuttaa noin 10-15 prosenttiin hedelmällisessä iässä olevista naisista, mikä ekstrapoloidaan noin 190 miljoonaan naiseen maailmanlaajuisesti [1,2]. Useimmat potilaat kärsivät usein kroonisesta lantion kivusta, dyspareuniasta, dysmenorreasta, epänormaalista kohdun verenvuodosta ja hedelmättömyydestä [3, A4]. Kaikki nämä oireet vaikuttavat potilaan elämänlaatuun, mikä johtaa masennukseen, ahdistukseen ja kivun voimakkuuden aiheuttamiin sosiaalisten toimintojen heikkenemiseen [5]. Onnistunut endometrioosin diagnoosi edellyttää kirurgista tutkimusta tai laparoskooppista histologisella vahvistuksella [6l; siksi taudin esiintyvyydestä, sen oireista, niihin liittyvistä häiriöistä ja riskitekijöistä on vain rajallista tietoa, vain potilasryhmälle, jolla on lopullinen diagnoosi [7].

Erilaisia ​​hypoteeseja on ehdotettu selittämään endometrioosipatologiaa ja kudosten hajoamista vatsaontelossa [8]. Selkeät biologiset ja kliiniset ominaisuudet viittaavat erilaisiin endometrioosityyppeihin. Endometrioosia voi esiintyä useissa muodoissa histopatologian ja sen anatomisen sijainnin mukaan lantiossa: munasarjojen endometrioottisina kystaina, syvälle tunkeutuvana endometrioosina ja erivärisinä pinnallisina vatsakalvovaurioina [9]. Vaikka tutkijat panostivat merkittävästi patogeneesin ja endometrioosiin liittyvän kivun selittämiseen, monien biologisten prosessien perusteet ovat edelleen arvoituksellisia. Huolimatta useista endometrioosin patogeneesiä selittävistä teorioista, jokainen käsite viittaa siihen, että endometrioosi on monimutkainen monitekijäinen ja heterogeeninen sairaus, jonka etiologia on epävarma; sen kehittymiseen ja etenemiseen vaikuttavat geneettiset, immunologiset, hormonaaliset ja ympäristötekijät [10]. Äskettäin Lagana et ai. (2019) tiivisti olemassa olevat teoriat ja jakoi ne kahteen pääluokkaan: transplantaatio ja in situ [8]. Transplantaatioteoria olettaa, että endometrioosi kehittyy johtuen eutooppisesta kohdun limakalvon etäpesäkkeestä eri kohtiin hematogeenisen tai lymfaattisen leviämisen seurauksena.]8,11. Sitä vastoin in situ -teoria viittaa endometrioosikudoksen olemassaoloon, joka johtuu coelomic metaplasiasta, vatsakalvon mesoteelin muuttumisesta rauhasmaiseksi kohdun limakalvoksi tai embryologisesta alkuperästä [8]. Erillinen teoria ei selitä endometrioosin erilaisia ​​kliinisiä esityksiä ja patologisia muotoja. Endometrioottisten kudosten muodostuminen ja pysyminen kohdunulkoisissa kohdissa riippuvat olennaisesti biologisista perusprosesseista, kuten tarttumisesta, proliferaatiosta, soluinvaasiosta, paikallisesta tulehduksesta, immuunijärjestelmän häiriöistä ja neoangiogeneesistä [2]. Toinen yhä enemmän raportoitu tärkeä tunnusmerkki endometrioosin patogeneesissä on uusien hermosäikeiden kasvu endometrioottisissa leesioissa, joita stimuloivat tulehdusvälittäjät ja jotka ovat vastuussa endometrioosiin liittyvistä kroonisista kiputiloista [12].

