Osa 3: Luonnollisten fenolien räätälöity funktionalisointi biologisen toiminnan parantamiseksi

Lisätietoja: ottaa yhteyttätina.xiang@wecistanche.com

5. Lipidifenolit

Lipidifenolit(tai fenoliset lipidit, joita kutsutaan myös fenolipideiksi) ovat fenoleja, jotka on substituoitu lipofiilisillä ketjuilla, jotka antavat molekyylille amfifiiliset ominaisuudet. Tärkeä fenolilipidi on -tokoferoli[330]; Tämä yhdiste ansaitsee kuitenkin yksinään tarkastelun, joten sitä ei ole otettu mukaan.

Luonnollisten lipidifenolien merkitystä on aliarvioitu pitkään [331]. Kuitenkin niiden erinomainenantioksidantti, antigenotoksiset ja sytostaattiset ominaisuudet ovat nyt vakiintuneet [332] sekä niiden biologinen aktiivisuus vaikuttaa biologisiin reitteihin.Alzheimerin tautipatogeneesi 333]. Anti-inflammatorisia ja niveltulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia raportoitiin myös cashewpähkinästä (Anacardium occidentale) uutetuilla lipidifenoleilla [334].

Tällaisen yhdisteluokan tärkeyden vuoksi viime vuosikymmeninä on ehdotettu useita synteettisiä lipidifenoleja laajentamaan edelleen niiden biologisia sovelluksia.

Napsauta tästä saadaksesi lisätietoja tuotteista

5.1. Lipidifenolien biokatalysoidut synteesit

Lipaasit ovat valittuja entsyymejä suorittamaan transesteröintireaktioita modifioitujen tai synteettisten lipidien saamiseksi toiminnallisilla tai farmaseuttisilla sovelluksilla [335, 336]. Valmistettiin suuri määrä estereitä katekolista ja rasvahapoista katekolin suspension sekoittamiseksi rasvahapon etyyliesterissä [337].

Puolisynteettiset lipidifenolit valmistettiin transesteröimällä fenolihappoja pellavansiemenöljyn [338 339], oleiinin [340], kalanmaksaöljyn [341] ja krilliöljyn [342] kanssa. Reaktiot, jotka suoritettiin orgaanisissa liuottimissa tai liuottimettomassa järjestelmässä [343 344], katalysoitiin Novozym 435:llä, jonka Candida Antarctica eristi (kaavio 33).

Viime aikoina saannot paranivat käyttämällä ylikriittistä hiilidioksidia reaktioväliaineena [345]. Valmistettujen lipidifenolien seosten antioksidanttiaktiivisuus testattiin. Saatu radikaalinpoistoaktiivisuus vaihteli kohtalaisesta hyvään, mutta se oli aina pienempi kuin -tokoferolin. Lisäksi, koska tulokset saatiin seoksista, niitä ei voitu lukea yhdestä ainoasta yhdisteestä.

Sitä vastoin puhtaita fenolilipidejä, joilla oli vaihtelevan ketjun pituisia rasvahappoja, valmistettiin ferulihapolla [346]. Synteesi sisälsi biokatalysoidun vaiheen (Nosozyme) (kaavio 34).

Theantioksidanttiaktiivisuustutkimus antoi ristiriitaisia ​​tuloksia, koska radikaalinpoistomääritys ei osoittanut parannusta suhteessa ferulihappoon, kun taas linolihapon itsehapetus misellijärjestelmässä osoitti jonkin verran parantumista, mikä johtui lisääntyneestä liukoisuudesta.

Fenolihappoa ja rasvahappoja sisältävien fosfatidyylikoliinien kemoentsymaattinen synteesi raportoitiin [347] yhdellä aktiivisista johdannaisista, 1-(4-hydroksi-3, 5-dimetoksi) cinnamoyyli-2-asyyli-sn-glyseroli-3-fosfokoliini, jolla on erinomainen antioksidanttiaktiivisuus.

Erilainen lähestymistapa oli saada lipidifenoleja fenolista ja vapaista rasvahapoista tai vastaavista estereistä immobilisoidun Candida Antarctican lipaasin biokatalyyttinä [348]. Tyrosolin antioksidanttiaktiivisuus lisääntyi asyloinnissa, mutta mitään korrelaatiota rasva-asyyliryhmän kaksoissidosten lukumäärän kanssa ei löydetty (kaavio 35).

Jotkut esterit syntetisoitiin luonnollisista fenoleista ja -lipoiinihaposta Novozym 435:n (Candida Antarctican immobilisoitu lipaasi B) katalysoimassa reaktiossa butanoni-heksaani-seoksessa [349]. Antioksidanttiaktiivisuus ei määritetty ainoastaan ​​radikaalinpoistomäärityksellä, vaan myös mittaamalla hapettumisen esto tonnikalaöljyemulsiossa. Tyrosolista ja -lipoiinihaposta saatu esteri 2-(3,4-dihydroksifenyyli)etyyli-5-(1,2-ditiolan-3-yyli)pentanoaatti aromaattisella hydroksylaatiolla (kaavio 36), osoitti molemmissa kokeissa erinomaista antioksidanttiaktiivisuutta ja tekijöiden mukaan sitä voidaan käyttää aihiolääkkeenä, koska hydrolyysissä siitä vapautuu yhdisteitä, jotka eivät ole myrkyllisiä tai jopa terveellisiä.

