Osa 2: Flavonoidien suojaavat vaikutukset mitokondriopatioita ja niihin liittyviä patologioita vastaan: keskittyminen ennakoivaan lähestymistapaan ja yksilölliseen ehkäisyyn

Lisätietoja: ottaa yhteyttätina.xiang@wecistance.com

4. Flavonoidien suojaavat vaikutukset mitokondriopatioihin liittyviä patologioita vastaan

Flavonoidien säännöllisellä käytöllä on hyödyllisiä terveysvaikutuksia, joita voidaan mahdollisesti hyödyntää useissa mitokondriopatioissa, mukaan lukien syövät, sydän- ja verisuonitaudit, kuten ateroskleroosi, ja neurodegeneratiiviset sairaudet, kuten AD [103, 104].

4.1. Prekliiniset tutkimukset

Useat in vitro- ja in vivo -tutkimukset arvioivat flavonoidien tehokkuutta mitokondrioihin liittyvissä vaurioissa ja/tai sairauksissa.

4.1.1.Syöpä

Prekliiniset syöpätutkimukset osoittivat sen tehokkaan kapasiteetinflavonoiditprokarsinogeenisen mitokondrioiden toimintahäiriön moduloimiseksi, erityisesti Warburg-fenotyyppiin ja sisäiseen apoptoottiseen reittiin liittyvissä signalointikaskadeissa. Apigeniini (4',5,7-trihydroksiflavoni) esti solun glykolyysin estämällä kasvainspesifistä PKM2-aktiivisuutta ja ekspressiota HCT116-, HT29- ja DLD1- paksusuolensyöpäsoluissa. Lisäksi apigeniinihoito vähensi PKM2/PKM1-suhdetta estämällä -catenin/c-Myc/PTBP1-signalointireitin [105]. Lisäksi,kversetiiniestää glykolyysin säätelemällä alas PKM2:ta, glukoosinkuljettaja 1:tä (GLUT1) ja laktaattidehydrogenaasi A:ta (LDHA) ihmisen rintasyöpäsolulinjoissa MCF-7 ja MDA-MB-231. Lisäksi kversetiinihoito esti glykolyysiä ja indusoi autofagiaa estämällä p-Akt/Akt:n hiiren MCF{7}}-ksenografteissa [106]. Lisäksi shikoniinihoito esti glukoosin ottoa, laktaatin tuotantoa ja ATP:n tuotantoa Lewisin keuhkosyöpä- ja B16-melanoomasoluissa vähentämällä PKM2-aktiivisuutta ja siten kumoamalla Warburgin vaikutuksen [107]. Lisäksi entsyymi heksokinaasi 2 (HK2) muuttaa glukoosin glukoosi-6-fosfaatiksi glukoosiaineenvaihdunnan ensimmäisessä vaiheessa [108] ja edistää Warburgin vaikutusta syöpäsoluissa [109]. Ksantohumoli kuitenkin vähensi HK2:ta ja glykolyysiä ja lisäsi sen jälkeen sytokromi c:n vapautumista aktivoidakseen sisäisen (mitokondrion) apoptoottisen reitin HT29-, SW480-, LOVO-, HCT116- ja SW620-kolorektaalisyöpäsolulinjoissa [13]. Apoptoosia indusoiva tekijä (AF), mitokondrioproteiini, liittyy kaspaasista riippumattomaan ohjelmoituun solukuolemaan sen ytimeen siirtymisen jälkeen [110]. In vitro -tutkimuksessa, jossa käytettiin useita biokemiallisia määrityksiä, ksantohumolin havaittiin aiheuttavan rotan C6-glioomasolujen proliferaation estoa ja kuolemaa (ajasta ja annoksesta riippuvaisella tavalla) mekanismilla, joka indusoi AIF-reitin apoptoosia laukaisemalla mitokondrioiden stressiä [111]. ]. Vaikuttavaa on, että pyruvaattidehydrogenaasikinaasi 1 (PDK1) on glykolyysin ja mitokondrioiden OXPHOSin portinvartija; sen esto voi muuttaa kasvainsolujen Warburg-fenotyypin [112]. Lik-kalkoni A suppressoi HIF1:tä, GLUT1:tä ja PDK1:tä HCT116-kolorektaalisyövässä, H1299-ei-pienisoluisessa keuhkokarsinoomassa ja H322-primaarisessa bronkioalveolaarisessa karsinoomasoluissa. Sitä paitsi, korkeampi solunsisäinen happipitoisuus, joka johtui suorasta