Potilaat, joilla on infantiili nefropaattinen kystinoosi Saksassa ja Itävallassa: Retrospektiivinen kohorttitutkimus

ABSTRAKTI

1. Tausta

Infantiili nefropaattinen kystinoosi (INC) on harvinainen lysosomaalinen varastointihäiriö, joka johtaa etenevään krooniseen munuaissairauteen (CKD) ja erilaisiin munuaisten ulkopuolisiin ilmenemismuotoihin. Tämä harvinaissairaus on edelleen haastava potilaille, heidän perheilleen ja terveydenhuollon tarjoajille. Saksassa ja Itävallassa ei ole tällä hetkellä kattavaa tutkimusta potilaiden kliinisestä kulusta.

2. Menetelmät

Suoritettiin retrospektiivinen kohorttitutkimus, johon osallistui 74 potilasta 11 hoitokeskuksessa. Tiedot diagnoosiajasta, CKD-vaiheesta, leukosyyttien kystiinitasoista (LCL), munuaisten ulkopuolisista ilmenemismuodoista ja hoidosta kerättiin lääketieteellisistä kaavioista ja analysoitiin sen jälkeen käyttämällä tutkivia tilastoja. Ikä munuaiskorvaushoidon aloituksessa (KRT) arvioitiin Kaplan–Meier-analyyseillä eri potilasryhmille.

3. Tulokset

Potilaat diagnosoitiin mediaani-iässä 15 kuukautta (IQR: 10–29, vaihteluväli: 0–110), uudempi syntymävuosi ei liittynyt aikaisempaan diagnoosiin. Suun kautta annettavaa kystiiniä heikentävää hoitoa (eli kysteamiinia) määrättiin mediaaniannoksella 1,26 g/m2 päivässä (IQR: 1.03–1,48, vaihteluväli: 0,22–1,99). 69,2 prosenttia kaikista 67 potilaan 198 LCL-mittauksesta oli halutun tavoitealueen sisällä (vähemmän kuin 1 nmol kystiiniä/mg proteiinia). Mediaaniaikakeskiarvoiset LCL:t potilasta kohti (n=65) olivat 0,57 nmol kystiiniä/mg proteiinia (IQR: 0,33–0,98, vaihteluväli: 0,07–3,13), kun otetaan huomioon vain vähintään 1 vuoden arvot hoidon aloittamisen jälkeen. 68 potilaan 242 mittauksen kokonaispituuden mediaani oli 7. prosenttipisteellä (IQR: 1–25, vaihteluväli: 1–99). 40,5 prosenttia arvoista oli pienempiä tai yhtä suuria kuin 3. prosenttipiste. Potilaan sukupuoli ja syntymävuosi eivät liittyneet ikään KRT-hoidon aloittamisen yhteydessä, mutta potilaat, joilla oli diagnosoitu ennen 18 kuukauden ikää, tarvitsivat KRT:tä merkittävästi myöhemmin kuin potilaat, jotka saivat diagnoosin vähintään 18 kuukauden iässä (p {{47} },033): munuaisten eloonjäämisajan mediaani oli 21 vuotta (95 prosentin luottamusväli: 16, -) vs. 13 vuotta (95 prosentin luottamusväli, 10, -).

4. Johtopäätös

Varhainen diagnoosi ja kystiinivajetta vähentävän hoidon aloittaminen ovat tärkeitä INC-lasten munuaiseloonjäämisen kannalta. Kysteamiiniannokset ja LCL osoittivat, että hoito tässä kohortissa täytti kansainväliset standardit, vaikka yksilöiden välinen vaihtelu on suuri. Potilaiden kasvua ja muita taudin näkökohtia tulisi jatkossa hallita tehokkaammin.

5. Avainsanat

kystinoosi, dialyysi, munuaisensiirto, kasvu, aineenvaihduntasairaus, harvinainen sairaus, krooninen munuaissairaus.

Napsauta tätä saadaksesi tietoa Cistanchen eduista

JOHDANTO

Infantiili nefropaattinen kystinoosi (INC), MIM 219800, on lysosomaalisen varastoinnin häiriö, joka johtuu lysosomaalisten kalvojen protoni/kystiinisymporter-kystinoosin toiminnan menetyksestä. Se muodostaa 95 prosenttia kaikista tapauksista, ja se on yleisin mutta myös vakavin kystinoosin muoto (1).

Se johtuu 12-eksonin CTNS-geenin kaksialleelisista mutaatioista kromosomialueella 17p13 (2, 3). Tähän mennessä on kuvattu yli 140 erityyppistä mutaatiota, joista yleisin pohjoiseurooppalaisilla on 57 kb:n promoottorialueen deleetio ja CTNS-geenin 10 ensimmäistä eksonia yhdessä kahden ylävirran geenin kanssa (4, 5).

Pohjois-Euroopassa 1900-luvulla tehdyissä tutkimuksissa INC:n esiintyvyyden arvioitiin olevan {{0}},3-0,9/100,000 elävänä syntynyttä (6). Vuonna 2018/2019 seulontatutkimuksessa 292,{10}} saksalaisen vastasyntyneen, jotka käyttivät multipleksistä PCR:ää ja seuraavan sukupolven sekvensointia, havaittiin 2 potilasta (7, 8). Rosenheimin monitieteisen kystinoosiklinikan mukaan Saksassa on tällä hetkellä noin 130 lapsi- ja aikuispotilasta, joilla on INC. Tällä klinikalla kaikilla saksalaisilla INC-potilailla on mahdollisuus saada standardoitua ja koordinoitua monitieteistä hoitoa vuosittain (9).