Myöhemmin havaittiin, että 2-S-lipoyylikofeiinihapon metyyliesteri oli ihmisen melanoomasolujen tyrosinaasin estäjä [350].

Tavoite valmistaa yksi lipidifenoli välttäen monimutkaisen seoksen hankalaa erottamista saavutettiin monivaiheisella strategialla, joka sisälsi sekä kemiallisen että entsymaattisen katalyysin. Immobilisoitua lipaasia Candida Antarcticasta (CAL-B) käytettiin orgaanisessa alustassa [351] (kaavio 37).

Karakterisoinnin jälkeen valmistetulle 1-[11-(ferulyylioksi)undekanoyyli)glyserolille tehtiin antimikrobiset, antioksidantti- ja sytotoksiset tutkimukset. Antimikrobinen aktiivisuus oli kohtalainen, antioksidanttiaktiivisuus erinomainen ja aktiivisuus eräitä syöpäsolulinjoja vastaan ​​lupaavaa, joten kirjoittajat ennustivat mahdollisia kosmeettisia ja biolääketieteellisiä sovelluksia.

Transesteröintireaktio suoritettiin Candida Antarctica -lipaasi B:llä, jossa 4-hydroksifenyylietikkahappoa käsiteltiin trioleiinilla ja kalaöljyllä, jolloin saatiin synteettisiä aineita, joilla on sekä antioksidanttista että antibakteerista aktiivisuutta [352].

5.2. Lipidifenolien kemialliset synteesit

Lipidifenoleja valmistettiin estereinä joko fenoleista pitkäketjuisten karboksyylihappojen kanssa tai fenolihapoista. Valitut esimerkit synteettisistä lipidifenoleista on raportoitu taulukossa 1.

Anacardiinihappo, joka on peräisin Anacardium occidentalen tuoreista ja kuivista cashewpähkinöistä, muunnettiin isobentsofuranoneiksi, kuten kaaviossa 38 on havainnollistettu, alkoholi(A)- tai keto(K)-funktionaalisuuden kanssa pitkäketjuisessa [360].

Sekä isobentsofuranonit A että K sekä asyklinen prekursori olivat kohtalaisia ​​tai merkittävästi aktiivisia sytotoksisuuden seulonnassa ihmisen eri syöpäsolulinjoilla.

Hyvä antioksidanttinen kyky stabiloida oliiviöljyä havaittiin fenolirasvahappoestereillä, jotka valmistettiin 3,4-dihydroksibentsoyylialkoholista (protokatekuiinialkoholista) tai hydroksityrosolista ja rasvahapoista. Reaktio suoritettiin vedettömässä THF:ssä karbodi-imidin ja DMAP:n [361] läsnä ollessa. Kaikki kaksikymmentä yhdistettä tutkittiin mahdollisina antioksidantteina puhdistetussa oliiviöljyssä. Fenyylirenkaaseen kiinnittyneen alkyyliketjun pituus näyttää vaikuttavan aktiivisuuteen.

Kun havaittiin, että Merulius incarnates -sienestä eristetyt 5-alkyyli- ja 5-alkyyliresorsinolit estivät metisilliiniresistenttiä Staphylococcus aureusta [362], tarvittiin hyvä synteesimenetelmä, koska niitä ei ole helposti saatavilla. saatavilla, mutta ne ovat tärkeitä analyyttisille, metabolisille ja bioaktiivisuustutkimuksille. Yleinen menetelmä, joka perustuu Wittigin reaktioon, kehitettiin [363] alkyyliketjun aromaattiseen renkaaseen viemisen ongelman ratkaisemiseksi. Ongelma ratkaistiin saattamalla pitkäketjuiset alkanolit, jos niitä oli saatavilla, reagoimaan puolistabiloitujen bentsyylifosfoniumyyliilidien kanssa tai vaihtoehtoisesti 3,5-dimetoksibentseenikarbaldehydin kanssa alkyylifosfoniumylidien kanssa. Toimenpide toimitti 5-alkyyliresorsinoleja, joissa oli alkyyliketjuja jopa 25 C-atomiin asti. Reaktio suoritettiin vedessä tai vesi-DMSO-seoksessa, MW-säteilytyksellä, paineistetussa tai avoimessa astiassa. Yksi esimerkki jokaisesta reitistä on esitetty Kaaviossa 39.

Kohtalainen tai hyvä antioksidanttiaktiivisuus in vitro osoitti 1,2-dibutanoyylioksi-2-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)etyylibutanoaatilla, ferulihaposta saadulla lipidifenolilla [354] .

2-Metyyli-5-[(2Z)-non-2-en-1-yyli]bentseeni-13-dioli ja 5-[(2Z)-non{ {10}}en-1-yyli]bentseeni-1,2,3-trioli valmistettiin luonnon5-[(2Z)-non{{18}:n synteettisiksi johdannaisiksi. }en-1-yyli]bentseeni-1,3-dioli (klimakostol), puolustuskemikaali alkueläimissä Climacostomum virens[355]. Aromaattisen renkaan rakenteelliset muutokset (vastaavasti metyyli- ja hydroksyyliryhmä) lisäsivät myrkyllisyyttä.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >ferulihappoesterit.

