Aivopatologioiden henkilökohtainen vaikutus progressiiviseen parkinsonismiin vanhemmilla aikuisilla

Abstrakti

Tausta: Sekaaivojen patologiat ovat yleisin syy progressiiviseen parkinsonismiin iäkkäillä aikuisilla. Testasimme hypoteesia, jonka mukaan etenevään parkinsonismiin liittyvien yksittäisten patologioiden vaikutus vaihtelee vanhemmilla aikuisilla. Menetelmät: Tiedot olivat peräisin 1089 kuolleesta, joille oli tehty vuosittainen kliininen testaus ja ruumiinavaus. Parkinsonismi perustui muunneltuun United Parkinsonin taudin luokitusasteikkoon. Lineaarisia sekavaikutusmalleja käytettiin yhdeksän progressiiviseen parkinsonismiin liittyvän patologian yhdistelmän tutkimiseksi. Sitten arvioimme kunkin patologian henkilökohtaisen vaikutuksen etenevään parkinsonismiin. Tulokset: Keskimääräinen osallistuja osoitti 3 patologiaa. Parkinsonin tauti (PD) ja 4 aivoverisuonipatologiaa (mikroinfarkti, ateroskleroosi, arterioloskleroosi ja aivoamyloidiangiopatia [CAA]), mutta eivät Alzheimerin tauti, TDP-43, hippokampuksen skleroosi ja mikroinfarkti, liittyivät itsenäisesti etenevään parkinsonismiin. Nämä sairaudet aiheuttivat 13 prosenttia etenevän parkinsonismin lisävarianssista. Näiden viiden patologian 31 erilaisen yhdistelmän havaittiin liittyvän havaittuun etenevään parkinsonismiin. Keskimäärin PD ja CAA muodostivat vastaavasti 66 prosenttia ja 65 prosenttia henkilökohtaisesta parkinsonismin etenemisestä, kun taas makroinfarktit, ateroskleroosi ja arterioloskleroosi olivat 41–48 prosenttia. Johtopäätös: Progressiiviseen parkinsonismiin vaikuttavien yksittäisten aivosairauksien komorbiditeetti ja suhteellinen vaikutus on paljon enemmän kuin aiemmin tunnistettu, ja tämä voi osittain selittää sen fenotyyppisen heterogeenisyyden vanhemmilla aikuisilla.

Cistanche-Anti Parkinsonin taudin vaikutukset

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche-tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Avainsanat: Ikääntyminen, Aivojen patologia, Kognitiivinen rappeutuminen, Parkinsonismi

Sekaaivojen patologiat, jotka kerääntyvät iäkkäisiin aivoihin, liittyvät yleensä etenevään parkinsonismiin, ja näiden patologioiden suurempi taakka on taustalla etenevän parkinsonismin nopeammalla nopeudella (1–5). Yksittäisten patologioiden henkilökohtaista vaikutusta etenevään parkinsonismiin ei kuitenkaan tunneta. Äskettäisessä tutkimuksessa käytimme uutta analyyttistä lähestymistapaa kognitiiviseen heikkenemiseen vaikuttavien yksittäisten patologioiden henkilökohtaisten vaikutusten määrittämiseen (6). Tämä jälkimmäinen tutkimus keskittyi yksinomaan kognitiiviseen rappeutumiseen, eikä siinä tutkittu progressiivista parkinsonismia (6). Tässä tutkimuksessa testattiin hypoteesia, jonka mukaan etenevän parkinsonismin esiintymistiheyteen liittyvien yksittäisten patologioiden henkilökohtainen vaikutus vaihtelee vanhemmilla aikuisilla. Tämän hypoteesin testaamiseksi käytimme kliinisiä ja post mortem -tietoja 1089 kuolleelta, jotka olivat osallistuneet kolmeen yhteisöpohjaiseen kohorttitutkimukseen ja suostuivat ruumiinavaukseen kuolinhetkellä määrittääksemme tiettyjen patologioiden henkilökohtaisen vaikutuksen etenevän parkinsonismin määrään. jokainen yksilö (7,8).