2. Nykyinen hoito

Endometrioosin hoito riippuu potilaan vallitsevista oireista, kuten iästä, sivuvaikutusprofiilista, endometrioottisten leesioiden laajuudesta ja sijainnista sekä aiemmasta hoidosta [13]. Pääasiallinen terapeuttinen lähestymistapa sisältää leikkausta, lääkehoitoa ja pitkäkestoista kokonaisvaltaista yksilöllistä hoitoa [14,15]. Kirurginen toimenpide on ensisijainen hoito, jonka tarkoituksena on tuhota tai poistaa kohdunulkoiset endometrioottiset vauriot. Itse asiassa leikkaus yleensä lisää kivunlievitystä joillakin, mutta ei kaikilla naisilla. Vaikka kirurginen resektio poistaa kokonaan kaikki näkyvät kohdunulkoiset endometrioottiset leesiot, viiden vuoden sisällä leikkauksesta on raportoitu korkeita uusiutumislukuja, jopa 50 prosenttia [16].

Yleisin farmakologinen lähestymistapa endometrioosin hoitoon on ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet kipuoireiden hallintaan yhdistettynä oraalisiin ehkäisyvalmisteisiin [17,18]. Hormonihoidon tavoitteena on indusoida hypoestrogeeninen, kudosten lisääntymisen estäminen jatulehdus[19]. Systeemisiä estrogeenitasoja estäviä toisen linjan hoitoja ovat progestiinimonoterapia ja gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonistit (GnRH)[20]. Perinteisten lääkehoitojen teho on useimmilla potilailla rajoitettu tai ajoittainen. Se tuo mukanaan joukon sivuvaikutuksia, kuten perimenopausaalisten vaiheiden oireita, osteoporoosia, läpimurtoverenvuotoa, lipidiprofiilin muutoksia ja maksan toimintahäiriöitä, jotka johtuvat tämän lääketieteellisen lähestymistavan aiheuttamasta hypoestrogeenisesta tilasta [21,22]. Tästä syystä on tutkittava muita ja vaihtoehtoisia vaihtoehtoja endometrioosipotilaiden hoitotulosten parantamiseksi. Perinteistä lääkehoitoa täydentäviin strategioihin voi kuulua ei-lääkehoitoja: akupunktio, ruokavaliomuutokset, lisäravinteet ja fytoterapia [23-25]. Luonnonhoidot ovat äärimmäisen tärkeä vaihtoehto, joka voi nopeuttaa paranemisprosessia ja auttaa minimoimaan nykyisen hoidon haittavaikutukset. Uusien vaihtoehtoisten hoitomuotojen etsiminen tulisi aloittaa niiden etujen ja turvallisuuden osoittamisesta, näyttöön perustuvista ydintuloksista, jotka saadaan käyttämällä endometrioottisia malleja [26].

3. Endometrioosin ravitsemus- ja ruokavalionäkökohdat

Endometrioosin hoidon epäonnistumisen ja kroonisen luonteen vuoksi monet endometrioosista kärsivät naiset käyttävät lisähoitostrategioita tämän taudin hallintaan [27]. Viimeisimmän Australian kansallisen verkkokyselyn mukaan jopa 76 prosenttia endometrioosinaisista käyttää ei-lääketieteellisiä käytäntöjä ja elämäntapavalintoja, kuten rentoutumistekniikoita, liikettä ja ravintoa. Lähes puolet naisista hoiti ravitsemustukea, ja ruokavalion tehokkuuden parannuspisteet olivat korkeat [28]. Viime vuosina yhä useammat endometrioosipotilaat ovat keskittyneet terveyttä edistäviin ja terapiaa tukeviin ravitsemustekijöihin [29].