12-Hydroksi-9-oktadekaanihappo (risinoleiinihappo) muutettiin (Z)-metyyli-12-aminooktadeka-9-enoaatiksi ja saatettiin sitten reagoimaan fenolihappojen kanssa, jolloin muodostui vastaavat amidit [356 ]. Tutkittu antioksidanttiaktiivisuus osoitti, että fenolihappojen modifiointi lipofiilisillä osilla parantaa niiden antioksidanttisia ja syövänvastaisia ​​ominaisuuksia.

On syytä ilmoittaa käsitteellisesti erilaisesta lipidifenoleista, nimittäin kahvin ja muiden fenolihappojen fenyylisulfonyylifuroksaanijohdannaisista [357]. Hyvien antioksidanttiaktiivisuuksien lisäksi in vivo näillä yhdisteillä oli antikoagulantti- ja verisuonia laajentavia vaikutuksia, joiden katsottiin johtuvan NO:ta vapauttavasta kyvystä.

Kahvi- tai 3,4-dimetyylikofeiinihapot saatettiin reagoimaan omenahapon kanssa ja yhdistettiin sitten rasvahappojen monoglyserideihin, joiden ketjun pituus vaihteli 8-18 C-atomin välillä [359]. Fenoli- ja rasvahappojen yhdistelmät tuottivat kuuden amfifiilisen yhdisteen sarjan, joiden aktiivisuus testattiin. Ne osoittautuivat myrkyttömiksi ja tuottivat stabiileja öljy-vedessä-emulsioita, joilla oli potentiaalia elintarvike-, lääke- ja kosmetiikkateollisuuden sovelluksiin tekijöiden mukaan.

6. Polyfenolit

Luonnollinenpolyfenolitmuodostavat lukuisia ja laajalti hajallaan syötäviä kasveja sisältäviä bioaktiivisia molekyylejä, joiden bioaktiivisuus vaihtelee sydän- ja verisuonijärjestelmän suojasta syövän ehkäisyyn [365-368].

Polyfenoleille on tunnusomaista bentsofuusioituneen pyreeni- tai pyridiumtyyppisen heteroaromaattisen renkaan läsnäolo. Ne nimetään yleensä puolisysteemisellä nimikkeistöllä, joka perustuu lähtöheterosykliin. Siten bentsopyreenijohdannaisia, joissa on fenyylisubstituentti, kutsutaan flavoneiksi, kun taas fenolisubstituoidut bentsofenonit on merkitty flavoneiksi. Alkuyhdisteiden ja niiden fenyylijohdannaisten rakenteet on koottu kuvaan 9.

Luonnollisen ja puolisynteettisen voimakkaasti hapettuneen bioaktiivisen aineen synteesipolyfenolittarkistettiin vuonna 2008, ja siinä käsiteltiin edistysaskeleita ja haasteita [369]. Vaihtoehtoisesti tehokkaampi ja kestävämpi tuotanto voi olla peräisin mikrobisolutehtaista, kuten vuonna 2018 tarkasteltiin [370].

Luonnonfenolien kemialliset muutokset voivat johtaa tehokkaampiin lajeihin, jos biologisen aktiivisuuden perustana olevat rakenteelliset piirteet ymmärretään. Siten edustavien polyfenolien kemiallisten modifikaatioiden tulokset raportoidaan seuraavassa.

6.1. Chromanin fenolit

Katekiini on flavanoliperheen polyfenoli, jota löytyy vihreästä teestä. Kuvassa 10 raportoidut johdannaiset valmistettiin raseemisesta katekiinista (tetrametoksi, pentaasetoksi ja syklinen)[371]. Katekiinin ja johdannaisten antimikrobinen vaikutus juuria kolonisoivia sieniä vastaan ​​testattiin, mikä säilyi, vaikkakin alhaisemmalla tehokkuudella, vähemmän polaarisissa yhdisteissä.

Galvinoksyyliradikaalia vastaan ​​tutkitun (plus)-katekiinin antioksidanttinen radikaalien poistaminen tehostuu reaktiossa ninhydriinin kanssa [374].

Mikro-organismien lisääntyvän vastustuskyvyn ongelman ratkaisemiseksi tutkimuksilla pyrittiin valmistamaan ja testaamaan synteettisiä katekiinijohdannaisia. 3-hydroksyyliryhmien systemaattinen eetteröinti eripituisilla lineaarisilla alkyyliketjuilla tai substituoiduilla bentsyyliryhmillä tuotti kirjaston katekiinin 3-O-alkyylianalogeja [372], joita käytettiin antifungaalisen vaikutuksen testaamiseen. rakenteen funktiona. Pidemmät ketjut (C14-C16) sisältävät yhdisteet osoittivat heikompia aktiivisuuksia kuin yhdisteet, joissa oli C8-C12-ketjuja.

Lisäksi, vaihtelemalla -OH-funktionaalisuutta kolmessa, valmistettiin kaksitoista (-)-katekiinin johdannaista [373]. Vain kolmella yhdisteellä oli korkeampi antibakteerinen ja antifungaalinen aktiivisuus kuin standardilääkkeillä (neomysiini ja mikonatsoli). Molekyylitelakointitutkimukset sopivat kokeellisten tulosten kanssa.