INC:ssä fenotyyppi (10) selittää useat mekanismit. Monista yrityksistä huolimatta ei kuitenkaan vieläkään täysin tiedetä, kuinka nämä mekanismit liittyvät toisiinsa tai miten ne vaikuttavat taudin kliiniseen kulumiseen.

Kystiinin lysosomaalinen ulosvirtaus sytoplasmaan on enimmäkseen kystinoosista riippuvaista. Kystinoosin toiminnan menetyksen jälkeen INC:ssä aminohappo kerääntyy ja kiteytyy lysosomiin (11). Muutoksia mitokondrioiden aineenvaihdunnassa, lysosomaalisessa dynamiikassa, autofagiassa, apoptoosissa, mTORC1--reitissä ja tulehdusvasteissa on myös tutkittu INC:ssä (10).

INC-diagnoosi vahvistetaan mittaamalla kohonnut LCL (terveiden koehenkilöiden tasot ovat alle 0,2 nmol kystiiniä/mg proteiinia), sarveiskalvon kystiinikiteiden rakolamppututkimus, jotka ilmenevät 18 kuukauden iässä viimeisin ja CTNS-geenisekvensointi (1, 12).

Vaikka kystinoosia ilmentyy kaikissa kudoksissa, INC:n ilmenemismuodot vaihtelevat vakavuuden ja alkamisajan mukaan: Lapsilla on useimmiten munuais-Fanconi-oireyhtymä ennen ensimmäistä syntymäpäiväänsä, mikä ilmenee menestymisen epäonnistumisena, polyuriana, polydipsiana, oksenteluna, kuivumisena, elektrolyyttinä. epätasapaino ja hypofosfateminen riisitauti. Nämä oireet johtuvat munuaisten proksimaalisten tubulussolujen kyvyttömyydestä imeä uudelleen vettä, glukoosia, aminohappoja, virtsahappoa, karnitiinia, fosfaattia, bikarbonaattia ja muita pieniä molekyylejä (1). Myöhemmällä iällä glomerulusten toiminta heikkenee myös ilmiönä, joka on yhdistetty patognomoniseen podosyyttivaurioon (13, 14). Kun munuaiskorvaushoitoa (KRT) hoidetaan asianmukaisesti, se voi viivästyä toiselle tai jopa kolmannelle elinvuosikymmenelle (15), historialliset kohortit saavuttivat loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan noin 10 vuoden iässä (16).

Monia munuaisten ulkopuolisia komplikaatioita liittyy INC:hen ja ne vaikuttavat voimakkaasti potilaan elämänlaatuun: Oftalmologiset ilmenemismuodot voivat vaikuttaa silmän kaikkiin osiin – varhainen ja yleinen oire on valonarkuus, joka johtuu sarveiskalvon kiteiden kertymisestä (17). INC:n maha-suolikanavan oireet johtuvat kysteamiinihoidosta ja/tai kystiinin kertymisestä suolen seinämään (18). Taudin yleisimmät endokrinologiset komplikaatiot ovat kilpirauhasen vajaatoiminta, diabetes mellitus (1), murrosiän viivästyminen (19, 20) ja miesten hedelmättömyys (21). Lihasten vajaatoiminta ei ole vain huolenaihe luun aineenvaihdunnan ja lujuuden kannalta, vaan se voi johtaa nielemisvaikeuksiin ja hengitysvajeeseen (16, 18). Lyhyt kasvu, luuston kipu ja epämuodostumat sekä suurempi murtumariski ovat yleisempiä INC:ssä, ja kasvu näyttää myös noudattavan erilaista mallia kuin muissa kroonisen munuaissairauden (CKD) nosologisissa kokonaisuuksissa (22, 23). Ensisijainen vika kystinoottisissa osteoblasteissa ja osteoklasteissa sekä sekundaariset INC:n seuraukset ovat syynä niin kutsuttuun kystinoosiin liittyvään metaboliseen luusairauteen (22, 24, 25). Yksilöllisesti vaihtelevia taudin neurologisia (26), hematologisia, dermatologisia, sydämen ja psykososiaalisia vaikutuksia on myös raportoitu (27).

Hoitamattomana sairastuvuus ja kuolleisuus INC:ssä ovat korkeat (1, 16, 28) – riittävän spesifisen ja tukevan hoidon kehittämisen ansiosta potilaat, joilla on nykyään yksinomaan lasten sairaus, saattavat elää yli 40 vuoden iän (29): Loppuvaiheen munuaissairaudessa tarjotaan dialyysihoitoa ja munuaisensiirtoa. INC:n munuaisten ulkopuolisia ilmenemismuotoja hoidetaan oireiden mukaan, esim. antamalla tyroksiinia tai kasvuhormoneja (12). Ainoa tällä hetkellä saatavilla oleva spesifinen INC-hoito on kystiiniä heikentävä aine kysteamiini, joka annetaan suun kautta. Vaikka kysteamiini ei ole Fanconin oireyhtymän pelastushoito - eikä se voi parantaa INC:tä - se voi viivyttää taudin etenemistä (16, 30). Tällä hetkellä saatavilla on välittömästi vapautuva kysteamiinibitartraatti (IRC, joka annetaan tiukasti 6 tunnin välein) ja pitkävaikutteinen formulaatio (ERC, kahdesti vuorokaudessa annettavaksi) (31). Paikallinen kysteamiinihoito on tarpeen verisuonten sarveiskalvon hoitamiseksi (32).