Kasvit ovat lupaavia bioaktiivisten yhdisteiden lähteitä, mikä saattaa parantaa terapeuttisia strategioita [30]. Erilaiset reitit, jotka liittyvät endometrioosiin liittyviin fysiologisiin ja patologisiin prosesseihin, mukaan lukien muuttunut tulehduksellinen mikroympäristö, kiinnittymis- ja invaasiomekanismit, angiogeneesi, estrogeeniaktiivisuus, kuukautisten syklisyys, organoklooritaakka ja prostaglandiinien aineenvaihdunta, voivat olla elintarvikkeiden bioaktiivisten yhdisteiden kohteena [15, 29,31]. Endometrioosin ruokavaliohoito voi perustua endometrioosin estrogeeniriippuvuuteen, ja estrogeenia alentavia ruokavalion komponentteja voidaan käyttää endometrioosin hoitoon tai taantumiseen [29,32]. Endometrioosin ruokavaliomallien muuttaminen voi auttaa vähentämään tulehdusmarkkereita, joiden on osoitettu lisääntyvän endometrioosissa [33]. Endometrioosin hoitoon tarkoitettu ruokavalio voi lieventää prostaglandiinien vaikutuksia, jotka aiheuttavat kipua endometrioosin etenemisen aikana [34]. Erilaisia ​​aktiivisia yhdisteitä, joilla on erilaisia ​​terapeuttisia ominaisuuksia, kuten antiproliferatiivisia, anti-inflammatorisia, antioksidanttisia ja analgeettisia ominaisuuksia, pidetään monimutkaisena ryhmänä molekyyliyhdisteitä, jotka ovat tehokkaita endometrioosissa [35].

On olemassa monia tieteellisiä tutkimuksia ravinnon vaikutuksista endometrioosiin. Useimmat julkaisut ovat raportoineet tapauskontrollitutkimuksia, joissa on arvioitu ruokavalion roolia endometrioosiriskissä, kun taas ruokavalion tehokkuutta ja ruokavalion yhdistepotentiaalia endometrioosin hoidossa on tutkittu harvemmin. Mielestämme bioaktiivisten yhdisteiden toiminnalle endometrioosin hoidossa tulisi ottaa tieteellinen perusta ja kuvata niiden mahdollista parantavaa vaikutusta, jotta voidaan selittää niiden vaikutus paranemisprosessiin ja vaikutus vakavien endometrioosioireiden hallintaan.

4. Molekyylitavoitteet endometrioosin ruokavalion hallinnassa

Kasvit ovat luonnollisten bioaktiivisten yhdisteiden lähteitä, joilla on laajakirjoisia terveyttä edistäviä vaikutuksia ja jotka ovat vuorovaikutuksessa endometrioosiin liittyvien molekyylikohteiden, kuten solujen lisääntymisen ja apoptoosin, soluadheesion, invasiivisuuden, tulehduksen, oksidatiivisen stressin ja angiogeneesin, kanssa. Ravintolisien antiendometrioottinen potentiaali voi koskea myös voimakasta estrogeeniaktiivisuutta moduloivaa fytoestrogeenivaikutusta. Kuvassa 1 on kaavamaisesti esitetty endometrioosiin liittyvät säätelemättömät fysiologiset prosessit, jotka ovat mahdollisia molekyylikohteita bioaktiivisille polyfenoliyhdisteille.

4.1. Solujen selviytyminen ja apoptoosi

Endometriumsolujen lisääntymistä säätelevät ensisijaisesti sukupuolisteroidien ja niitä vastaavien reseptorien väliset vuorovaikutukset. Endometrioottisen kudoksen lisääntymispotentiaali on merkittävästi suurempi endometrioosia sairastavien naisten eutooppisessa kohdun limakalvossa kuin taudista vapaiden potilaiden endometriumissa [36. Monimutkainen mikroympäristö koostuu proinflammatorisista ja endokriinisistä välittäjistä ympäröivissä endometrioottisissa leesioissa, mikä edistää endometrioottisten solujen lisääntymistä [37]. Ektooppisille endometrioottisille kudoksille on tunnusomaista raportoidut huomattavasti korkeammat estrogeenireseptoribeetan (ER) tasot verrattuna eutooppisiin kohdun limakalvon kudoksiin ja soluihin. ER:llä on kriittinen rooli apoptoosin vastaisessa signaloinnissa ja se on vastuussa endogeenisen immuunivalvonnan välttämismekanismista solujen eloonjäämiseksi TNF-indusoidun apoptoosikompleksin ja I:n ja apoptoosin inaktivoinnin kautta. ER aktivoi myös sytoplasman tulehduskomponentit, mikä lisää interleukiini 1:tä (IL-1 ), mikä tehostaa kohdun limakalvon solujen adheesiota ja proliferaatiota. [38]. Lisäksi lisääntymistä tehostavat korkeat estrogeenitasot endometrioottisten leesioiden mikroympäristössä, mikä johtuu aromataasin paikallisesti lisääntyneestä ilmentymisestä ja vähentyneestä 17 -hydroksisteroididehydrogenaasin (17 -HSD) tyyppi 2:sta endometrioottisissa implanteissa [9].