Braziliini ja hapetettu analoginen brasileiini (kuva 11) ovat kromaanijohdannaisia, joita löytyy kasveista (Caesalpinia sappan L.), jotka tunnetaan anti-inflammatorisista ominaisuuksistaan. Uusia synteettisiä johdannaisia ​​valmistettiin tutkimaan niiden kasvainten vastaista aktiivisuutta. Brasilialaisten synteesi [375] saavutettiin alkaen 1,3-dihydroksibentseenistä (resorsinoli) ja 3-klooripropaanihaposta, jolloin muodostui keskeinen välituote 7-hydroksi-4-kromanoni . Syntetisoitujen brasilialaisten (kuvio 1l) anti-inflammatoriset vaikutukset testattiin useita ihmisen syöpäsolulinjoja vastaan, mutta vain osa synteettisistä johdannaisista osoitti jonkin verran parannusta suhteessa substituoimattomaan brasileiiniin.

6.2. Fenolit Chromenista

Kumariinia (2H-chromen-2-one), yleisin kromiinin johdannainen, ja substituoituja kumariineja löytyy vihreistä kasveista, joissa niillä on erilaisia ​​vaikutuksia [377].

Ottaen huomioon kumariinin heterosyklisysteemiin johtavien reaktioiden monipuolisuuden [378, syntetisoitiin useita substituoituja kumariineja ja lupaavaa aktiivisuutta havaittiin kumariinifuusioiduilla 14A-tiatsepiineilla, jotka syntetisoitiin alkaen 4-hydroksikumariinista (kaavio 40)[379].

Kumariinit ja bentsokumariinit, jotka oli substituoitu hydroksyyliryhmällä 7-- tai 8--asemissa, valmistettiin ja testattiin in vitro useiden biologisten aktiivisuuksien suhteen [380]. Yleensä ne toimittivat tehokkaita superoksidianionien sieppaajia ja estivät in vitro lipidiperoksidaatiota; toisaalta ne eivät osoittaneet merkittävää lipoksigenaasia estävää aktiivisuutta.

6.3. Chromonin fenolit

Kvertsetiini (3,3'4',5,7-pentahydroksiflavoni) on flavonoli, jota esiintyy suurelta osin kasveissa, elintarvikkeissa ja juomissa, usein yhdessä fisetiinin (3,3'4',7-tetrahydroksiflavonin) kanssa. .

Kiinnostus kversetiiniä kohtaan johtui sen syövänvastaisista, anti-inflammatorisista ja antioksidanttirooleista. Erityisen merkityksellistä on verenpainetta alentava vaikutus [381]. Monia synteettisiä johdannaisia ​​valmistettiin tavoitteena saada syöpää ehkäiseviä ehdokkaita, jotka voisivat ratkaista kversetiiniongelmat: (i) alhainen vesiliukoisuus, (ii) alhainen hyötyosuus ja (ii) nopea hajoaminen. Biologista aktiivisuutta koskevat tutkimukset eivät riittäneet arvioimaan näiden johdannaisten todellista tehokkuutta, vaikka jotkut niistä vaikuttivat lupaavilta [382]. Toisaalta yksinkertainen kompleksointi Cu(I):n kanssa antoi Cu(kversetiini)(bipy)-kompleksin, jolla on paremmat antioksidanttiset ominaisuudet verrattuna vapaaseen kversetiiniin [383].

Kiinnostus kversetiinin ja johdannaisten terapeuttisia ominaisuuksia kohtaan ei rajoitu sytotoksisuuteen, kuten voidaan nähdä vuosien 2010 ja 2015 välillä raportoitujen patenttien määrästä [384]. Valitut merkitykselliset esimerkit on koottu taulukkoon 2.

Suurin osa tällaisista johdannaisista sisälsi transformaatioita kaikissa hydroksyyliryhmissä, ja C-3-hydroksyyliryhmän modifikaatio johti syövänvastaisen vaikutuksen lisääntymiseen. Lisäksi nanoteknologia lisäsi merkittävästi bioaktiivisuutta.

Veteen niukkaliukoisuuden ongelmaflavonoiditpolyfenoleja käsiteltiin ottaen huomioon johdannaiset, joissa on hydrofiilisiä substituentteja, kuten sulfaatti [385].

Erilainen lähestymistapa oli valmistaa sokerikonjugaatteja flavonoidin ollessa aglykoni. Glukoosia, galaktoosia ja ramnoosia käytettiin muun muassa.

Entsymaattinen synteesi onnistui modifioimaan luonnollisia yhdisteitä tuottaen paitsi liukoisempia, myös tehokkaampia lajeja lääketieteellisissä [386] tai kosmeettisissa [387] sovelluksissa.

On mielenkiintoista, että rutiini (2-(3,4-dihydroksifenyyli)-5,7-dihydroksi-3-[ -L-ramnopyranosyyli-(1→6){ {11}}D-glukopyranosyylioksi]-4H-kromeni-4-one) muutettiin edelleen entsymaattisella transesteröintireaktiolla mono- ja diasetaattijohdannaisiksi (kaavio 41), joilla on säilynyt antioksidanttiominaisuudet ja paljon muuta tehokas kyky tunkeutua hiiren makrofagien solukalvoon [388]. Lisäksi asetoksisubstituoidut rutiinit eivät olleet myrkyllisiä nisäkässoluille ja entsyymiä voitiin käyttää uudelleen.

Sokerisubstituoitujen flavonoidien tärkeydestä on esimerkkinä myrisitriini (myrisetiini-3-O- -L-ramnopyranosidi), jonka antioksidanttisella aktiivisuudella oli suojaava vaikutus DNA-vaurioita vastaan ​​[389].