Menetelmä

Osallistujat tulivat kolmesta käynnissä olevasta yhteisöpohjaisesta pitkittäisestä kohorttitutkimuksesta, joissa oli eri osallistujia, Religious Orders Study (ROS), Rush Memory and Aging Project (MAP) ja Minority Aging Research Study (MARS) (7,8). Osallistujat otettiin mukaan ilman tunnettua dementiaa ja suostuivat vuotuisiin kliinisiin arviointeihin ja autopussiin. ROS- ja MAP-osallistujat olivat pääosin valkoihoisia amerikkalaisia ​​ja MARS-osallistujat olivat kaikki afroamerikkalaisia. Tärkeää on, että kaikilla kolmella tutkimuksella on suuri yhteinen testausakkujen ydin ja yhtenäinen rakenteellinen kliininen testaus ja aivojen ruumiinavaus, jotka helpottavat yhdistettyä analyysiä, kuten olemme tehneet aiemmissa tutkimuksissa (1). Tässä tutkimuksessa käytetyt tiedot ovat peräisin useista meneillään olevista kohorttitutkimuksista. Suurin osa tämän tutkimuksen henkilöistä (1024/1087, 94 prosenttia) sisältyi aikaisempaan julkaisuun, joka keskittyi yksinomaan kognitiiviseen heikkenemiseen (6). Toisin kuin tässä aikaisemmassa tutkimuksessa, nykyisessä tutkimuksessa analysoitiin lisätietoa aivopatologioiden henkilökohtaisen vaikutuksen määrittämiseksi etenevään parkinsonismiin, lisättiin tietoja muista vanhemmista vähemmistöistä ja se sisälsi Parkinsonin taudin (PD) patologian indeksit. Näiden analyysien aikaan 4084 vanhempaa aikuista oli värvätty näihin tutkimuksiin. Näistä 1430 kuoli ja heille tehtiin aivoruumiinavaus, ja heillä oli vähintään kaksi pätevää arviota parkinsonismista ennen kuolemaa etenevän parkinsonismin nopeuden analysoimiseksi. Parkinsonismi on heterogeeninen ryhmä iäkkäitä aikuisia vaivaavia sairauksia. Koska parkinsonismin eteneminen on erilaista vanhemmilla aikuisilla, joilla on kliininen PD-diagnoosi ja ilman, ja heidän patologinen perustansa on erilainen, kuten aiemmissa parkinsonismin tutkimuksissa tehtiin, poistimme 52 aikuista, joilla oli kliininen PD-diagnoosi (1). Jäljellä olevista 1 378 tapauksesta 1 089:ssä oli täydelliset tiedot kaikista 9 tässä tutkimuksessa analysoidusta aivopatologioiden indeksistä (MAP, n=587; ROS, n=483 ja MARS, n=19). . Taulukossa 1 on yhteenveto niiden kliinisistä ja post mortem -ominaisuuksista.

Parkinsonismin arviointi

Cistanche tubulosa-Anti Parkinsonin taudin edut

Vuotuisissa testeissä sairaanhoitajat arvioivat Parkinsonin kulkua, jäykkyyttä, bradykinesiaa ja vapinaa vuosittain käyttämällä 26 kohdetta modifioidusta United Parkinsonin taudin arviointiasteikosta (UPDRS). Näillä mittareilla on korkea arvioijien välinen luotettavuus ja lyhytaikainen vakaus hoitajien keskuudessa, ja niitä verrataan liikehäiriöiden asiantuntijaan (9–11).

Taulukko 1. Analyyttisen kohortin kliiniset ja patologiset mittarit (N=1089)

Maailmanlaajuinen Parkinsonin tautipiste

Parkinsonismin jatkuva mittaus on hyödyllinen tutkittaessa kuolemanjälkeisten indeksien assosiaatioita Parkinsonismin etenemiseen. Jokaisen neljän Parkinsonin taudin oireen pistemäärä perustui kunkin UPDRS:n avulla arvioidun kohteen pisteiden summaan. Neljän Parkinson-oireen pisteet laskettiin keskiarvoon jatkuvan maailmanlaajuisen Parkinsonin taudin pistemäärän saamiseksi, kuten aiemmin on kuvattu (1).

Kliininen parkinsonismin luokka

Kategorinen parkinsonismin mitta on välttämätön tapausten arvioimiseksi parkinsonismista. Aiemmin validoitu Parkinsonin taudin luokka muodostettiin UPDRS-arvioinnin yhteydessä esiintyvien 4 Parkinsonin oireiden lukumäärän perusteella. Parkinsonin taudin merkki oli läsnä, jos 2 tai useampi sen kohdista arvioitiin lieväksi tai vakavammaksi poikkeavuudeksi. Kliininen parkinsonismi oli läsnä, jos vähintään 2 neljästä parkinsonin oireesta oli läsnä (11).

PD:n kliininen diagnoosi

PD:n kliininen diagnoosi perustui saatavilla oleviin potilastietoihin ja itse raportoituun historiaan, kuten aiemmin on raportoitu (1).