Nukleaarinen tekijä-kappa B (NF-kB), pleiotrooppinen transkriptiotekijä, on myös ratkaisevassa roolissa endometrioosin kehittymisessä suojaamalla soluja apoptoosilta aktivoimalla anti-apoptoottisia geenejä ja indusoimalla endometrioottisten solujen proliferaatiota [39]. Normaaliolosuhteissa terveiden naisten kohdun limakalvon solut eivät selviä ektooppisissa paikoissa, koska solujen kiertoa säätelee apoptoosi, mikä estää solujen leviämisen ja kiinnittymisen. Endometriumkudoksen heikentynyt herkkyys apoptoosille

johtaa lisääntyneeseen invasiivisuuteen ja endometriumin solujen epänormaaliin eloonjäämiseen vatsakalvossa [40]. Eri tutkimukset viittaavat siihen, että apoptoosiin liittyvien spesifisten proteiinien, mukaan lukien B-solulymfooma 2 (BCL-2) -proteiiniperhe, B-solulymfooma-extra large (BCL-XL) -proteiini, BCL-2, säätelemätön ilmentyminen siihen liittyvä X(BAX)-proteiini, FAS/FASL-järjestelmä, kysteiini-asparagiiniproteaasit (kaspaasit) ja surviviini edustavat mahdollisia tekijöitä, jotka liittyvät endometrioottisten solujen apoptoosin vastustuskykyyn [41-43]. Jotkut tutkimukset ovat arvioineet erilaisten bioaktiivisten ruokayhdisteiden vaikutusta endometrioottisten solujen lisääntymistä ja apoptoosia sääteleviin mekanismeihin, mikä viittaa niiden terapeuttiseen potentiaaliin.

4.2. Solujen kiinnitys ja infuusio

Refluksoituneiden kohdun limakalvon kudosfragmenttien kiinnittyminen lantion peritoneumiin on Sampsonin retrogradisen endometrioosin alkuperän teorian periaate |44]. Subperitoneaalisen endometrioottisen leesion muodostuminen edellyttää vatsakalvon mesoteelin solunulkoisen matriisin uudelleenmuodostumista ja tunkeutumista ympäröivään ympäristöön [45]. Kuukautiset ja morfologiset muutokset voivat helposti vaurioittaa ehjää mesoteelia - suojaavaa estettä implantaatiota vastaan; oma adheesiokohta voidaan luoda myös regurgitoituneiden kohdun limakalvon solujen implantoimiseksi [46-48]. Endometriumfragmenttien kiinnittymistä vatsakalvoon naisilla, joilla on endometrioosi, tehostaa sellaisten soluadheesiomolekyylien ylituotanto, jotka helpottavat solujen välistä sitoutumista ja solujen kiinnittymistä solunulkoiseen matriisiin; mukaan lukien CD44:n transmembraaninen glykoproteiini, soluadheesiomolekyylit (CAM), kuten integriinit, kadheriinit, selektiinit, immunoglobuliinien superperhe (Ig-CAM) ja transmembraaniin ankkuroidut proteoglykaanit, kuten syndekaanit [49,50].