mitokondrioiden hengityksen estymisestä, havaittiin likokalkoni A -hoidon jälkeen [113]. Lisäksi EGCG edisti mitokondrioiden depolarisaatiota ja tukahdutti glykolyysiä hiiren 4T1-rintasyöpäsoluissa, kuten glukoosin, laktaatin, ATP:n, HIF-1 ja GLUT1:n alentuneet tasot osoittavat. EGCG esti myös useita glykolyyttisiä entsyymejä, mukaan lukien HK:ta, fosfofruktokinaasia, LDH:ta ja PK:ta, samassa mallissa [14]. Lisäksi Albano B, bentsofuraaniflavonoidi, osoitti voimakkaita syöpää estäviä vaikutuksia indusoimalla apoptoosia mtROS-tuotannon kautta ja siihen liittyvän Akt:n ja solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasi 1/2 (ERK1/2) lisääntyneen fosforylaation kautta A549:ssä, BZR:ssä, H1975:ssä ja H2265:ssä. ihmisen keuhkosyöpäsolulinjoja. Albano B:n syövänvastainen potentiaali liittyi apoptoosin induktioon ja G2/M-vaiheen solusyklin pysähtymiseen mtROS-tuotannon kautta [114]. Lysionotiini, Li/sionofus pauciflorus Maxim.:n bioaktiivinen flavonoidi, on osoitettu yhdistetyssä in vitro (HepG2- ja SMMC-7721-solut) ja in vivo (HepG2- ja SMMC{63}}ksenograftikasvainmalli) -kokeessa. kyky saada aikaan merkittäviä maksasyövän vastaisia ​​ominaisuuksia mekanismin kautta, joka aiheuttaa kaspaasi{65}}-välitteisen mitokondrioiden apoptoosin. Tämän tutkimuksen tulokset ovat myös paljastaneet, että lysionotiini pystyi hallitsemaan oksidatiivista stressiä, jonka havaittiin osallistuvan lysionotiinivälitteiseen mitokondrioiden apoptoosiin säätelemällä ydintekijän erytroidin 2-liittyvää tekijä 2:n (Nrf2) signaalireittiä[115]. BAS-4, prenyloitu flavonoidi (eristetty Amazon-kasvista Brosimum acutifolium), havaittiin aiheuttavan syövänvastaisia ​​ominaisuuksia C6-glioomasoluja vastaan ​​edistämällä mitokondrioiden transmembraanipotentiaalin menetyksen ja Akt-reitin katkeamisen välittämää apoptoosia [116]. Lisäksi käsittely isokersitriinillä (25 µM), bioaktiivisella flavonolilla, osoitti syöpää estäviä vaikutuksia ihmisen SK-Mel{77}}-melanoomasoluja vastaan, ja mekanismin havaittiin liittyvän sen vaikutukseen mitokondrioiden välittämään apoptoosiin. Erilaisia ​​mekanismeja on raportoitu, mukaan lukien prokaspaasi-8- ja -9- sekä Bcl-2-proteiinitasojen väheneminen sekä katkaistujen PARP- ja Bax-ilmentymien lisääntyminen. Kaspaasista riippumattoman mitokondrioiden välittämän apoptoosin havaittiin liittyvän AIF- ja Endo G-proteiinien ilmentymisen lisääntymiseen. Lisäksi antiproliferatiivisen aktiivisuuden määritettiin liittyvän PI3K/Akt/mTOR-signalointireitin heikkenemiseen [117]. Mekanistisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin in vitro (A549-solut) ja in silico -määrityksiä, flavonoidimyrisetiini (73 ug/ml) osoitti kykynsä indusoida syövänvastaisia ​​ominaisuuksia keuhkosyöpäsoluja vastaan ​​edistämällä solusyklin pysähtymistä ja ROS-riippuvaista mitokondrioiden helpottamista apoptoosista [118]. ]. Lisäksi flavonoidisilibiniini, Silybum marianumista peräisin oleva bioaktiivinen aine, vaikutti sytotoksisesti ihmisen SCC{92}}-suun levyepiteelisyöpäsoluihin. In vitro -testi paljasti vaikutusmekanismin indusoimalla apoptoosia vapauttamalla mitokondriaalinen sytokromi c sytosoliin, mitä seurasi kaspaasien -3 ja -9 aktivointi [119].