Valmistettiin uusi flavonoidirunko salisylaatti- ja trimetoksibentseeniryhmien lisäämiseksi flavonoideihin [390]. Kaikkien yhdisteiden antiproliferatiivinen aktiivisuus arvioitiin kolmea ihmisen kasvainsolua vastaan, jotka osoittivat keskivaikeasta hyvään aktiivisuutta.

6.4.Fenolit 2,3-dihydrokromonista

Flavanoneista, kasvien sekundaarisista metaboliitteista, joilla on laaja biologinen vaikutus, nastaraivaus (5-hydroksi-7-metoksiflavanoni) herätti kiinnostusta, koska se on pääkomponentti sormenjuurikon (Kaempferia pandurata) juurakoissa. käytetään Kaakkois-Aasian ruoanlaitossa, jolla tiedetään olevan useita farmakologisia vaikutuksia, joista mikrobien vastainen on lupaava.

Pinostrobiinin allylaatio ja prenylaatio suoritettiin käyttämällä MW-säteilytystä (Mitsunobu- ja metateesireaktiot, Claisenin ja Copen uudelleenjärjestelyt) (kaavio 42), jolloin saatiin yhdisteitä, joita testattiin useita syöpäsolulinjoja vastaan ​​[391]. Johdannaiset olivat reaktiivisempia kuin pinostrobiini, minkä seurauksena kirjoittajat katsoivat parempaan vuorovaikutukseen biologisten kohteiden kanssa alkenyylisubstituenttien lisääntyneen lipofiilisyyden vuoksi.

Pinostribiini prenyloitiin yksinkertaisissa SN2-olosuhteissa (kaavio 43), jolloin saatiin seos tuotteita, joista suurin osa menetti flavanonirakenteen. Ne erotettiin ja niistä testattiin antimikrobinen aktiivisuus [392], mikä osoitti kohtalaista vaikutusta. Mielenkiintoista on, että useita prenyloituja kumariineja ja kversetiinejä eristettiin Broussonefia papyriferan juurikuoresta metaboliitteina, joilla oli joissakin tapauksissa sytotoksista aktiivisuutta [393].

Astilbiini, flavanolitaksifoliinin sokerijohdannainen, uutetaan lääkekasveista, joita käytetään yleisesti perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä. Niiden mahdollista farmaseuttista käyttöä varten uuttamisesta saatava astilbiini ei kuitenkaan riitä. Tehokas prosessi astilbiinin saamiseksi taksifoliinista perustui mikrobifermentaatioon geneettisesti muokatussa Escherichia colissa (kaavio 44) [394].

Kaskadibiokatalyyttinen järjestelmä kehitettiin naringeniinin (5,7-dihydroksiflavanoni) 4'-O-glukosidijohdannaisten valmistamiseksi. Naringeniini on flavonoidi, jolla on useita bioaktiivisia vaikutuksia ja jota löytyy viinirypäleistä ja appelsiineista [395]. Menetelmä perustuu uridiinidifosfaatin regenerointiin sakkaroosista ja sen uudelleenkäyttöön suorittaen myös preparatiivista mittakaavaa. Samalla menetelmällä saatiin kversetiini 7-OaL-ramnosidi.

Mielenkiintoista on, että myrisitriinillä (myrisetiini-3-O- -L-ramnopyranosidi)[389] ja naringeniinilla, joita esiintyy Cynara cardunculuksen, voimakkaan luonnollisen rikkakasvien torjunta-aineen, uutteissa, oli fytotoksisia vaikutuksia Trifolium incarnatumin lehdissä, mikä avasi tie luonnollisiin rikkakasvien torjunta-aineisiin, joka on yhä tärkeämpi ala, koska rikkakasvit vastustavat yhä enemmän yleisesti käytettyjä rikkakasveja vastaan[396].

7. Kurkumiini ja kurkuminoidit

Kurkumiini, [1,7-bis(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-1, 6-heptadieeni-3, 5-dioneli, a Kurkumasta eristetty keltainen pigmentti (Curcuma longa Linn) on monikäyttöinen yhdiste, joka ainakin viimeisen kahdenkymmenen vuoden kirjallisuutta lukemalla vaikuttaa eräänlaiselta ihmelääkkeeltä kaikkiin nyky-yhteiskunnan sairauksiin, mukaan lukien syöpä ja Alzheimerin tauti. Fenoli-OH-ryhmät varmistavat antioksidanttiominaisuudet, kun taas ketoenolitasapainosta johtuva laaja konjugaatio (kaavio 45) on fotodynaamisen aktiivisuuden perusta.

Useat viimeaikaiset katsaukset käsittelevät kurkumiinien ja johdannaisten biologisen aktiivisuuden [397-400] näkökohtia ja mahdollisia lääketieteellisiä sovelluksia [70,292,401-404]. Myös tärkeitä näkökohtia, kuten uusia antomenetelmiä ja synergistisiä vaikutuksia muiden yhdisteiden kanssa, käsiteltiin yhdessä vaikutusmekanismin kanssa [405]. Kiinnostus hermostoa rappeuttavia sairauksia [406], erityisesti Alzheimerin tautia[407] ja syöpää vastaan ​​[408] koskeviin kurkumiiniin perustuviin lääkkeisiin kohdistuu yhä enemmän.