Vierekkäisten kudosten invaasion eteneminen vaatii solunulkoisen matriisin hajoamista. Solunulkoisen matriisin hajoamista ja uudelleenmuodostumista arvellaan moduloivan pääasiassa matriisin metalloproteinaasien (MMP), erityisesti MMP-1,2, 3,9 ja 11 sekä niiden estäjien (metalloproteinaasien kudosestäjät, TIMP) [51]. MMP:t ovat ensimmäisiä välittäjiä endometrioottisten leesioiden ylläpidossa ja selviytymisessä, pääasiassa siksi, että niiden ilmentyminen lisääntyy merkittävästi endometrioottisissa implanteissa [52]. Eri hormonit, tulehdukselliset sytokiinit, mukaan lukien 1L-6, lL-1 ja kasvutekijät, säätelevät MMP:itä. Ensisijainen estäjä on progesteroni, joka saattaa epäsuorasti säädellä MMP:n ilmentymistä plasminogeeniaktivaattorireitin kautta, mikä lisää plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori 1 (PAI-1) ja plasmiinin latentin MMP-proentsyymin aktivoitumisen vähentäminen [53].

4.3. Angiogeneesi

Uusien verisuonten muodostuminen on olennaista endometrioottisten leesioiden luomiselle ja ylläpitämiselle, erityisesti vatsakalvon mikroympäristössä, mikä osoittaa uuden verenkierron merkityksen endometrioosin kehittymisessä. Paikallista uudissuonittumista lisää kasvutekijöiden, proangiogeenisten tekijöiden, steroidihormonien ja vatsakalvon nesteessä olevien tulehdussytokiinien monimutkainen seos [54]. Monet pro-angiogeeniset tekijät, mukaan lukien fibroblastikasvutekijät (FGF), verihiutaleperäinen endoteelisolujen kasvutekijä (PDGF), transformoiva kasvutekijä alfa ja beeta (TGF-x ja TGF-), hepatosyyttien kasvutekijä (HGF), erytropoietiini, angiogeniini, tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-c) ja IL-8 on havaittu lisääntyneinä pitoisuuksina endometrioosia sairastavien naisten vatsakalvon nesteessä [54]. Verisuonten endoteelikasvutekijää (VEGF), jota tuottavat suuria määriä aktivoituneet vatsakalvon makrofagit, neutrofiilit, lymfosyytit ja endometriumin stroomasolut, pidetään tärkeimpänä angiogeenisenä aineena endoteelisolujen lisääntymisen ja migraation indusoimiseksi, mikä voi myös lisätä verisuonten läpäisevyyttä [5556] . VEGF vaikuttaa vasteena fysiologisille aktivaattoreille, kuten tulehdukselle ja hypoksialle. Endometrioottisten leesioiden varhaisessa vaiheessa havaitut luuytimestä johdetut endoteelisolut kerätään hypoksialla indusoitavalla tekijä-alfalla (HIF-1) ja stromaalisoluista peräisin olevalla tekijällä 1 (SDF-1). )[57,58]. Uudet aineet, kuten antiangiogeeniset tekijät, voisivat muodostaa uuden ja lupaavan lähestymistavan tämän taudin hoitoon [59].

4.4. Immuunijärjestelmän häiriöt

Tulehduksella on elintärkeä rooli endometrioosin etenemisessä, ja se liittyy immuunisoluprofiilin muuttamiseen vatsaontelossa [33]. Kohdun limakalvokudos on merkittävä tulehdusvälittäjien, kuten sytokiinien, kemokiinien ja prostaglandiinien, lähde, jotka houkuttelevat makrofageja, neutrofiilejä, monosyyttejä, eosinofiilejä ja T-soluja, jotka voivat vaikuttaa prosesseihin vatsaontelossa [60]. Endometrioosin peritoneaaliselle nesteelle on ominaista tulehdusvälittäjien, kuten IL-1, IL-6, IL-8, TGF-, TNF-, VEGF, syklo-oksigenaasi-2, lisääntynyt pitoisuus. (COX-2) ​​ja monosyyttien kemoattraktanttiproteiini 1 (MCP-1)[61,62]. Muutokset tulehduksellisissa välittäjäaineissa johtuvat lähes kaikentyyppisten immuunisolujen poikkeavasta toiminnasta naisilla, joilla on endometrioosi.