Kuten edellä käsitellyissä prekliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, flavonoideilla on potentiaalia kääntää Warburgin vaikutus kohdistamalla signaalimolekyyleihin, jotka liittyvät mitokondrioiden hengitysvaurioihin. Lisäksi flavonoidien Warburgin vastainen vaikutus voitaisiin moninkertaistaaantioksidantti, tulehdusta ehkäisevä, ROS-poisto, immunomodulatorinen, antiangiogeeninen [82] ja muut syövän vastaiset toiminnot, kuten osallistuminen solusyklin pysäyttämiseen, apoptoosin induktioon, autofagiaan ja syöpäsolujen lisääntymisen ja invasiivisuuden suppressioon [83].

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja tuotteista

4.1.2. Sydän-ja verisuonitaudit

Flavonoidit vaikuttavat voimakkaasti monimutkaisiin reitteihin, jotka liittyvät CVD:hen liittyviin mitokondrioiden toimintahäiriöihin. Ydintekijä-kB (NF-kB), transkriptiotekijä, säätelee monia soluprosesseja, mukaan lukien immuniteetti, tulehdus ja solujen eloonjääminen. Lisäksi NF-kB-signalointi on välttämätöntä myös mitokondrioprosesseille, kuten biogeneesille, metabolialle ja apoptoosille [120]. Lisäksi NF-kB on redox-herkkä transkriptiotekijä, koska ROS voi säädellä sen aktiivisuutta. Aronia melanocarpa -uute, joka sisältää runsaasti polyfenoleja, erityisesti antosyaaneja, aktivoi NF-kB:n ROS-tuotannon avulla ihmisen aortan endoteelisoluissa (HAEC), mikä johti mahdolliseen sydämen suojaukseen [121]. Lisäksi peroksisomiproliferaatiolla aktivoitu reseptori (PPAR) säätelee mitokondrioiden toimintaa, vaihtuvuutta ja energian aineenvaihduntaa. Siksi PPAR-aktiivisuus voi olla terapeuttinen kohde mitokondrioiden heikentyneen toiminnan palauttamiseksi [122]. Antosyaaneja, fenolihappoa, flavonoleja ja iridoideja sisältävät korneolikirsikan (Cornus mas L.) hedelmät alensivat seerumin triglyseridipitoisuutta ja lisäsivät PPARa-proteiinin ilmentymistä maksassa, mikä viittaa suojaaviin vaikutuksiin ruokavalion aiheuttamaan hypertriglyseridemiaan ja ateroskleroosiin hyperkolesteroleemisessa kanimallissa. Lisäksi PPAR:n lisääntynyt ilmentyminen maksassa osoitti sen hypolipideemisen vaikutuksen, joka saatiin lisääntyneestä rasvahappokataboliasta, mikä johti myöhemmin triglyseridipitoisuuksien laskuun [123].

Mielenkiintoista on, että mitokondrioiden toimintahäiriö edistää sydänlihaksen iskemian reperfuusion aiheuttamaa kardiomyosyyttien apoptoosia. Yu et ai. äskettäin raportoitu, että naringeniini voi lievittää sydänlihaksen iskemia-reperfuusiovauriota vähentämällä mitokondrioiden oksidatiivista stressivauriota, sytokromi c:n vapautumista ja oksidatiivisia markkereita. Lisäksi mitokondrioiden biogeneesiä ylläpitävät lisääntyneet tuman hengitystekijä 1 (NRF1), TFAM ja OXPHOS I-, ⅡII- ja IV-alayksikkökompleksit in vitro (H9c2 kardiomyoblastit) ja in vivo (rotta) mallit [15].