Uusien kurkumiinijohdannaisten etsimistä motivoi (i) tarve lisätä materiaalin saatavuutta ja (i) tarve parantaa liukoisuutta vesiliuokseen.

Erityisesti vain käsiteltäessä kurkumiinia Cu(II) eristettiin Cu(kurkumiini)(bipy)-kompleksi ja se oli parempi antioksidantti ja DNA:n sitoutuminen verrattuna vapaaseen kurkumiiniin, vaikka se oli vähemmän myrkyllinen sientenvastaisten ominaisuuksiensa perusteella [383]. . On myös raportoitu, että sonokemiallisella menetelmällä valmistettuja hopea-kurkumiini-nanokonjugaatteja testattiin ihosolulinjoilla ja niiden antibakteerisesti Escherichia colia vastaan. Tulokset osoittivat, että kurkumiini teki hopeananopartikkeleista biologisesti yhteensopivia, kun taas ne tekevät kurkumiinista valonkestävämmän ja aktiivisemman antibakteerisena aineena [409].

Käsittelemme kurkumiinijohdannaisia ​​rakennemuutosten mukaan.

7.1. Pienet rakenteelliset muutokset

Pienet rakenteelliset muutokset voivat muuttaa tehokkuuttakurkumiinibioaktiivisuus. Esimerkiksi yhden metyyliryhmän lisääminen asemaan 2 tai kaksi metyyliryhmää, kuten 2-7-dimetyylikurkumiinissa, lisääntyi angiogeneesin vastainen aktiivisuus ja tuumorin kasvun suppressio [410] sekä lisääntynyt anti-inflammatorinen aktiivisuus[411]. ] ja stabiilisuus entsymaattista pelkistystä vastaan ​​[412] kurkumiinin osalta.

Diasetyylikurkumiinilla, joka oli helposti valmistettu asetyloimalla emoyhdiste, oli erinomaista antibakteerista aktiivisuutta [413] ja se oli tehokas niveltulehduksen vastaisessa aktiivisuudessa hiirillä (taulukko 3) [414].

Kurkumiinin antioksidanttiaktiivisuutta verrattiin dimetoksimetaboliittien ja hydrattujen johdannaisten antioksidanttiseen aktiivisuuteen [415]. Tulokset osoittivat, että tyydyttyneillä johdannaisilla (tetrahydro-, heksahydro- ja oktaedrikumariinit) on lisääntynyt antioksidanttiaktiivisuus suhteessa kumariiniin (taulukko 3).

Johdannainen, joka saatiin lisäämällä prenyylisubstituentteja molempiin aromaattisiin renkaisiin, testattiin oksidatiivista stressiä vastaan[416] (taulukko 3), joka osoitti samanlaisia ​​tai parempia antioksidanttisia ominaisuuksia kurkumiinin suhteen.

Suoritettiin rajumpi substituutio, joka tuo elektroneja vetäviä substituentteja bentseenirenkaisiin tai jopa kondensoi heterosyklejä (taulukko 3)[417].

7.2. UI-tyydyttyneen ketjun substituentit

Suurin osa synteettisistä johdannaisista tulee substituenttien lisäämisestä asemaan 4, mikä vaikuttaa kurkumiinin tautomeeriseen tasapainoon. Tärkeä ketoenolitasapainoon liittyvä bioaktiivisuus on vuorovaikutus amyloidi(A)aggregaation kanssa, jota esiintyy Alzheimerin taudissa. Suoritettiin laaja tutkimus keto-enolin tautomeeritasapainoista substituoiduissa kurkumiineissa [432-434]. Äskettäin raportoitiin, että 4,4-disubstituoitu kurkumiini (kuva 12), jossa ketomuoto on ainoa mahdollinen, sitoo ei-fibrillaarisia liukoisia A-oligomeerejä, ja siitä tulee, kuten kirjoittajat väittävät, "ensimmäisen sukupolven yhdiste, joka kohdistuu A-oligomeereihin"[435].

Fluoratut kurkumiinijohdannaiset estivät merkittävästi tioredoksiinin kanssa vuorovaikuttavan proteiinin (TXNIP) toimintaa, mikä liittyy useisiin sairauksiin [418].

Valmistettiin joukko kurkumiinijohdannaisia, jotka oli substituoitu happo- tai esteriryhmillä asemassa 4 [436] (Kuva 13). Happamuus, lipofiilisyys ja kineettinen stabiilius määritettiin yhdessä vapaiden radikaalien sieppausaktiivisuuden kanssa rakenteen ja aktiivisuuden välisen suhteen arvioimiseksi. Esterijohdannaiset osoittivat selektiivisyyttä paksusuolen karsinoomasoluja vastaan, mikä johtui todennäköisesti niiden korkeammasta lipofiilisyydestä kurkumiinin ansiosta.

Erilainen lähestymistapa oli tyydyttymättömän osan lisääminen asemaan 4 (taulukko 3) Knovenagelin reaktiolla bentseenikarbaldehydin, 4-hydroksibentsaldehydin ja 4-hydroksi-3-metoksibentsaldehydin (vanilliini)419 kanssa. ]. Saatujen johdannaisten malarian vastainen aktiivisuus testattiin P. falciparumia vastaan, ja vanilliinijohdannainen oli huomattavan tehokas.4-Bentsylideenikurkumiineja, jotka valmistettiin 2-hydroksibentseenikarbaldehydistä [420] ja 4-bentsylideenikurkumiineista tutkittiin antioksidantteina, ja molemmat heikensivät kaihia viljellyissä rotan linsseissä.