Parannettuja kysteamiiniformulaatioita ja uusia lähestymistapoja, jotka perustuvat äskettäin löydettyihin mekanismeihin, tutkitaan (10). Vaiheen I/II kliininen tutkimus (NCT03897361) on meneillään CTNS-geeniä ilmentävien hematopoieettisten kantasolujen autologisen siirron turvallisuuden ja tehokkuuden tutkimiseksi lentiviruksen ex vivo -muokkauksen jälkeen.

Tässä tutkimuksessa arvioidaan INC:n kliinistä kulkua suuressa saksalais-itävaltalaisessa kohortissa, karakterisoidaan taudin etenemiseen liittyviä tekijöitä ja tutkitaan mahdollisuuksia parantaa terveydenhuollon laatua ja rakennetta.

Herba Cistanche

MENETELMÄT

Osallistuakseen potilaiden täytyi olla diagnosoitu INC ja he olivat saaneet hoitoa Saksassa tai Itävallassa viimeisen 10 vuoden aikana. Potilaiden itsensä ja/tai heidän vanhempiensa/huoltajiensa kirjallinen tietoinen suostumus oli pakollinen. Hannover Medical Schoolin eettinen toimikunta sai ylimmän eettisen komitean hyväksynnän. Tutkimuksen suoritti Helsingin julistus.

Perustiedot sisälsivät syntymäajan, sukupuolen, alkuperäisen diagnoosin ajan ja systeemisen kystiinivajaushoidon aloittamisen, dialyysin ja munuaisensiirron.

Tiedot kerättiin takautuvasti yhteistyössä toimineiden sairaaloiden potilaan terveyskertomuksista: Näihin sisältyi viimeisin rutiinitutkimus sekä tutkimustulokset noin 12-kuukauden välein siitä hetkestä aina 10 vuotta aikaisemmin ja ensimmäisen kerran. diagnoosi.

Potilaiden rutiinitutkimuksista haettiin antropometrisiä tietoja, laboratorioparametreja, lääkitystä ja kliinisiä oireita. Persentiilit laskettiin potilaan pituudelle ja painolle (33). Laboratorioparametrit arvioidun glomerulaarisen suodatusnopeuden (eGFR) laskemiseksi Schwartzin 2009 mukaan [0.413 x (korkeus cm/seerumin kreatiniini mg/dl)] ( 34) ja CKD-vaihe KDIGO 2012:n (35) mukaan dokumentoitiin sekä kystiinitaso sekavalkosoluissa (nmol kystiiniä/mg proteiinia) kysteamiinihoidon seuraamiseksi. Leukosyyttifraktio eristettiin tiheysgradienttisentrifugoinnilla. Kystiinipitoisuus analysoitiin GC-MS:llä ja normalisoitiin proteiinipitoisuudeksi. Tuloksemme kerrottiin kertoimella 2, jolloin saatiin 1/2 kystiinituloksia. Raja-arvot olivat 0,1–0,5 nmol kystiiniä/mg proteiinia kantajille, ja riittävä terapiakontrolli INC-potilailla määriteltiin LCL:ksi alle 1.00 nmol kystiiniä/mg proteiinia.

Lisätietoihin sisältyi lääkitystiedot: kysteamiini g/m2 päivässä laskettuna DuBois'n mukaan (36), yliannostus on määritelty suositelluksi maksimiarvoksi 1,95 g/m2 päivässä (12), kysteamiinin tyyppi (IRC vs. ERC), käyttö kasvuhormonihoitoa ja muita tukilääkkeitä. Anemia, kilpirauhasen vajaatoiminta, riisitauti, luuston epämuodostumat, maha-suolikanavan, silmätautien, neurologiset ja lihasoireet sekä letkuruokinnan tarve kirjattiin binäärimuuttujiksi.

Tilastolliseen analyysiin käytettiin R:tä (versio: 4.0.5) (37). Kaikki dokumentoidut arvot laboratorioparametreille ja kysteamiiniannokselle sisällytettiin. Jatkuvat tiedot ilmoitettiin käyttämällä aritmeettista keskiarvoa ja keskihajontaa (SD) tai mediaania, kvartiilialuetta (IQR) ja vaihteluväliä, kun tiedot eivät noudattaneet normaalijakaumaa Shapiro–Wilk-testin mukaan. Kategoriset tiedot ilmaistiin käyttämällä lukuja ja prosentteja; suhteelliset taajuudet viittaavat aina potilaiden kokonaismäärään puuttuvista arvoista huolimatta. Pääpaino oli Kaplan–Meier-estimaattoreissa, jotka sisälsivät 95 prosentin luottamusvälit (95 prosentin luottamusväli) ja log-rank-testejä p-arvolle. Merkitystasoksi asetettiin p=0.05. KRT:hen kulunut aika analysoitiin (ikä vuosina ensimmäisen dialyysin tai munuaisensiirron yhteydessä) ja ositettiin alkuperäisen diagnoosin iän, sukupuolen ja syntymävuoden mukaan sen tutkimiseksi, liittyikö hoito aikakauteen. Sellaisten tietojen mahdollisten korrelaatioiden tutkimiseksi, jotka eivät noudattaneet normaalijakaumaa, käytettiin sirontakaavioita ja Spearmanin korrelaatiota. Mitä lähempänä Spearmanin kertoimen ρ itseisarvo on 1, sitä enemmän data korreloi. Tässä p asetettiin arvoon 0,02 nollahypoteesin hylkäämisen todennäköisyyden lisäämiseksi.

Cistanche-lisä

KESKUSTELU

Tuloksemme osoittavat, että kystiiniä heikentävä INC:n hoito Saksassa ja Itävallassa on verrattavissa muihin äskettäin raportoituihin kansainvälisiin tietoihin, sillä munuaisten eloonjäämisen pituus määräytyy diagnoosin ja myöhemmän kysteamiinihoidon aloittamisen iän mukaan.