Lisäksi mitokondrioiden toimintahäiriöllä on ratkaiseva rooli fruktoosin aiheuttaman sydämen hypertrofian patogeneesissä. Bioflavonoidi naringiini esti mtROS-tuotantoa ja siten lievitti mitokondrioiden toimintahäiriötä H9c2-rotan myoblasteissa fruktoosialtistuksen ja korkean fruktoosin aiheuttaman sydämen hypertrofian jälkeen. Todellakin, naringiinin aiheuttama kardiomyosyyttien hypertrofian tukahduttaminen välitti AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) – rapamysiinin (mTOR) signaaliakselin mekaanisen kohteen – vaimenemisen [124]. Lisäksi mitokondriodynamiikkaan osallistuvat proteiinit, mukaan lukien mitofusiini 2 (Mfn2), mitokondrioiden dynamiinin kaltainen GTPaasi (OPA1), dynamiiniin liittyvä proteiini 1 (Drp1) ja fissio 1 (Fis-1), säätelevät mitokondrioiden homeostaasia stressin alaisena. ehdot [125]. Sydänlihaksen iskeemisten hiirten hoito 7,8-dihydroksiflavonilla (7,8-DHF) käänsi sydämen toimintahäiriön ja sydänlihassolujen poikkeavuuksia estämällä mitokondrioiden fissiota, mikä näkyy Fis-proteiinin vähentymisessä{{21} . Lisäksi7,8-DHF paransi mitokondrioiden kalvopotentiaalia ja alensi mitokondrioiden superoksiditasoja vetyperoksidilla (H2O2) käsitellyissä rotan H9c2-myoblasteissa.7,8-DHF estää myös mitokondrioiden fissiota estämällä OPA1:n proteolyyttistä pilkkoutumista. H9c2-soluissa [126]. Samoin 7,8-DHF paransi sydämen toimintaa ja esti sydänvaurioita, joita välitti lisääntynyt OPAl-proteiinin ilmentyminen, Akt-aktivaatio, OXPHOS ja mitokondriokalvopotentiaalin häiriöt doksorubisiinin aiheuttamassa kardiotoksisuudessa Kunming-hiirissä ja H9c2-soluissa [127].