7.3. -dikarbonyyliryhmän modifikaatio

Kahdeksantoista uutta johdannaista, joissa on edelleen kurkumiinin hepta-1,6-dien-3,5-dionirakenne, mutta yksi karbonyyliryhmistä on sisällytetty sykloheptanoniosaan, valmistettiin. syntetisoitu monipuolisella synteettisellä strategialla [421]. Yksi esimerkki substituoidusta tropinonista on raportoitu taulukossa 3. Kirjoittajat ovat varmoja, että tropaanirenkaan omaavien dikarbonyylikurkumiinien perheellä on tärkeä aktiivisuus, koska yksinkertaiset monokarbonyylitropanonit olivat sytotoksisia rintasyöpäsoluille.

Kirjasto kurkumiinijohdannaisia ​​saatiin reaktiolla yhden tai kahden ekvivalentin kanssa sulfonamideja (valittu sulfalääkkeistä) (kaavio 46)[437]. Antibakteerisia ja antifungaalisia vaikutuksia arvioitiin grampositiivisia ja gramnegatiivisia mikro-organismeja vastaan ​​hyvillä tuloksilla.

3,4-Kurkumiinin dihydropyrimidin-2(1H)-oni- ja tionianalogit (taulukko 3) syntetisoitiin hyvällä saannolla yhden astian monikomponenttisella syklokondensaatiolla MW-säteilytyksen alaisena [425]. Antibakteeriset ja antioksidanttitutkimukset suoritettiin in vitro, ja tulokset pitivät tekijöiden "kohtalaisina" edellisessä tapauksessa ja "erinomaisina" jälkimmäisessä tapauksessa.

Kurkumiinin pyratsolijohdannainen valmistettiin yrittämään sisällyttää samaan molekyyliin kurkumiinin ja asteroidin kaltaisen yhdisteen (sykloheksyylibisfenoli A) rakenteelliset piirteet [422]. Yhdisteen havaittiin olevan neuroprotektiivinen soluviljelymäärityksissä, myös solunsisäistä ja solunulkoista amyloidia vastaan. Lisäksi sillä havaittiin olevan muistia parantavia ominaisuuksia rotan kohteen tunnistustestissä [423].

7.4 -dikarbonyyliryhmän osittainen korvaaminen

Kurkumiinin -dikarbonyyliosan osittaista korvaamista pidettiin hyödyllisenä sen epätyydyttävän stabiiliuden ongelman voittamiseksi. Sarja kurkumiinin monokarbonyylianalogeja, jotka on syntetisoitu sopivasti substituoidusta bentsaldehydistä ja sykloalkaanista [438-440]. Substituoitujen syklopentanonien ja sykloheksanonien stabiilisuus parani in vitro. Sytotoksinen aktiivisuus oli myös korkeampi sykloheksanoneilla, ja substituenttien elektronisten vaikutusten merkitys oli huomattava (kaavio 47).

Aminokarbonyylikurkumiinianalogeja testattiin tulehdusta edistäviä sytokiineja vastaan, ja niillä oli voimakkaampi estokyky kuin kurkumiinilla.

Symmetrisiä bis(arylideeni)ketoneja valmistettiin saattamalla sykloalkanoneja reagoimaan substituoitujen bentsaldehydien kanssa happokatalysoidussa aldolikondensaatiossa. Suurin osa syntetisoiduista yhdisteistä osoitti munasarjasyöpäsolujen kasvun estymistä jopa sisplatiinille vastustuskykyisten solujen kanssa [441].

Useita synteettisiä aminokarbonyylikurkumiinianalogeja testattiin Trichomonas vaginalis (jota pidetään "maailman yleisimpänä ei-viruksena sukupuoliteitse tarttuvana infektiona") vastaan[442];15-difenyylipenta-1,4-dieeni{ {5}}yksi,15-bis(2-kloorifenyyli)penta-1.4-dieeni-3-yksi ja 2,6-bis({ {13}}klooribentsylideeni)sykloheksanonilla oli merkittävää antiparasiittista aktiivisuutta tehokkailla pitoisuuksilla, jotka ovat pienempiä kuin kurkumiinilla.

Äskettäin ensimmäinen, mutta erittäin lupaava tulos saatiin (2E,6E)-2,6-bis(2(trifluorimetyyli)bentsylideeni)sykloheksanonilla, jonka havaittiin parantavan diabeteksen aiheuttamia haavoja hiiret [426] (taulukko 3).

Kymmeniä kurkumiinin aminokarbonyylianalogeja syntetisoitiin, jotta löydettäisiin yhdisteitä, joilla on lisääntynyt kemiallinen stabiilisuus ja lopulta parempi syövän vastainen vaikutus joitakin ihmisen syöpäsoluja vastaan ​​[427]. Kaksi niistä (taulukko 3) täytti vaatimukset, ja niitä testattiin peräkkäin melanoomasoluja vastaan, mikä johti selektiivisesti toksisiin428].