1. Kliininen esitys

Huolimatta siitä, että hoito on edistynyt valtavasti viime vuosikymmeninä, INC on edelleen vakava krooninen sairaus (16, 28, 29).

Usein ensimmäinen merkki INC:stä, jonka vanhemmat ja lääkärit havaitsevat, on menestymisen epäonnistuminen (38). Havaitsimme, että lapset tarvitsivat usein putkiruokinnan tukea jo nuorena usean vuoden ajan. Kasvu on ollut tärkeä tulosparametri aiemmissa tutkimuksissa, koska se heijastaa sairauden eri puolien monitekijäisiä vaikutuksia sekä terapeuttista menestystä (29, 38). Pystyimme osoittamaan, että vaikka lääkitys Saksassa ja Itävallassa aloitettiin varhaisessa iässä, potilaat pysyivät hyvin lyhytkasvuisina. Tuloksemme ovat sopusoinnussa toisen tutkimuksen kanssa, joka keskittyi potilaan kehon kasvuun ennen KRT:n aloittamista (23). Tietomme eivät kuitenkaan riittäneet selittämään suurta yksilöiden välistä vaihtelua, sillä useilla potilailla oli vähemmän vaikeuksia kuin muilla. Nämä tulokset saattavat viitata hoidon keston ja lääketieteen kehityksen parantumiseen viime vuosina, koska patologiset persentiilit keskittyivät enimmäkseen nuorempiin ja ennen vuotta 2001 syntyneisiin aikuisiin. Vaikka perusteelliset analyysit sen vaikutuksista INC-potilaiden kasvuun ovat edelleen tarpeen, suosittelemme GH-hoidon varhainen aloittaminen vauvaiässä INC:tä sairastaville lapsille perustuen ehdotukseen ohjata CKD-vauvojen yleispopulaatiota (39).

Tutkimuksemme osoitti myös, että munuaisten vajaatoiminta ilmeni iän myötä. Kokonaismediaani munuaiseloonjäämisen saksalaisilla ja itävaltalaisilla potilailla vastasi suurta eurooppalais-turkkilaista kohorttia, jonka Emma et al. analysoi äskettäin. (29). Osoitimme myös, että saksalais-itävaltalaisilla potilailla alkudiagnoosin aika vaikutti suureen eroon munuaisten eloonjäämisen mediaanissa, kun raja-arvomme oli 1,5 vuoden iässä (valittu mielivaltaisesti nuorempana kuin aiemmissa tutkimuksissa (15, 30). ), joka on suunnattu kohorttimme ikään alkuperäisen diagnoosin yhteydessä).

Tietoja munuaisten ulkopuolisista oireista ja niiden alkamisesta ei voitu määrittää niin perusteellisesti kuin oli suunniteltu, mutta tuloksemme antoivat kuitenkin käsityksen tämän sairauden suurimmista haasteista. Kansainvälisten tutkimusten (30, 40) mukaisesti kilpirauhasen vajaatoiminta, anemia, oftalmologiset, luuston ja maha-suolikanavan komplikaatiot olivat erittäin yleisiä INC:n ilmenemismuotoja. Ottaen huomioon tämän aiheen puutteelliset terveystiedot, on todennäköistä, että tautia oli enemmän potilaita kuin mitä Tämä tutkimus.

Cistanche-jauhe

2. Terveydenhuollon laatu

Pyrimme karakterisoimaan saksalaisten itävaltalaisten INC-potilaiden kliinistä kulkua keskittyen pääasiassa heidän terveydenhuollon laadun arvioimiseen käyttämällä alustavaa diagnoosia ja hoitoa koskevia tietoja sekä analysoimalla tiettyjen hoitojen annostusta ja seurantaa.

Bertholet-Thomasin et al. (15), kohorttimme edusti INC:n johtamista kehittyneissä maissa. Osoitimme, että systeemistä kysteamiinia tarjottiin potilaille hyvin pian alkuperäisen diagnoosin jälkeen, mikä osoitti kystiiniä heikentävän hoidon tärkeyden. Systeemisen kysteamiinin määrätyt annokset olivat kansainvälisten standardien (12) mukaan optimaalisella tasolla riippumatta siitä, käytettiinkö IRC:tä vai ERC:tä. Merkittäviä yliannostuksia ei dokumentoitu.