Monissa tapauksissa diabeettinen kardiomyopatia aiheuttaa sydämen vajaatoimintaa. Dihydromyrisetiini lisäsi mitokondrioiden toimintaa streptotsotosiini-indusoiduilla diabeettisilla hiirillä, kuten ATP-pitoisuuden, sitraattisyntaasiaktiivisuuden ja kompleksin I, II, I, IV ja V aktiivisuuksien lisääntyminen osoittaa [128]. Lisäksi kversetiini suojasi mitokondrioita palauttamalla solujen redox-tasapainon isoproterenolin aiheuttaman sydämen hypertrofian jälkeen hiirillä. Kversetiini heikensi sydämen hypertrofiaa lisäämällä sulfhydryyliryhmien saatavuutta ja mitokondrioiden superoksididismutaasin aktiivisuutta ja vähentämällä mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosten avautumista samassa mallissa [129]. Näyttävästi luteoliinin intraperitoneaalinen injektio hiirillä, joilla oli lipopolysakkaridien aiheuttama sydänlihasvaurio, lievensi mitokondrioiden vaurioita ja oksidatiivista stressiä vähentämällä AMPK-fosforylaatiota septisessä sydänkudoksessa ja stabiloimalla mitokondrioiden kalvopotentiaalia. Yhteenvetona voidaan todeta, että luteoliini vaimentaa lipopolysakkaridien aiheuttamaa sydänlihasvauriota, joka liittyy mitokondriovaurioihin hiirillä estämällä apoptoosia ja tehostamalla autofagiaa moduloimalla AMPK-signalointia [16]. Lisäksi icariini, prenyloitu flavonoliglykosidi, suojasi H9C2-kardiomyosyyttejä oksidatiiviselta stressiltä poistamalla ROS:ää ja edistämällä ERK-reitin fosforylaatiota. Icarian säilytti myös Ca2 plus homeostaasin ja mitokondrioiden kalvopotentiaalin stabiiliuden [130]. Lisäksi syanidiini, antosyaniinipigmentti, paransi mitokondrioiden toimintaa hiirillä, joilla oli lipopolysakkaridien aiheuttama sydänlihasvaurio vähentämällä oksidatiivisia vaurioita siihen liittyvän tekijän Opal ja antioksidanttigeenin tioredoksiini -1 (Trx1)[131] kautta. Tilianiini, luonnollinen flavonoidiglykosidi, tunnetaan sydäntä suojaavasta vaikutuksestaan ​​sydänlihaksen iskemiaa/reperfuusiovauriota (MIRI) vastaan. Kattavassa prekliinisessä tutkimuksessa tämän yhdisteen vaikutusmekanismi on määritetty estämällä Ca2 plus/kalmoduliinista riippuvainen proteiinikinaasi II. (CaMKII)-välitteinen mitokondrioiden apoptoosi ja c-Jun N-terminaalinen kinaasi (JNK)/NF-kBinflammaatio [132]. Lisäksi fisetiinin, luonnollisen flavonoidin, sydäntä suojaava vaikutus on tutkittu kattavasti yhdistetyssä kokeessa (in vitro, in vivo ja in silico). Tulokset osoittivat, että fisetiinihoito voi tukahduttaa mitokondrioiden oksidatiivisen stressin ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja tukahduttaa glykogeenisyntaasikinaasi 3:n (GSK3) aktiivisuuden, jolloin indusoidut vaikutukset raportoitiin mahdollisina vaikutusmekanismeina [133]. Toisessa eläintutkimuksessa fisetiinin (20 mg/kg) antaminen heikensi sydäninfarktin kokoa, apoptoosia, laktaattidehydrogenaasia ja kreatiinikinaasia iskemialle/reperfuusiovauriolle altistuneiden rotan sydämien seerumissa/perfusaatissa. Tulokset päättelivät, että fosfoinositidi 3--kinaasin (PI3K) aktivaatiota tarvitaan välittämään fisetiiniin liittyvää sydänsuojaa iskemiaa/reperfuusiovauriota vastaan ​​rotan sydämissä [134]. Lisäksi Drpl:n fosforylaatio seriinissä 616 liittyy lisääntyneisiin Drpl-entsyymiaktiivisuuksiin, mikä myötävaikuttaa solukuolemaan. Tiedetään, että sydänpysähdyksen (CA) jälkeinen sydänlihasvaurio johtaa kriittiseen sydänlihaksen toimintahäiriöön ja

kuolema, mukaan lukien mitokondrioiden toimintahäiriöt. Tässä suhteessa baikaliinia, luonnollista flavonoidimolekyyliä, tutkittiin in vivo sen kardiosuojauksen suhteen CA:n aiheuttamia vaurioita vastaan ​​säätelemällä mitokondrioiden toimintahäiriötä. Urospuolisia Sprague-Dawley-rottia hoidettiin baikaliinilla (100 mg/kg, annettiin mahansisäisesti kerran päivässä 4 viikon ajan), ja tulokset osoittivat, että tämä yhdiste on tehokkaasti vähentänyt mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja osoittanut sydäntä suojaavaa vaikutusta CA:n jälkeen seriinin fosforylaatiota estämällä. 616 ja Drp1:n translokaatio ja mitokondrioiden liiallinen fissio. Yhteenvetona voidaan todeta, että mitokondrioiden fissiota välittävän Drp1-n esto saattaa olla baikaliinin mahdollinen mekanismi CA:n aiheuttaman sydänlihasvaurion estämisessä [135].

Useat prekliiniset (in vitro ja in vivo) tutkimukset osoittavat, että flavonoidit voivat kääntää sydän- ja verisuonitautiin liittyviä mitokondriopatioita kohdistamalla erilaisia ​​molekyylejä ja signaalireittejä.