Uusia kurkuminoideja, jotka sisältävät 4H-pyraaniheterosyklejä, valmistettiin kurkumiinin yhden astian kondensaatiolla propanodinitriilin ja substituoidun bentseenikarbaldehydin kanssa (kaavio 48)[443]. Tästä johtuva -dikarbonyyliosan modifikaatio paransi -glukosidaasin, yhden hiilihydraattihydrolyysistä ja siten aterian jälkeisestä hyperglykemiasta vastuussa olevan entsyymin, estoa. Tällä ominaisuudella, yhdessä antioksidanttiaktiivisuuden kanssa, on mahdollisia edullisia vaikutuksia diabetes mellitukseen, varsinkin kun ei havaittu myrkyllistä vaikutusta tavalliseen ihmisen suoliston mikroflooraan.

7.5 Tyydyttymättömän ketjun pituuden lyhentäminen

Kurkumiinianalogi, 5-(3,4-dihydroksifenyyli)-3-hydroksi-1-(2-hydroksifenyyli)penta-2,4- dieeni-1-yksi osoitti anti-inflammatorista aktiivisuutta hiirillä (taulukko 3)[429]. Samanlaisia ​​yhdisteitä, joilla oli sama luuranko, käytettiin osoittamaan reaktiivisten happilajien lisääntymisen tärkeys tuumorigeneesin estämisessä [444]. Kirjoittajien mukaan nämä yhdisteet ovat lupaavia syöpälääkkeen kehittämisessä, jolla on vähän sivuvaikutuksia.

Valmistettiin samanlainen, mutta lyhyempi yhdiste, (Z)-3-hydroksi-1-(2-hydroksifenyyli)-3-fenyyliprop-2-eeni-1-oni. aloittaa 2-hydroksifenyylimetyyliketonista ja bentsoyylistä

kloridi (kaavio 49). Tuloksena oleva molekyyli osoitti selektiivistä sytotoksisuutta rintasyövän MCF-7-soluille [445], ihmisen paksusuolensyöpäsolulinjoille [446] ja ihmisen osteosarkoomasoluille[447].

7.6. Derioatioes, joissa on vain "puolet" kurkumiinin rakenteesta

Yhdisteiden perhe, jonka kirjoittajat ovat nimenneet retro-kurkuminoideiksi, valmistettiin säilyttämään vain "puolet" kurkumiinin rakenteesta (kaavio 50), koska -dikarbonyyliosan katsottiin olevan vastuussa kurkumiinin vähäisestä stabiilisuudesta [448]. Tuloksena saadut yhdisteet osoittivat merkityksellistä sytotoksista aktiivisuutta ihmisen syöpäsolulinjoja vastaan, mutta ne eivät vahingoittaneet terveitä soluja.

Synteettisellä amidianalogilla oli antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia. Sitä testattiin hyvillä tuloksilla maksan steatoosiin hiirillä, joilla oli indusoitu liikalihavuus [430] (taulukko 3).

Kirjasto kurkumiini-resveratrolihybridejä syntetisoitiin alkaen substituoidun kanelihapon hydratsidijohdannaisesta ja sarjasta substituoituja bentsaldehydejä [449]. Kaaviossa 51 havainnollistettu esimerkki viittaa lupaavimpaan hybridiin tuumorinvastaisena monikohdeaineena.

7.7. Valoherkistävät aineet

Kurkumiini saattaa olla erinomainen valoherkistäjä hyvän biologisen yhteensopivuuden ansiosta, mutta käytännön käyttöä rajoittaa voimakkaasti sen alhainen stabiilisuus ja niukkaliukoisuus veteen. Ratkaisua etsittiin valmistamalla kurkumiinijohdannaisia, joissa on kationisia substituentteja [450] (Kuva 14).

Kaikki johdannaiset osoittivat suurta stabiilisuutta pH:ssa ja lämpötilassa. Mitä tulee fotodynaamisiin ominaisuuksiin, ne pystyivät edistämään E. colin fotodynaamista inaktivaatiota, heksakationisten lajien ollessa tehokkain, luultavasti korkean hydrofiilisyyden vuoksi.

Vertaileva tutkimus tehtiin erilaisilla tapauskohtaisesti syntetisoiduilla kurkumiinijohdannaisilla, joiden tavoitteena oli lisätä kudosten tunkeutumista ja nostaa absorptiomaksimia. Siten 1,11-difenyyli-1,3,8,10-undekatetraeeni-57-dioni ja 1,7-bis(4'-dimetyyliaminofenyyli){{11 }},6-heptadienyyli-3,5-dioni esitti lupaavia ominaisuuksia reaktiivisten happilajien tuottamisessa ja siten tehokkuuden suhteen fotodynaamisessa terapiassa [431]. 8. Johtopäätökset

Luonnonfenolit ja niiden biologisesti vaikuttavat johdannaiset muodostavat nopeasti kasvavan tutkimusaiheen, kun otetaan huomioon niiden monet nykyiset ja tulevat sovellukset. Niiden rakenteellinen monimuotoisuus tarjoaa monia mahdollisuuksia kemiallisiin muutoksiin, joilla pyritään voittamaan luonnonfenolien haitat. Lukuun ottamatta joitain lukuisista julkaisuista syntyneitä ohjeita, kuten tarvetta parantaa bioaktiivisten yhdisteiden stabiilisuutta ja biologista hyötyosuutta, kuva rakenteellisista vaatimuksista ei ole vielä täydellinen in vivo- ja kenttäsovellusten optimoinnin kannalta. .