Koska LCL:ien mittaus antaa epäsuoran käsityksen potilaiden hoitoon sitoutumisesta ja kysteamiinihoidon yleisestä onnistumisesta, tämän näkökohdan perusteellinen analysointi oli tärkeää tässä tutkimuksessa. Hoidon tavoitteena on pysyä alle tai yhtä suurena kuin 1 nmol kystiiniä/mg proteiinia, ja optimaalinen tulos on taso, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 0,5 (31). Huomasimme, että kohortillamme oli kaiken kaikkiaan tyydyttävät LCL-arvot laskettaessa kunkin potilaan aikakeskiarvoa sekä tarkasteltaessa kaikkia mittauksia erikseen. Hoito kohortissamme näytti olevan erityisen tehokas muutaman vuoden hoidon jälkeen, mitä osoittaa havainto, että yli 1 nmol kystiiniä/mg proteiinia esiintyy nuoremmalla iällä kuin riittävät LCL:t. Löytöjemme vertailu kansainvälisiin tietoihin (15, 29) on merkittävä, koska se osoittaa, että vaikka yksilötasolla saattoikin olla parantamisen varaa, tällä kohortilla oli poikkeuksellinen kokonaishoidon hallinta LCL:n perusteella. LCL:n havaitsemiseen käytettävä määritys, joka on nykyinen kultastandardi kysteamiinihoidon seurannassa, on kuitenkin teknisesti vaativa, eikä sitä ole aina saatavilla. Makrofagien aktivoitumisen biomarkkerit ovat lupaavia seurantaehdokkaita, mikä heijastaa makrofagivälitteistä tulehdusta kystinoosissa. Niiden joukossa kitotriosidaasientsyymiaktiivisuus osoitti olevan hyvä LCL:n ennustaja ja korreloi merkittävästi munuaisten ulkopuolisten komplikaatioiden kanssa (41). Seroidin konsentraatiosta makrofageissa (LDL:n lysosomaalisen hapettumisen tuote, jolla on tärkeä rooli ateroskleroosin kehittymisessä) saattaa tulla tulevaisuuden merkkiaine kysteamiinin antioksidanttisten ominaisuuksien seurannassa (42). Hoidon noudattamisen seuranta ei saisi rajoittua suorien kysteamiinivaikutusten analysointiin, vaan siihen tulisi sisältyä myös sairauden komplikaatioiden, kuten luuston tilan (43), kilpirauhasen toiminnan ja glukoosiaineenvaihdunnan, biomarkkereiden seuranta. Merkittävin kliininen biomarkkeri, joka korreloi kysteamiinivaikutuksen kanssa, on epäilemättä edelleen glomerulusten suodatusnopeuden säilyttäminen (44) ja saattaa olla paras motivaatio hoitoon sitoutumiselle.

Potilaskohorttimme ikä alkuperäisen diagnoosin yhteydessä oli verrattavissa viimeaikaisiin kokemuksiin muissa maissa (15, 29). Mielenkiintoista on, että neljän vuosikymmenen kohortissamme uudempi syntymäaika ei liittynyt aikaisempaan diagnoosiin tai olennaisesti parantuneeseen munuaisten eloonjäämiseen, mikä johti olettamukseen, että tietoisuus kystinoosin diagnosoinnista ensimmäisenä elinvuotena ei ole lisääntynyt ja optimaalinen terapeuttinen lähestymistapa on ehkä jo saavutettu. Siten uusia aloitteita, kuten vastasyntyneiden seulontaa varhaisemman diagnoosin mahdollistamiseksi, on toteutettava entistä suotuisampien tulosten saavuttamiseksi. On kuitenkin huomattava, että tällä hetkellä on epäselvää, onko kysteamiinihoidolla enemmän etuja kuin riskejä, kun se aloitetaan ennen kuin lapset kokevat INC:n oireita.

3. Rajoitukset

Tutkimuksemme rajoitukset liittyivät läheisesti sen retrospektiiviseen luonteeseen ja koostuivat pääasiassa epätäydellisistä tietueista joistakin potilaista sekä yksittäisen seurannan keston heterogeenisestä jakautumisesta.

Taustalla olevasta geneettisestä viasta ei ollut tietoa.

Etenkin tapauksissa, joissa munuaisten ulkopuolisista ilmenemismuodoista ei raportoitu, jäi epäselväksi, puuttuivatko tiedot vai eivätkö oireet ilmenneet, joten useampi potilaista olisi voinut vaikuttaa. Luvumme näissä ilmentymismuodoissa on siksi ymmärrettävä vähimmäismääräksi. Myös potilaiden iät taudin alkaessa jäivät epävarmaksi. Tärkeää tietoa kaikista munuaisten ulkopuolisista ilmenemismuodoista ja erityisesti kasvutietoistamme ei voitu arvioida: Tietoja tukilääkkeistä, ravitsemusinterventioista, asidoosista, luusairauksista ja muista sairauksiin liittyvistä sekä terapeuttisista tekijöistä ei ollut saatavilla.

Kaplan–Meier-analyyseihin sisällytettiin tiedot kahdeksasta potilaasta, vaikka ei tiedetty, olivatko nämä henkilöt saaneet dialyysihoitoa ennen dokumentoitua elinsiirtopäivää. Mielestämme kuitenkin pidettiin tärkeänä sisällyttää tietoja näistä potilaista, jotta vältytään arvokkaiden tietojen menettämiseltä.

Lisäksi tilastollinen analyysi oli edelleen puutteellinen, koska otoskoko oli suhteellisen pieni, vaikka se oli suuri kohortti tätä harvinaista tautia koskevissa kansallisissa tutkimuksissa.

Tietyllä tasoisella ennakkoluulolla saattoi olla myös merkitystä, koska potilaiden syntymäajat vaihtelivat suuresti ja terveydenhuolto on muuttunut perusteellisesti äskettäin syntyneiden potilaiden osalta. Muutokset tietoisuudessa ja perusteellisessa tietämyksessä INC:stä, lääkekehitys, kuten kysteamiinin ja kasvuhormonien saatavuus, kehitys KRT:ssä, mutta myös yksittäisten potilaiden ominaisuudet, kuten hoitoon sitoutuminen ja psykososiaaliset näkökohdat yleensä, ovat saattaneet vaikuttaa havaintoihin, joita emme voi erottaa toisistaan. eikä määrätä.

Lisäksi otanta on saattanut olla harhaanjohtava, koska on harvoin koordinoituja ohjelmia hoidon siirtämiseksi erikoiskeskuksiin aikuisiässä, ja siksi aikuisten potilaiden mukaan ottaminen tähän tutkimukseen oli erittäin vaikeaa. Aikuisten nefrologeihin otettiin erittäin laajalti yhteyttä, mutta he eivät raportoineet. Suurin osa kaikista Saksan lasten nefrologiakeskuksista, jotka hoitavat kystinoosipotilaita, ovat sisällyttäneet tietonsa Saksan lasten nefrologiayhdistyksen rekisteriin. Näkemyksemme mukaan kansallisten ja kansainvälisten rekisterien perustaminen on avain tämän harvinaistaudin ymmärtämiseen ja hallintaan tulevaisuudessa.