4.1.3. Neurodegeneratiiviset häiriöt

Alumiini, hermotoksinen aine, aiheuttaa oksidatiivisia vaurioita, kuten havaitaan erilaisissa hermoston rappeutumissairauksissa, kuten AD [136]. Naringiini kuitenkin vähensi alumiinin neurotoksisia vaikutuksia rotilla. Suuremman naringiiniannoksen (80 mg/kg) antaminen paransi merkittävästi kognitiivista suorituskykyä, vähensi mitokondrioiden oksidatiivisia vaurioita ja vähensi tiettyjä mitokondrioentsyymejä, mukaan lukien NADH-dehydrogenaasin, sukkinaattidehydrogenaasin ja sytokromioksidaasin, verrattuna alumiinilla käsiteltyihin kontrollirotteihin [137 . APP ja A sijaitsevat rinnakkain mitokondrioissa; A estää hengitysketjua, ja muuttunut mitokondrioiden toiminta voi johtaa muutoksiin APP:ssa ja mahdollisiin muutoksiin amyloidogeenisten johdannaisten tuotannossa [138]. Siitä huolimatta kversetiini vähensi A- ja BACE{6}}välitteistä APP:n pilkkoutumista hiiren kolmoissiirtogeenisessä AD-mallissa (3xTg-AD)[139]. Kversetiinihoito alensi myös ROS-tasoja ja palautti normaalin mitokondrioiden morfologian H2O2--indusoidun hermoston aiheuttaman toksisuuden ja A:n aiheuttaman hermoston rappeuman vaikutuksesta aivotursohermosoluissa, mikä viittaa siihen, että kversetiini voisi estää hermosolujen mitokondrioiden toimintahäiriöitä [140].

Lisäksi kversetiini lisää proteiinikinaasi D1:n (PKD1), Akt:n, cAMP-vaste-elementtiä sitovan proteiinin (CREB) ja CREB-kohdegeenin BDNF-säätelyä – jotka kaikki liittyvät mitokondrioiden toimintahäiriöihin, jotka liittyvät hermostoa rappeutuviin sairauksiin [141 142] – hiiren MN9D:ssä. dopaminergiset solut. Lisäksi kversetiini lisäsi mitokondrioiden bioenergeettistä kapasiteettia ja suojasi MN9D-soluja 6-hydroksididopamiinin (6-OHDA) aiheuttamalta neurotoksisuudelta [143]. Mielenkiintoista on, että asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuus aiheuttaa mitokondrioiden vaurioita; koliiniesteraasi-inhibiittorit lisäävät kuitenkin mitokondrioiden biogeneesiä AMP-aktivoidun PK:n kautta hippokampuksessa [144]. Mitokondrioiden y-sekretaasi osallistuu mitokondrioihin liittyvän APP:n metaboliaan [145]. Tältä osin 17 prekliinisen AD-eläinmalleilla tehdyn tutkimuksen meta-analyysi paljasti, että EGCG:llä on hermostoa suojaavia vaikutuksia vähentämällä asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuutta, lisäämällä -, - ja y-sekretaasiaktiivisuutta, alentamalla A42-tasoja ja tau-fosforylaatiota ja moduloimalla anti- oksidatiivisia, anti-inflammatorisia ja apoptoottisia prosesseja [146]. Lisäksi flavonoidi-isokersitriini tehosti mitokondrioiden toimintaa vaimentamalla mitokondrioiden membraanin potentiaalin menetystä, säätelemällä ulomman mitokondrion kalvon jännitteestä riippuvaista anionikanavaa (VDAC) ja estämällä mtROS:n kertymistä streptotsotosiinin aiheuttaman AD:n mallissa hiiren neuro{29}}a. neuroblastoomasolut [18]. Kaksi muuta flavonoidia, mangiferiini ja moriini, lievittivät A-indusoituja mitokondrioiden vaurioita, kuten heikentynyttä hengityskapasiteettia, mitokondrioiden kalvon depolarisaatiota ja sytokromi c:n vapautumista aivokuoren hermosoluissa AD-mallissa [147].