Kiinalainen yrtti cistanche-Anti Parkinsonin tauti

Demografiset kovariaatit

Syntymäaika ja sukupuoli kerättiin osallistujahaastattelulla. Ikä vuosina laskettiin itse ilmoittamasta syntymäajasta ja kuolinajasta. Aivopatologioiden arviointi Aivojen poisto, kudosleikkaus ja säilöntä sekä yhtenäinen kokonais- ja mikroskooppinen tutkimus sekä kuolemanjälkeisten indeksien kvantifiointi noudattivat standardiprotokollaa. Näitä analyysejä varten jaoimme kaksijakoisesti kaikki 9 mitattua patologiaa (12). Degeneratiiviset sairaudet Parkinsonin tauti Patologia Nigraalisten hermosolujen häviäminen arvioitiin substantia nigra -osissa käyttämällä puolikvantitatiivista asteikkoa (0–3). Lewyn ruumiin taudin patologia arvioitiin seitsemällä aivoalueella käyttämällä monoklonaalista fosforyloitua vasta-ainetta (Zymed; 1:50) -synukleiinille, ja sitä käsiteltiin läsnä olevana tai puuttuvana näissä analyyseissä. PD-patologia määritellään kohtalaiseksi tai vaikeaksi nigraalisten hermosolujen katoamiseksi ja Lewyn kappaleiden esiintymiseksi, kuten aiemmin on julkaistu (1). Alzheimerin patologia Alzheimerin taudin patologia (eli neuriittiplakit, diffuusi plakit ja neurofibrillaariset vyöt) visualisoitiin käyttämällä modifioitua Bielschowsky-hopeavärjäystä viideltä aivoalueelta ja patologisen AD:n diagnoosi määritettiin National Institute on Agingin muutettujen suositusten mukaisesti. (NIA) – Reaganin kriteerit (eli keskitasoinen tai suuri todennäköisyys) (13). Transaktiivisen vasteen DNA:ta sitova proteiini 43 Transaktiivisen vasteen DNA:ta sitovan proteiinin 43 (TDP-43) sytoplasmisten inkluusioiden läsnäolo määritettiin käyttämällä vasta-aineita fosforyloidulle TDP-43:lle (pS409/410; 1:100); TDP-43-jakauma ryhmiteltiin kolmeen vaiheeseen (vaihe 1, lokalisoitu amygdalaan; vaihe 2, laajeneminen hippokampukseen tai entorhinaaliseen aivokuoreen; vaihe 3, laajeneminen neokorteksiin) ja TDP-43 katsottiin olevan läsnä, jos se oli positiivinen vaiheille 2 tai 3 (14).

Hippokampuksen skleroosi

Hippokampuksen skleroosin esiintyminen arvioitiin yksipuolisesti koronaalisessa leikkeessä ja luokiteltiin puuttuvaksi tai esiintyväksi CA1:n ja/tai subikulumin vakavan hermosolujen katoamisen ja glioosin perusteella (15).

Aivoverenkierron sairaudet

Makroskooppiset aivoinfarktit

Tarkastimme 1- cm:n levyt ja paljain silmin näkyvät aivoinfarktit vahvistettiin mikroskooppisesti, kuten aiemmin on raportoitu. Näissä analyyseissä makroinfarkteja käsiteltiin läsnä olevina tai puuttuvina. Mikroinfarktit Krooniset mikroinfarktit tunnistettiin mikroskooppisesti käyttämällä 9 aivoalueen H&E-värjäyksiä, kuten aiemmin on kuvattu. Mikroinfarkteja käsiteltiin läsnä olevina tai puuttuvina näissä analyyseissä. Ateroskleroosi Aivojen keskivaikea ateroskleroosi arvioitiin aivovaltimoiden etu-, keski- ja takavaltimoiden sekä niiden proksimaalisten haarojen kokonaistutkimuksella Willisin ympyrän kohdalla. Arterioskleroosi Arvioimme anterioristen tyviganglioiden verisuonia käyttämällä H&E-värjättyä leikettä keskivaikean tai vaikean aivoarterioloskleroosin määrittämiseksi (16). Aivojen amyloidiangiopatia Immunohistokemiaa käytettiin keskivaikean ja vaikean amyloidikertymän havaitsemiseksi aivokalvon ja parenkymaalisissa verisuonissa viidellä neokortikaalialueella (17).

Tilastolliset analyysit

Jokaisen ikään liittyvän neuropatologian esiintymistiheydet on raportoitu. Kuten olemme tehneet aikaisemmissa julkaisuissa, käytimme neliöjuuren muunnoksia maailmanlaajuisen Parkinsonin pisteytyksen saamiseksi. Käyttämällä vuosittaisia ​​globaaleja parkinsonismipisteitä jatkuvana pitkittäisenä tuloksena käytimme lineaarisia sekamalleja tutkiaksemme neuropatologisten indeksien yhteyttä progressiiviseen parkinsonismiin monien vuosien ajan ennen kuolemaa. Näitä malleja ohjataan iän ja sukupuolen mukaan. Ensisijainen malli määritettiin seuraavasti, mikä osoitti osallistujalle I havaitun Parkinsonin pisteytyksen ajanhetkellä j yij:llä ja neuropatologisen indeksin k läsnäolon osallistujalla I Xik:llä, missä i=1 … N, j=1 … mi, ja k=1 … K. Pisteet yij arvioitiin 0 plus K k=1 Xik k plus 0tij plus K k =1 Xik ktij plus i0 plus i1tij. Termi tij viittaa kuolemaan edeltävään vuoteen. Progressiivisen parkinsonismin korjattu keskimääräinen määrä arvioitiin arvolla 0 ja k:nnen neuropatologian yhteys progressiiviseen parkinsonismiin arvioitiin k:lla. Erityisesti mallispesifikaatio antoi meille mahdollisuuden tutkia tiettyjen neuropatologioiden suhteellista vaikutusta parkinsonismiin ottaen samalla huomioon kunkin henkilön neuropatologioiden yhdistelmän (eli henkilökohtaisella tasolla). Erityisesti osallistujan I parkinsonismin kokonaiseteneminen koko tutkimusjakson aikana, joka liittyy osallistujan spesifiseen K-neuropatologioiden yhdistelmään, arvioitiin K k=1 Xik ktimilla; sitten tietystä patologiasta johtuvan etenevän parkinsonismin osuus k laskettiin muodossa Xik k/ K k=1 Xik k. Parkinsonismin etenemisen henkilökohtaisten osuuksien jakautumista kunkin neuropatologian mukaan tarkasteltiin graafisesti, ja yhteenvetotilastoja käytettiin kvantifioimaan kunkin neuropatologian suhteellinen vaikutus parkinsonismiin. Tilastolliset analyysit suoritettiin käyttämällä SAS/STAT-ohjelmistoa, versio 9.4 Linuxille (SAS Institute Inc, Cary, NC). Malleja valvottiin iän ja sukupuolen mukaan. Tilastollinen merkitsevyys määritettiin tasolla 0,05.