Cistanche-kapselit

PÄÄTELMÄ

Tämä tutkimus on ensimmäinen, joka luonnehtii laajasti suurta INC-potilaiden ryhmää Saksassa ja Itävallassa, keskittyen edelliseen vuosikymmeneen. Tuloksemme korostavat, että harvinaisten sairauksien hoidon vaikutuksia tarvitaan jatkuvasti kansainvälisten aloitteiden avulla. Tuloksemme vahvistavat viimeaikaiset kansainväliset raportit, että kysteamiinihoito on riittävää, kun taas muut sairauden näkökohdat, kuten kasvu ja munuaisten ulkopuolisten ilmentymien hoito, tulisi jatkossa optimoida.

VIITTEET

1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Kystinoosi. N Engl J Med. (2002) 347:111–21. doi: 10.1056/NEJMra020552

2. Kystinoosin yhteistyötutkimusryhmä. Kystinoosin geenin kytkentä kromosomin 17 lyhyen haaran markkereihin. Nat Genet. (1995) 10:246–8. doi: 10,1038/ng0695-246

3. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, et ai. Uusi geeni, joka koodaa integraalista kalvoproteiinia, mutatoituu nefropaattisessa kystinoosissa. Nat Genet. (1998) 18:319–24. doi: 10,1038/ng0498-319

4. David D, Berlingerio SP, Elmonem MA, Arcolino FO, Soliman N, van den Heuvel B, et ai. Kystinoosin molekyyliperusta: maantieteellinen levinneisyys, CTNS-geenin mutaatioiden toiminnalliset seuraukset ja korjausmahdollisuudet. Nephron. (2019) 141:133–46. doi 10.1159/000495270

5. Freed KA, Blangero J, Howard T, Johnson MP, Curran JE, Garcia YR, et ai. 57 kb:n deleetio kystinoosipotilailla ulottuu TRPV1:een aiheuttaen transkription säätelyhäiriöitä perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa. J Med Genet. (2011) 48:563–6. doi: 10.1136/jmg.2010.083303

6. Levy M, Feingold J. Estimoing prevalence in single-geen munuaissairaus etenee munuaisten vajaatoimintaan. Kidney Int. (2000) 58:925–43. doi: 10.1046/j.1523-1755.2000.00250.x

7. Fleige T, Burggraf S, Czibere L, Haering J, Glück B, Keitel LM, et ai. Seuraavan sukupolven sekvensointi toisen tason testinä tehokkaassa vastasyntyneiden nefropaattisen kystinoosin seulonnassa. Eur J Hum Genet. (2020) 28:193–201. doi 10,1038/s41431-019-0521-3

8. Hohenfellner K, Bergmann C, Fleige T, Janzen N, Burggraf S, Olgemoeller B, et ai. Molekyylipohjainen vastasyntyneiden seulonta Saksassa: kystinoosin seuranta. Mol Genet Metab Rep. (2019) 21:100514. doi 10.1016/j.ymgmr.2019.100514

9. Hohenfellner K, Deerberg-Wittram J. Harvinaisten sairauksien koordinoitu, kustannustehokas hoito: kystinoosin avohoitokonsultaatioohjelma Romedissa. NEJM Catal Innov Care Deliv. (2020) 1. doi: 10.1056/CAT.19.1116

10. Jamalpoor A, Othman A, Levtchenko EN, Masereeuw R, Janssen MJ. Nefropaattisen kystinoosin molekyylimekanismit ja hoitovaihtoehdot. Trends in Mol Med. (2021) 27:673–86. doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004

11. Thoene JG, Lemons RM. Kystiinin kerääntyminen kystinoottisiin fibroblasteihin vapaasta ja proteiineihin kytkeytyneestä kystiinistä, mutta ei kysteiinistä. Biochem J. (1982) 208:823-30. doi: 10.1042/bj2080823

12. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbe A, Cherqui S, Goodyer P, et ai. Nefropaattinen kystinoosi: kansainvälinen konsensusasiakirja. Nephrol Dial -siirto. (2014) 29 (Lisäosa 4):iv87. doi 10.1093/ndt/gfu090

13. Elmonem MA, Khalil R, Khodaparast L, Khodaparast L, Arcolino FO, Morgan J, et ai. Kystinoosi (CTNS) seeprakalamutantti osoittaa pronefrista glomerulusten ja tubulusten toimintahäiriötä. Sci Rep. (2017) 7:42583. doi: 10.1038/srep42583

14. Ivanova EA, Arcolino FO, Elmonem MA, Rastaldi MP, Giardino L, Cornelissen EM, et ai. Kystinoosin puutos aiheuttaa podosyyttivaurioita ja -häviöitä, jotka liittyvät lisääntyneeseen solujen liikkuvuuteen. Kidney Int. (2016) 89:1037–48. doi 10.1016/j.kint.2016.01.013

15. Bertholet-Thomas A, Berthiller J, Tasic V, Kassai B, Otukesh H, Greco M, et ai. Maailmanlaajuinen näkemys nefropaattisesta kystinoosista: tulokset 30 maasta tehdystä tutkimuksesta. BMC Nephrol. (2017) 18:210. doi: 10,1186/s12882-017-0633-3