Peritoneaaliset makrofagit ovat yleisimpiä immuunisoluja, joita löytyy eniten vatsakalvon nesteistä. Peritoneaalista ympäristöä säätelevät aktivoidut makrofagit, jotka voivat puhdistaa solujäänteitä ja poistaa punasoluja ja vaurioituneita kudosfragmentteja. Leesiossa asuvat makrofagit voivat indusoida kudosten korjausta, tulehdusta ja angiogeneesiä erittämällä liukoisia välittäjäaineita, kuten sytokiineja, prostaglandiineja ja entsyymejä. Kuitenkin endometrioosia sairastavien naisten vatsakalvolla makrofagien fagosyyttinen aktiivisuus on vähentynyt, ja vatsaontelon regurgitoituneiden kohdun limakalvosolujen määrä voi olla suurempi. M1- ja M2-makrofagien epätasapainoa raportoitiin endometrioosissa M2-tyypin lisääntyneen säätelyn kanssa. M2-makrofageilla oletetaan olevan ratkaiseva rooli endometrioosin kehittymisessä moduloimalla adaptiivista immuunivastetta ja siten edistämällä endometriumin solujen implantaatiota ja proliferaatiota [33]. Makrofageista peräisin olevat tekijät, kuten prostaglandiinit ja vatsaontelossa tuotetut sytokiinit, voivat myös moduloida luonnollisten tappajasolujen aktiivisuutta [63]. NK-solujen sytotoksinen toiminta vatsaonteloon pääseviä kohdun limakalvosoluja vastaan ​​on heikentynyt ja on käänteisessä suhteessa taudin pitkälle edenneeseen vaiheeseen [64]. Lisäksi havaittiin vähentynyttä T-solujen sytotoksista aktiivisuutta, tulehdusta edistävän sytokiinierityksen modulaatiota ja taudin alkuvaiheessa vallitsevan sytokiiniprofiilin muuttumista Th2-sytokiiniprofiiliksi myöhäisvaiheessa ja B-lymfosyyttien autovasta-aineiden tuotantoa [8,65 ]. Tämän muuttuneen tulehduksellisen markkinaraon läsnäolo voisi edistää endometrioottisten leesioiden implantaatiota ja kehittymistä refluksoituneesta kohdun limakalvokudoksesta. On olemassa merkittäviä todisteita siitä, että immuunijärjestelmällä on ratkaiseva rooli tässä taudissa. Uusia immuunireittejä kohdentavia hoitostrategioita tarvitaan kiireesti [13].