Superman yrtit cistanche-Anti Parkinsonin tauti

Tulokset

Analyyttisen kohortin kliiniset ja kuolemanjälkeiset ominaisuudet

Näihin analyyseihin osallistui 1089 aikuista, ja heidän kliiniset ominaisuudet lähellä kuolemaa on yhteenveto taulukossa 1. Yli 8,5 vuoden seurannan aikana (keskiarvo 8,7, SD=4,82 vuotta) , yli 50 prosentilla oli todisteita parkinsonismista viimeisessä kliinisessä arvioinnissaan, joka oli keskimäärin 1,6 vuotta ennen kuolemaa. Dikotomisoimme PD-patologian ja muut 8 patologiaa mitattiin laskeaksemme, kuinka monta patologiaa havaittiin kullakin yksilöllä. Alzheimerin tauti oli yleisimmin havaittu patologia, ja 65 prosentilla kaikista osallistujista oli todisteita patologisesta AD:sta NIA Reaganin kriteerien perusteella. Aivoverisuonipatologiat ja TDP{14}} vaikuttivat kumpikin noin 1/3 osallistujista. Hippokampuksen skleroosi ja PD olivat harvinaisia, ja niitä esiintyi enintään 10 prosentilla osallistujista (taulukko 1). AD:ta lukuun ottamatta rappeuttavien patologioiden esiintyminen oli harvinaisempaa kuin aivoverisuonitauti (CVD) (taulukko 1). Yksi tai useampi patologia havaittiin lähes kaikilla henkilöillä (91,9 prosenttia). Pelkästään Alzheimerin tautia esiintyi vain 9 prosentissa tapauksista. Noin 79 prosentilla oli 2 tai enemmän, 55 prosentilla 3 tai enemmän, 28 prosentilla 4 tai enemmän ja 11 prosentilla 5 tai enemmän patologiaa. Keskimääräisellä yksilöllä oli 3 patologiaa (mediaani 3; Q1-Q3, 2,0).

Aivosairauksien ja progressiivisen parkinsonismin yhdistäminen

Tutkimme Parkinsonismin etenemisnopeutta käyttämällä lineaarista sekavaikutusmallia, joka sisälsi aika-, ikä- ja sukupuolitermit sekä niiden vuorovaikutuksen ajan kanssa. Parkinsonismi lisääntyi keskimäärin 0.13/vuosi (arvio=0.127, SE 0.005, p < .001), mikä vastaa yksilön keskimääräistä parkinsonismia, joka pienenee noin 9 prosenttia SD/vuosi. Progressiivisen parkinsonismin määrä ei vaihdellut sukupuolen tai rodun mukaan (tuloksia ei näytetä). Lisäsimme sitten termit 9 aivopatologialle ja niiden vuorovaikutukselle ajan kanssa. Parkinsonin tauti, mikroinfarktit, ateroskleroosi, arterioloskleroosi ja aivoamyloidiangiopatia liittyivät itsenäisesti etenevän parkinsonismin määrään, mutta eivät AD, TDP{10}}, hippokampuksen skleroosi ja mikroinfarktit (taulukko 2, Parkinsonismi 1). Patologioiden yhteys etenevän parkinsonismin määrään ei vaihdellut sukupuolen tai rodun mukaan (tuloksia ei esitetä). Toistimme sekavaikutteisen mallin, joka sisälsi termit viidelle patologialle, jotka liittyivät itsenäisesti progressiiviseen parkinsonismiin (taulukko 2, parkinsonismi 2). Arvioimme mallin sopivuuden parantumisen, toisin sanoen progressiivisen parkinsonismin varianssin lisäprosentin sen jälkeen, kun oli lisätty termit demografisille kovariaateille ja indekseille viidelle patologialle suhteessa vertailumalliin, jossa ei ole kovariaatteja. Koko malli osoitti merkittävää parannusta mallin sovitukseen siten, että varianssin osuus kasvoi 21 prosenttia. Tarkemmin sanottuna aivopatologioiden osuus oli 13 prosenttia, PD-patologioiden osuus 2 prosenttia ja sydän- ja verisuonisairauksien 11 prosenttia.