16. Gahl W, Balog J, Kleta R. Nefropaattinen kystinoosi aikuisilla: oraalisen kysteamiinihoidon luonnollinen historia ja vaikutukset. Ann Intern Med. (2007) 147:242–50. doi 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00006

17. Pinxten AM, Hua MT, Simpson J, Hohenfellner K, Levtchenko E, Casteels I. Kliininen käytäntö: ehdotettu standardoitu oftalmologinen arviointi potilaille, joilla on kystinoosi. Ophthalmol Ther. (2017) 6:93–104. doi 10.1007/s40123-017-0089-3

18. Topaloglu R, Gültekingil-Keser A, Gülhan B, Ozaltin F, Demir H, Ciftci T, et ai. Kystinoosi munuaisten ulkopuolella: ruoansulatuskanava ja lihasten osallistuminen. BMC Gastroenterol. (2020) 20:242. doi: 10,1186/s12876-020-01385-x

19. Gültekingil-Keser A, Topaloglu R, Bilginer Y, Besbas N. Kystinoosin pitkäaikaiset endokrinologiset komplikaatiot. Minerva Pediatr. (2014) 66:123–130.

20. Winkler L, Offner G, Krull F, Brodehl J. Kasvu ja murrosikäinen kehitys nefropaattisessa kystinoosissa. Eur J Pediatr. (1993) 152:244-9. doi 10.1007/BF01956154

21. Rohayem J, Haffner D, Cremers JF, Huss S, Wistuba J, Weitzel D, et ai. Kivesten toiminta miehillä, joilla on infantiili nefropaattinen kystinoosi. Hum Reprod. (2021) 36:1191–204. doi: 10.1093/humrep/deab030

22. Ewert A, Leifheit-Nestler M, Hohenfellner K, Büscher A, Kemper M, Oh J et ai. Luu- ja mineraaliaineenvaihdunta lapsilla, joilla on nefropaattinen kystinoosi verrattuna muihin CKD-kokonaisuuksiin. J Clin Endocrinol Metab. (2020) 105:dgaa267. doi: 10.1210/clinem/dgaa267

23. Kluck R, Müller S, Jagodzinski C, Hohenfellner K, Bascher A, Kemper M, et ai. Kehon kasvu, olkavarren rasva-alue ja kliiniset parametrit nefropaattista kystinoosia sairastavilla lapsilla verrattuna muihin lasten kroonisiin munuaissairauksiin. J Peri Metab Dis. (2022) 11:170. doi 10.1002/jimd.12473

24. Hohenfellner K, Rauch F, Ariceta G, Awan A, Bacchetta J, Bergmann C, et ai. Luusairauksien hoito kystinoosissa: lausunto kansainvälisestä konferenssista. J Peri Metab Dis. (2019) 42:1019–29. doi 10.1002/jimd.12134

25. Battafarano G, Rossi M, Rega L, Di Giovamberardino G, Pastore A, D'Agostini M, et ai. Sisäiset luuvauriot kystinoottisissa hiirissä. Olen J Pathol. (2019) 189:1053–64. doi: 10.1016/j.ajpath.2019. 01.015

26. Curie A, Touil N, Gaillard S, Galanaud D, Leboucq N, Deschênes G, et ai. Neuropsykologinen ja neuroanatominen fenotyyppi 17 potilaalla, joilla on kystinoosi. Orphanet J Harvinainen Dis. (2020) 15:59. doi 10,1186/s13023-019-1271-6

27. Kasimer RN, Langman CB. Nefropaattisen kystinoosin aikuisten komplikaatiot: järjestelmällinen katsaus. Pediatr Nephrol. (2021) 36:223–236. doi 10.1007/s00467-020-04487-6

28. Manz F, Gretz N. Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan eteneminen historiallisessa ryhmässä potilaita, joilla on nefropaattinen kystinoosi. Eurooppalainen yhteistyötutkimus kystinoosista. Pediatr Nephrol. (1994) 8:466–71. doi 10.1007/BF00856532

29. Emma F, Van't Hoff W, Hohenfellner K, Topaloglu R, Greco M, Ariceta G, et ai. Viisi vuosikymmentä kattava kansainvälinen kohorttitutkimus arvioi nefropaattisen kystinoosin tuloksia. Kidney Int. (2021) 100:1112–23. doi 10.1016/j.kint.2021.06.019

30. Brodin-Sartorius A, Tete M, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C, et ai. Kysteamiinihoito hidastaa nefropaattisen kystinoosin etenemistä myöhään nuorilla ja aikuisilla. Kidney Int. (2012) 81:179–89. doi 10.1038/ki.2011.277

31. Ahlenstiel-Grunow T, Kanzelmeyer N, Froede K, Kreuzer M, Drube J, Lerch C, et ai. Siirtyminen välittömästi vapautuvasta kysteamiinista pitkävaikutteiseen kysteamiiniin nefropaattista kystinoosia sairastavilla potilailla: retrospektiivinen tosielämän yhden keskuksen tutkimus. Lasten Nephrol. (2017) 32:91–7. doi: 10,1007/s00467-016-3438-x

32. Castro-Balado A, Mondelo-Garcia C, Varela-Rey I, Moreda-Vizcaino B, Sierra-Sanchez JF, Rodriguez-Ares MT, et ai. Viimeaikainen tutkimus silmän kystinoosista: lääkkeiden annostelujärjestelmät, kysteamiinin havaitsemismenetelmät ja tulevaisuuden näkymät. Pharmaceutics. (2020) 12:1177. doi 10,3390/pharmaceutics12121177

33. Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Kunze D, Geller F, Geiß H, Hesse V, et ai. Perzentile für den Body-massa-Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben. Monatsschr Kinderheilk. (2001) 149:807–18. doi 10.1007/s001120170107

34. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et ai. Uudet yhtälöt GFR:n arvioimiseksi CKD-lapsilla. J Am Soc Nephrol. (2009) 20:629–37. doi 10.1681/ASN.2008030287

35. Munuaistauti: Maailmanlaajuisten tulosten parantaminen (KDIGO) CKD-työryhmä. KDIGO 2012 kliinisen käytännön ohje kroonisen munuaissairauden arviointiin ja hoitoon. Kidney Int Suppl. (2013) 3:1–150. doi 10.1038/kisup.2012.76

36. DuBois D, DuBois E. Kaava likimääräisen pinta-alan arvioimiseksi, jos pituus ja paino tiedetään. Arch Intern Med. (1916) 17:863–71. doi 10.1001/archinte.1916.00080130010002

37. R-ydinryhmä. R: Tilastollisen laskennan kieli ja ympäristö. Wien (2021). Saatavilla verkossa osoitteessa: https://www.R-project.org/

38. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Nefropaattisen kystinoosin pitkäaikainen tulos: 20-vuoden yhden keskuksen kokemus. Pediatr Nephrol. (2010) 25:2459–67. doi 10.1007/s00467-010-1641-8

39. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F, et ai. Kliinisen käytännön suositukset kroonista munuaissairautta sairastavien lasten kasvuhormonihoitoon. Nat Rev Nephrol. (2019) 15:577–89. doi 10.1038/s41581-019-0161-4

40. Topaloglu R, Gülhan B, Inözü M, Canpolat N, Yilmaz A, Noyan A, et ai. Kystinoosia sairastavien turkkilaisten potilaiden kliininen ja mutaatiokirje. Clin J Am Soc Nephrol. (2017) 12:1634–41. doi: 10.2215/CJN.00180117

41. Veys KRP, Elmonem MA, Dyck MV, Janssen MC, Cornelissen EAM, Hohenfellner K, et ai. Kitotriosidaasi uutena biomarkkerina nefropaattisen kystinoosin terapeuttiseen seurantaan. J Am Soc Nephrol. (2020) 31:1092–106. doi 10.1681/ASN.2019080774

42. Wen Y, Ahmada F, Mohrib Z, Weinberg PD, Leake DS. Kysteamiini estää matalatiheyksisten lipoproteiinien lysosomaalista hapettumista ihmisen makrofageissa ja vähentää ateroskleroosia hiirillä. Ateroskleroosi. (2019) 291:9–18. doi 10.1016/j.ateroskleroosi.2019.09.019

43. Bertholet-Thomas A, Claramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschanes G, Sornay-Rendu E, Szulc P, et ai. Nefropaattista kystinoosia sairastavilla teini-ikäisillä ja nuorilla aikuisilla on merkittävä luusairaus ja aivokuoren vajaatoiminta. Pediatr Nephrol. (2018) 33:1165–72. doi: 10,1007/s00467-018-3902-x

44. Nesterova G, Nesterova G, Williams C, Williams C, Bernardini I, Bernardini I, et ai. Kystinoosi: munuaisten glomerulusten ja munuaistiehyiden toiminta kystiiniä heikentävän hoidon noudattamisesta. Pediatr Nephrol. (2015) 30:945–51. doi: 10,1007/s00467-014-3018-x

Nina O'Connell 1 , Jun Oh2 , Klaus Arbeiter 3 , Anja Büscher 4 , Dieter Haffner 1 , Jessica Kaufeld5 , Christine Kurschat 6 , Christoph Mache 7 , Dominik Müller 8 , Ludwig Patzer 9 , T. Marcönsh 1, Burk1 , Lutz Marcoff T. Weitz 12, Katharina Hohenfellner 13 ja Lars Pape1,4

1 Lasten munuais-, maksa- ja aineenvaihduntasairauksien osasto, Hannover Medical School, Hannover, Saksa,

2 Lasten nefrologian osasto, Hamburg-Eppendorfin yliopistollinen sairaala, Hampuri, Saksa,

3 Lasten nefrologian ja gastroenterologian osasto, Pediatrian ja nuorten lääketieteen osasto, Wienin lääketieteellinen yliopisto, Wien, Itävalta,

4 Pediatrian osasto II, Essenin yliopistollinen sairaala, Duisburg-Essenin yliopisto, Essen, Saksa,

5 Nefrologian ja hypertension laitos, Hannoverin lääketieteellinen koulu, Hannover, Saksa,

6 Sisätautien osasto II, Kölnin molekyylilääketieteen keskus ja harvinaisten sairauksien keskus Köln, Lääketieteellinen tiedekunta ja Kölnin yliopistollinen sairaala, Kölnin yliopisto, Köln, Saksa,

7 Lasten ja nuorten yliopistollinen sairaala, Grazin yliopisto, Graz, Itävalta,

8 Division of Pediatric Nephrology, Charité University Medicine, Berliini, Saksa,

9 Lasten ja nuorten sairaala, Elisabeth Krankenhaus, Halle, Saksa,

10 Lasten nefrologian osasto, Lasten ja nuorten sairaala, Kölnin yliopistollinen sairaala, Lääketieteellinen tiedekunta, Kölnin yliopisto, Köln, Saksa,

11 Pediatrian osasto I, Heidelbergin yliopistollinen lastensairaala, Heidelberg, Saksa,

12 Lasten ja nuorten yliopistollinen sairaala, Tübingenin yliopisto, Tübingen, Saksa,

13 Lastensairaala, Klinikum Rosenheim, Rosenheim, Saksa