4.5. Oksidatiivista stressiä

Hapetusstressi johtuu epätasapainosta reaktiivisten happi/typpilajien (ROS/RNS) tuotannon ja organismin kyvyn poistaa ja puhdistaa ROS/RNS-haitalliset vaikutukset [66]. Kehossa välttämättömät molekyylit, kuten kalvolipidit, nukleiinihapot ja proteiinit, ovat ROS-kohteita. Oksidatiivinen stressi on osallisena monien kroonisten sairauksien, kuten syövän, hermostoa rappeuttavien ja sydän- ja verisuonisairauksien sekä ikääntymisen, patogeneesissä [67]. Endometrioosiin voi liittyä ROS-tuotantoa, koska makrofagien, punasolujen ja apoptoottisen kohdun limakalvon kudoksen, jotka on siirretty vatsaonteloon retrogradisten kuukautisten kautta, on havaittu aiheuttavan oksidatiivista stressiä. Raudan kertymistä endometrioosipotilaiden vatsaontelon eri osiin on raportoitu. Peritoneaalinen raudan ylikuormitus voi johtua hemoglobiinin hajoamisesta tai vatsakalvovaurioiden verenvuodosta. Makrofagit ja lymfosyytit rekrytoidaan ja aktivoituvat vapauttamalla proinflammatorisia hemituotteita ja oksidatiivisia stressisignaaleja. Peritoneaalisten makrofagien ja lymfosyyttien lisääntynyt aktiivisuus puolestaan ​​vahvistaa hapetusstressiä endometrioottisessa vatsakalvossa [68]. Lisäksi ROS aktivoi NF-kB:tä, mikä johtaa useiden geenien ilmentymiseen, jotka osallistuvat solujen kasvuun, angiogeneesiin ja tulehdusmekanismien säätelyyn endometrioosissa [69]. Typpeä sisältävien yhdisteiden alaluokalla voi olla haitallisia vaikutuksia endometrioosipatologiassa. Endometrioosia sairastavilla naisilla vatsakalvon nesteestä on havaittu lisääntynyttä typpioksidisyntaasin endoteelin ja indusoituvien muotojen (eNOS ja iNOS) pitoisuutta, entsyymejä, jotka lopulta tuottavat typpioksidia (NO). Endometrioositiloissa NOS:n ja NO:n kohonneet tasot korreloivat lisääntymisbiologisten prosessien, kuten ovulaation, hedelmöittymisen, istutuksen ja alkionkehityksen, kanssa. Lisäksi lisääntynyt endometrioosiin liittyvä eNOS-aktiivisuus on osoittanut positiivisen korrelaation estrogeeni- ja progesteronitasojen välillä [70]. Lisäksi poikkeavat muutokset endogeenisten antioksidanttientsyymien, kuten superoksididismutaasin (SOD) ja glutationiperoksidaasin (GPX) potentiaalissa, voivat myötävaikuttaa endometrioosissa esiintyviin oksidatiivisiin vaurioihin [70]. Estrogeeni osallistuu SOD:n induktioon liiallisen oksidatiivisen stressin voittamiseksi; tämän antioksidanttientsyymin yli-ilmentymisellä on kuitenkin haitallisia vaikutuksia ja se edistää endometrioottisten solujen eloonjäämistä ja suojaa niitä apoptoosilta. Suuria määriä tuotettu superoksidianioni välittää useita signalointireittejä ja edistää endometrioosiin liittyvää kipua aktivoimalla nosiseptiivisia hermosoluja [71]. Oksidatiivisen stressin on ehdotettu olevan kroonisen lantion kivun etiologinen tekijä, ja antioksidanttilisännällä on todistettu vaikutus endometrioosipotilaiden kivun vähentämiseen [72]. Nämä havainnot korostavat, kuinka tärkeää on kehittää terapeuttisia lähestymistapoja, jotka kohdistuvat oksidatiiviseen epätasapainoon: oksidatiivisen stressin tilan vähentäminen voi suojata endometrioosia.