Patologioiden henkilökohtainen vaikutus progressiiviseen parkinsonismiin

Kunkin patologian henkilökohtainen panos perustui sen assosiaatioon etenevän parkinsonismin kanssa (taulukko 2, Parkinsonismi 2) sekä näiden sairauksien eri yhdistelmillä, jotka mitattiin kussakin henkilössä. Koska aivopatologioita esiintyy usein samanaikaisesti, havaitsimme tässä kohortissa 31 ainutlaatuista patologian yhdistelmää, jotka liittyvät itsenäisesti progressiiviseen parkinsonismiin (kuva 1). Yksi tai useampi sydän- ja verisuonisairauksista oli yleisin etenevään parkinsonismiin liittyvä patologia (n=830, 76,2 prosenttia). Parkinsonin taudin patologia oli harvinainen (n=88, 8,1 prosenttia). Parkinsonin taudin patologia oli yksinomainen patologia 14 yksilöllä (1,3 prosenttia), mutta se esiintyi useammin yhdessä yhden tai useamman sydän- ja verisuonisairauksien kanssa (n=74, 6,8 prosenttia). Määritimme kullekin henkilölle progressiivisen parkinsonismin osuuden, jonka jokainen viidestä etenevään parkinsonismiin liittyvästä sairaudesta vastasi. Nämä tiedot on koottu taulukkoon 3 ja havainnollistettu kunkin patologian osalta kuviossa 2. Vaikka PD-patologia oli harvinainen, sen läsnä ollessa sen osuus oli yli 60 prosenttia etenevästä parkinsonismista. Aivoamyloidiangiopatialla, joka oli 4 kertaa yleisempi kuin PD, oli samanlainen vaikutus etenevään parkinsonismiin. Kuitenkin, kuten voidaan nähdä kunkin näiden patologioiden vaihteluvälistä (taulukko 3; kuva 2), kunkin patologian todellinen vaikutus vaihteli suuresti, johtuen monista sekapatologioiden yhdistelmistä (kuva 1).

Cistanche-kokemus - Parkinsonin taudin vastainen

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa testattiin hypoteesia, jonka mukaan etenevään parkinsonismiin liittyvien yksittäisten aivosairauksien henkilökohtainen vaikutus vaihtelee vanhemmilla aikuisilla (6). Erillisen aivopatologian henkilökohtainen vaikutus riippuu sen assosiaatioiden voimakkuudesta etenevän parkinsonismin kanssa ja sen suhteellisesta vaikutuksesta yksittäiseen yksilöön, joka vaihtelee esiintyvien samanaikaisten patologioiden lukumäärän mukaan. Ensin määritimme progressiiviseen parkinsonismiin itsenäisesti liittyvien aivopatologioiden assosiaatioiden vahvuuden. Parkinsonin taudin patologia ja useat sydän- ja verisuonitautisairauksien indeksit liittyivät itsenäisesti etenevään parkinsonismiin, ja niiden osuus sen varianssista oli 13 prosenttia. Muut aivopatologian tunnusluvut, kuten AD, TDP-43, hippokampuksen skleroosi ja mikroinfarktit, eivät liittyneet etenevään parkinsonismiin. Aivojen patologioita esiintyy usein samanaikaisesti, ja havaitsimme 31 ainutlaatuista yhdistelmää viidestä sairaudesta, jotka riippuvat toisistaan ​​​​progressiiviseen parkinsonismiin. Tämän seurauksena kunkin viidestä patologiasta henkilökohtainen vaikutus vaihteli suuresti eri iäkkäiden aikuisten kesken, koska esiintyi suuri määrä sekapatologioiden yhdistelmiä. Nämä havainnot viittaavat siihen, että progressiiviseen parkinsonismiin liittyvien yksittäisten aivosairauksien komorbiditeetti ja suhteellinen vaikutus on paljon enemmän kuin aiemmin tunnistettu, ja tämä voi osittain selittää sen fenotyyppisen heterogeenisyyden vanhemmilla aikuisilla. Aivoverenkiertohäiriöt yksin tai yhdessä olivat yleisimmät etenevään parkinsonismiin liittyvät sairaudet, joita havaittiin yli 75 prosentilla henkilöistä. Toisaalta PD-patologia oli harvinainen (8 prosenttia) ja se löydettiin yleensä yhdessä sydän- ja verisuonisairauksien (6,7 prosenttia) kanssa. Joten suurimmalla osalla henkilöistä, joilla oli sydän- ja verisuonisairauksia, ei ollut todisteita PD-patologiasta. Vaikka PD-patologia oli harvinainen, henkilöillä, joilla sitä esiintyi, sen vaikutus oli yli 60 prosenttia etenevästä parkinsonismista. Kuitenkin, kuten kuvasta 2 havainnollistetaan, PD-patologian vaikutuksen osuus yksittäiseen osallistujaan vaihteli suuresti. Tämä vaihtelu PD:n ja muiden sydän- ja verisuonitautisairauksien vaikutuksissa johtuu suuresta määrästä progressiiviseen parkinsonismiin liittyvien samanaikaisten patologioiden yhdistelmiä, jotka on esitetty kuvassa 1. Nämä tulokset osoittavat progressiiviseen parkinsonismiin liittyvien yksittäisten patologioiden henkilökohtaisten vaikutusten laajan vaihtelun. iäkkäiden aikuisten keskuudessa saattaa osittain selittää parkinsonismin kliinisen heterogeenisyyden. Nämä tiedot viittaavat vanhempiin aivoihin kertyvien aivosairauksien heterogeenisyyteen ja niiden vaikutukseen progressiiviseen parkinsonismiin kuin aikaisemmissa tutkimuksissa (1). Lisäksi nämä tiedot viittaavat siihen, että sydän- ja verisuonisairauksilla on todennäköisesti paljon suurempi vaikutus parkinsonismin etenemiseen iäkkäillä aikuisilla, joilla ei ole kliinistä PD-diagnoosia, kuin PD-patologialla. Näillä kuolemanjälkeisillä tiedoilla voi olla merkittäviä vaikutuksia ikääntymisen tutkimukseen, koska se korostaa, että iäkkäiden aikuisten parkinsonismi on heterogeeninen sairaus ja viittaa siihen, että iäkkäiden aikuisten parkinsonismi PD-patologioiden kertymisen edeltäjänä on harvinaista. Lisäksi, koska PD-patologialle ei ole olemassa nykyistä hoitoa ja koska parkinsonismi liittyy useimmiten sydän- ja verisuonisairauksien kertymiseen, iäkkäiden aikuisten parkinsonismi voi olla soveltuva verisuonten riskitekijöiden ja sairauksien aggressiiviseen hoitoon. Tämä korostaa sydän- ja verisuonitautien riskipisteiden tarvetta, jotka voivat jakaa yksilöt, joilla on riski tiettyjen sydän- ja verisuonisairauksien eli mikroinfarktien ja mikrovaskulaaristen patologioiden suhteen, ja samanaikaista tarvetta kohdennetuille hoidoille, joilla on lisääntynyt spesifisyys erilaisille CVD-patologioille, jotka kerääntyvät iäkkäisiin aivoihin. Tulostemme tarkempi tarkastelu kiinnittää huomion toiseen tärkeään havaintoon, joka koskee aivopatologioiden indeksien aiheuttamaa myöhäisen iän motorisen vajaatoiminnan vaihtelua. Kuten muiden motoristen fenotyyppien kohdalla on raportoitu, aivopatologioiden indeksit tässä tutkimuksessa muodostivat vähemmistön (<15%) of the variance of progressive parkinsonism as compared to reports that these same indices account for up to 50% of the variance of cognitive decline (18– 20). Several potential reasons may account for the disparity in the variance accounted for by brain pathologies between motor and cognitive phenotypes. First, the instruments used to assess motor function may not capture motor phenotypes with the same fidelity as cognitive testing. Moreover, the indices of brain pathologies used in these analyses were collected in mostly cognitive brain regions and may not fully capture the pathologic basis of progressive parkinsonism. While the movement is a volitional behavior that depends on healthy brain function, its control derives from pathways that extend outside the brain, traversing the entire CNS to reach the peripheral muscle, the final effector of all movement. In contrast, the majority of cognitive networks which subserve cognition reside within the brain. Thus, estimates of the variance of parkinsonism accounted for by brain indices alone may underestimate the full extent to which these age-related pathologies affect parkinsonism without measuring the pathology's presence throughout the entire extent of central and peripheral motor pathways (21,22). The current results highlight the complexity of accumulating mixed-brain pathologies in aging brains and inform on their contribution to the phenotypic heterogeneity of progressive parkinsonism. This emphasizes the need for new analytic tools which can incorporate the many combinations of mixed-pathologies that accumulate in aging brains into analyses that seek to elucidate the pathologic substrate of important aging phenotypes. These findings also emphasize the difficulties faced by investigators in trying to develop treatments for mixed pathologies or run clinical trials for a single brain pathology without accounting for the many combinations of comorbid pathologies in older adults (7). This common occurrence of mixed-brain pathologies may account in part for the dismal success of developing drug treatments focusing on a specific pathology like AD or PD. Further work focusing on the molecular drivers of these pathologies may identify unique genes or proteins which drive distinct pathologies that can be targeted in further drug discovery for the development of novel therapies (23–25). In the interim, there may be increased utility in focusing aging research efforts on identifying behaviors like physical activity or other lifestyles which may provide reserve or resilience for older adults which may mitigate the untoward effects of mixed-brain pathologies even in the absence of efficacious treatments targeting specific pathologies (26). The study has strengths and weaknesses. Findings are based on large numbers of older adults who underwent structured assessments of Parkinsonism with a validated instrument (9). Autopsy rates were very high, 9 age-related brain pathologies were measured, and the statistical approach leveraged person-specific information. The study also has several limitations. These findings are from a selected cohort which will need to be replicated in population-based studies. These analyses were based on dichotomized pathology variables. This was done to facilitate a comparison between Parkinsonism and different pathologies. Despite this limitation, the large number of combinations of pathologies related to different phenotypes suggests that calculating a pathology burden score may help visualize and analyze the role of mixed-brain pathologies in older adults (1). Not all known pathologies were measured, that is, brain white matter integrity, and there is increasing evidence that molecular mechanisms which drive late-life motor impairment may not manifest exclusively through known pathologies (18,24).