4.6. Hormonaalinen epätasapaino

Hormonaalinen epätasapaino endometrioosissa on pääsäätelijä useiden solutoimintojen, kuten proliferaation, invaasion, angiogeneesin, tulehduksen, neurogeneesin ja kivun synnyn, vaihteluissa[55]. Kohdun limakalvon kudoksia säätelevät steroidihormonit, kuten 17 -estradioli ja progesteroni, jotka muuttavat satojen geenien ilmentymistä kuukautiskierron eri vaiheissa. Eutooppiset kohdun limakalvokudokset ja endometrioottiset kudokset kohdunulkoisissa paikoissa sisältävät immunoreaktiivisia estrogeenireseptoreita ja progesteronireseptoreita (PR); siksi ne reagoivat 17 -estradioliin ja progesteroniin ilmeisesti samanlaisilla histologisilla muutoksilla[73]. Paikallisen estrogeenituotannon sekä kohdunulkoisessa että eutooppisessa endometriumissa katsotaan stimuloivan kudosten kasvua ja sillä on ratkaiseva rooli endometrioosin kehittymisen hallinnasta vastaavien immunologisten mekanismien säätelyssä. Entsyymi aromataasi, joka kuuluu sytokromi P450 -superperheeseen, on vastuussa estradiolin synteesin viimeisestä vaiheesta aromatisoimalla androgeenit (androsteenidioni ja testosteroni) estrogeeneiksi (estroniksi ja estradioliksi)[74]. Premenopausaalisilla naisilla, joilla on endometrioosi, estradioli syntyy kolmesta pääkudoskohdasta, jotka ilmentävät aromataasia. Näitä ovat munasarjat, jotka ensisijaisesti muuttavat kolesterolin estradioliksi ja erittävät sitä ajoittain verenkiertoon, perifeeriset kudokset, kuten rasvakudos ja iho, jotka muuttavat androsteenidionin estroniksi suhteellisen pieniä määriä, ja endometrioottinen kudos, joka syntetisoi de novo suuria määriä estradiolia kolesteroli aromataasin ja steroidogeenisen akuutin säätelyproteiinin (StAR) kautta[73]. Toisin kuin endometrioottiset vauriot, normaali endometrium ei pysty syntetisoimaan estrogeenia näiden entsyymien puuttuessa [75]. Endometrioosissa paikalliset estradiolitasot nousevat estradiolia tuottavan aromataasin ilmentymisen lisääntymisen ja 17 -HSD tyypin 2 aktiivisuuden vähenemisen vuoksi, mikä liittyy estradiolin inaktivoitumiseen hapettumalla vähemmän aktiiviseksi estroniksi [76]. Normaaleissa olosuhteissa 17 -HSD tyypin 2 ilmentyminen epiteelisoluissa aktivoituu progesteronin laukaiseman parakriinin signaalin kautta stroomasolujen PR:iden kautta. PR:illa on kaksi isoformia: PR-A ja PR-B; PR-B:llä on todennäköisesti tärkeämpi biologinen tehtävä endometriumissa. Progesteroniresistenssi endometrioottisessa kudoksessa johtuu PR:iden kokonaisvähenemisestä ja PR-B:n jyrkästä vähenemisestä endometrioosin stroomasoluissa [77J. Estrogeenireseptorien (ER) tapauksessa havaitaan merkittävä ER-isotyypin väheneminen ja ER:n lisääntyminen. ER:n kohonnut ilmentyminen liittyy sen promoottorin hypometylaatioon, kun taas ER:n väheneminen johtuu sen promoottorin hypermetylaatiosta ja ER:n suorasta inhibitiosta [78]. E2/ER-suhteen lisäämisen katsotaan lisäävän leesioiden eloonjäämistä ja tulehdusta. Se liittyy positiiviseen takaisinkytkentäsilmukkaan stimuloimalla COX{21}}-aktivaatiota, joka osallistuu hormonien, kuten prostaglandiini E:n (PGE,) tuotantoon, joilla on merkitystä tulehduksen ja kivun hoidossa. PGE2 puolestaan ​​vaikuttaa steroidogeenisiin geeneihin, pääasiassa yli-ilmentäviin aromataasia, ja tukee jatkuvaa estradiolin tuotantoa [78,79]. Tämän häiriön hallitsemiseksi voitaisiin suunnitella uusi vaihtoehtoinen hoito estradiolin biosynteesin säätelemiseksi ja sen koaktivaattoreiden säätelemiseksi ilman ovulaation estämistä tavanomaisen farmakoterapian sijaan. Aineita, jotka sitoutuvat kilpailevasti ER:iin, kuten fytoestrogeenit, suositellaan tulevaan tutkimusarviointiin, jotta voidaan osoittaa niiden vaikutus hormoni- ja tulehdusmerkkiainetasoihin endometrioosissa.

Napsauta linkkiä saadaksesi lisätietoja:
https://www.xjcistanche.com/news/part2-polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-f-55045874.html