Taulukko 2. Aivosairauksien yhteydet progressiivisen parkinsonismin ja kognitiivisen taantuman vuositasoon

Kuva 1. Yhdistelmät yleisistä aivopatologioista, jotka liittyvät itsenäisesti etenevään parkinsonismiin. Tämä kuva osoittaa sekapatologioiden taakan, jotka liittyvät itsenäisesti progressiiviseen parkinsonismiin ikääntyvissä aivoissa. Vasemmassa alakulmassa oleva pylväskaavio näyttää tässä tutkimuksessa kerättyjen yksittäisten aivopatologioiden indeksien taajuudet. Yhdistetyt mustat pisteet x-akselilla osoittavat tietyn aivopatologian yhdistelmän viidellä tai useammalla yksilöllä. Pääpaneelin histogrammit osoittavat aivopatologiaindeksien taajuudet henkilöillä, joilla on tai ei ole parkinsonismia lähellä kuolemaa (parkinsonismi läsnä [sininen] vs. parkinsonismi poissa [musta]), järjestykseen niiden esiintymistiheyden mukaan. Kunkin palkin korkeus vastaa kunkin yhdistelmän henkilömäärää. PD=PD-patologia; CAA=aivoamyloidiangiopatia. Kuten kuvasta näkyy, aivopatologiaindeksit esiintyvät usein samanaikaisesti. Aivoverenkiertohäiriöt yksin tai yhdessä olivat yleisimmät etenevään parkinsonismiin liittyvät sairaudet. PD-patologian esiintyminen yksinään oli harvinaista, ja se havaittiin yleisimmin yhdessä yhden tai useamman aivoverisuonitaudin patologian kanssa.

Taulukko 3. Yksittäisten aivosairauksien henkilökohtainen vaikutus progressiivisen parkinsonismin ja kognitiivisen taantuman nopeuteen

Kuva 2. Progressiivisen parkinsonismin henkilökohtaiset osuudet, jotka liittyvät tiettyihin aivosairauksiin. Histogrammi, joka näyttää etenevän parkinsonismin esiintymistiheyden (x-akseli) ja henkilökohtaisen osuuden (x-akseli), joka johtuu kaikista viidestä etenevään parkinsonismiin liittyvästä sairaudesta. PD=PD-patologia; CAA=aivoamyloidiangiopatia.

Viitteet

1. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et ai. Progressiivinen parkinsonismi iäkkäillä aikuisilla liittyy seka-aivosairauksien taakkaan. Neurologia. 2019;92:e1821–e1830. doi 10.1212/wnl.00000000000007315

2. Boyle PA, Yang J, Yu L, et ai. Ikään liittyvien neuropatologioiden vaihtelevat vaikutukset myöhään tapahtuvan kognitiivisen heikkenemisen kehityskulkuun. Aivot. 2017; 140:804–812. doi: 10.1093/brain/aww341

3. Wilson RS, Capuano AW, Bennett DA, Schneider JA, Boyle PA. Neurodegeneratiivisten vaikutusten ajallinen kulku kognitioon vanhuudessa. Neuropsykologia. 2016; 30:591–599. doi: 10.1037/neu0000282

4. Yu L, Boyle PA, Nag S, et ai. APOE ja aivoamyloidiangiopatia yhteisössä asuvilla vanhuksilla. Neurobiol Ikääntyminen. 2015;36:2946–2953. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.08.008

5. Boyle PA, Wilson RS, Yu L, et ai. Suuri osa myöhäiselämän kognitiivisista rappeutumisesta ei johdu yleisistä hermostoa rappeutuvista patologioista. Ann Neurol. 2013; 74:478–489. doi: 10.1002/ana.23964

6. Boyle PA, Yu L, Wilson RS, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Neuropatologioiden henkilökohtainen vaikutus kognitiiviseen menetykseen vanhuudessa. Ann Neurol. 2018; 83:74–83. doi: 10.1002/ana.25123

7. Bennett DA, Buchman AS, Boyle PA, Barnes LL, Wilson RS, Schneider JA. Religious Orders Study and Rush Memory and Aging Project. J Alzheimers Dis. 2018;64:S161–S189. doi: 10.3233/jad-179939

8. Barnes LL, Shah RC, Aggarwal NT, Bennett DA, Schneider JA. Minority Aging Research Study: Jatkuvat pyrkimykset saada aivolahjoitus afroamerikkalaisilla ilman dementiaa. Curr Alzheimer Res. 2012; 9:734–745. doi: 10,2174/156720512801322627

9. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Wilson RS. Parkinsonin oireiden ulottuvuus ikääntymisessä ja Alzheimerin taudissa. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999;54:M191–M196. doi: 10.1093/gerona/54.4.m191

10. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Goetz CG, Wilson RS. Sairaanhoitajien Parkinsonin oireiden arvioiden metriset ominaisuudet modifioidulla Parkinsonin taudin arviointiasteikolla. Neurologia. 1997;49:1580–1587. doi 10.1212/wnl.49.6.1580

11. Buchman AS, Wilson RS, Shulman JM, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Parkinsonismi iäkkäillä aikuisilla ja sen yhteys haitallisiin terveysvaikutuksiin ja neuropatologiaan. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016; 71:549–556. doi: 10.1093/gerona/glv153

12. Bennett DA, Schneider JA, Buchman AS, Barnes LL, Boyle PA, Wilson RS. Yleiskatsaus ja havainnot Rush Memory and Aging Projectista. Curr Alzheimer Res. 2012; 9:646–663. doi: 10.2174/156720512801322663

13. Bennett DA, Wilson RS, Boyle PA, Buchman AS, Schneider JA. Neuropatologian suhde kognitioon henkilöillä, joilla ei ole kognitiivista heikkenemistä. Ann Neurol. 2012;72:599–609. doi: 10.1002/ana.23654

14. Nag S, Yu L, Wilson RS, Chen EY, Bennett DA, Schneider JA. TDP-43-patologia ja muistin heikkeneminen vanhuksilla, joilla ei ole AD- tai FTLD-diagnooseja. Neurologia. 2017;88:653–660. doi: 10.1212/ wnl.00000000000003610

15. Nag S, Yu L, Capuano AW, et ai. Hippokampuksen skleroosi ja TDP{1}}-patologia ikääntymisessä ja Alzheimerin taudissa. Ann Neurol. 2015;77:942–952. doi: 10.1002/ana.24388

16. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, Bennett DA, Schneider JA. Aivoverisuonitaudin patologia ja Parkinsonin oireet vanhuudessa. Aivohalvaus. 2011;42:3183–3189. doi: 10.1161/strokeaha.111.623462

17. Arvanitakis Z, Leurgans SE, Wang Z, Wilson RS, Bennett DA, Schneider JA. Aivojen amyloidiangiopatian patologia ja kognitiiviset alueet iäkkäillä henkilöillä. Ann Neurol. 2011; 69:320–327. doi: 10.1002/ana.22112

18. Buchman AS, Dawe RJ, Yu L, et ai. Aivopatologia liittyy iäkkäiden aikuisten päivittäiseen kokonaisfyysiseen aktiivisuuteen. Neurologia. 2018;90:e1911–e1919. doi: 10.1212/WNL.00000000000005552

19. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et ai. Post mortem aivopatologia liittyy hengitystoiminnan heikkenemiseen yhteisössä asuvilla iäkkäillä aikuisilla. Edessä Aging Neurosci. 2015; 7:197. doi 10.3389/unagi. 2015.00197

20. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, Boyle PA, Schneider JA, Bennett DA. Aivojen patologia myötävaikuttaa samanaikaisiin muutoksiin fyysisessä heikkoudessa ja kognitiossa vanhuudella. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014; 69:1536–1544. doi: 10.1093/gerona/glu117

21. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, et ai. Selkärangan arterioloskleroosi on yleinen vanhemmilla aikuisilla ja liittyy parkinsonismiin. Aivohalvaus. 2017;48:2792–2798. doi: 10.1161/strokeaha.117.017643

22. Buchman AS, Nag S, Leurgans SE, et ai. Spinal Lewyn kehon patologia vanhemmilla aikuisilla ilman Parkinsonin taudin antemortem-diagnoosia. Brain Pathol. 2018; 28:560–568. doi: 10.1111/bpa.12560

23. Buchman AS, Yu L, Petyuk VA, et ai. Kognitio voi yhdistää aivokuoren IGFBP5-tasot motorisiin toimintoihin vanhemmilla aikuisilla. PLoS One. 2019;14:e0220968. doi: 10.1371/journal.pone.0220968

24. Yu L, Petyuk VA, Gaiteri C, et ai. Kohdennettu aivojen proteomiikka paljastaa useita polkuja Alzheimerin dementiaan. Ann Neurol. 2018;84:78–88. doi: 10.1002/ana.25266

25. Mostafavi S, Gaiteri C, Sullivan SE, et ai. Ikääntyvien ihmisaivojen molekyyliverkosto tarjoaa oivalluksia Alzheimerin taudin patologiaan ja kognitiiviseen heikkenemiseen. Nat Neurosci. 2018; 21:811–819. doi: 10,1038/s41593-018-0154-9

26. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et ai. Fyysinen aktiivisuus, yleiset aivosairaudet ja kognitio yhteisössä asuvilla vanhemmilla aikuisilla. Neurologia. 2019;92:e811–e822. doi 10.1212/wnl.0000000000006954.