Kversetiini lisäsi mitokondrioiden kompleksi I -aktiivisuutta (osoituksena lisääntyneestä NADH-hapetuksesta), mikä rajoitti mtROS-tuotantoa rotenonin aiheuttamassa PD:n rottamallissa [17]. Äskettäin kversetiinin hermostoa suojaavaa vaikutusta on tutkittu 6-OHDA-käsitellyissä PC12-rotan feokromosytoomasoluissa ja 6-hydroksidopamiinilla (6-OHDA) vaurioituneessa PD:n rottamallissa. In vitro -testin tulokset osoittivat, että käsittely kversetiinillä (20 uM) edisti mitokondrioiden laadunvalvontaa, vähensi oksidatiivista stressiä, nosti mitofagian merkkiaineiden (Parkin ja PINK1) tasoa ja alensi -syn-proteiinin ilmentymistä6-OHDA:ssa. -käsitellyt PC12-solut. Lisäksi in vivo -testin tulokset osoittivat, että PD-rottien hoito kversetiinillä (10 mg/kg/vrk ja 30 mg/kg/vrk) kahden viikon ajan oraalisella letkuletkulla on johtanut progressiivisen PD:n kaltaiseen motoriseen käyttäytymiseen, mikä lievittää hermosoluja. kuolemaan ja vähentää mitokondrioiden vaurioita ja -syn kertymistä. Kaikissa kokeellisissa tuloksissa oletettiin, että kversetiinin hermoja suojaava vaikutus kumottiin sekä PINK1:n että Parkinin kaatuessa[148]. Lisäksi PC12-rotan lisämunuaisen soluissa luonnossa esiintyvä hydroksiflavonoidi myrisitriini paransi 6-OHDA-indusoitua mitokondriovauriota estämällä mitokondrioiden hapettumista, mikä on osoitettu vähentyneellä ROS-tuotannolla ja lipidien peroksidaatiolla rotan aivojen mitokondrioissa [149]. Myrisitriini myös lievensi mitokondrioiden toimintahäiriöitä lisäämällä DJ-1-aktiivisuutta SN4741-substantia nigra -dopaminergisissä soluissa, joilla oli 1-metyyli-4-fenyylipyridiniumin aiheuttama mitokondrioiden toimintahäiriö [150]. Toinen tutkimus paljasti, että hesperidiini, sitrushedelmien flavanoli, käytti antioksidanttisia ja antiapoptoottisia ominaisuuksia ylläpitämällä mitokondrioiden toimintaa rotenonin aiheuttamaa apoptoosia vastaan ​​PD:n SK-N-SH-neuroblastoomasolumallissa [151].

Italianin hermosuojaa suojaavan vaikutuksen mekanismi aivoiskemiaa vastaan ​​happi-glukoosivaje (OGD) -protokollaa käyttäen esitettiin yksityiskohtaisesti, missä Italianin havaittiin vaikuttavan mitokondrioiden toimintaan ja tulehdukseen lievittämällä CaMKII-riippuvaista mitokondriovälitteistä apoptoosia ja MAPK/NF-kB-tulehdusaktivaatiota. seurannut solujen OGD-vaurio [152]. Perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä hydroksisafflorinkeltaista A:ta (HSYA; flavonoidiperheeseen kuuluva C-glukosyylikinokalkoni) on käytetty laajalti suojaavana aineena iskemiaa/reperfuusiovaurioita vastaan. Tämän yhdisteen on myös havaittu alentavan ROS-tasoja ja tukahduttavan solujen apoptoosia. Mekanistisessa tutkimuksessa HSYA:n havaittiin alentavan fenyylialaniinitasoja ja edistävän mitokondrioiden toimintaa mitokondrioiden fissioproteiinin Drp1:n ylössäätelyn kautta, mikä johtaa hermoja suojaavan vaikutuksen aivoiskemiaa/reperfuusiovauriota vastaan ​​[153]. Äskettäinen in vivo -tutkimus, jossa käytettiin urospuolisia Sprague Dawley -rottia, suunniteltiin arvioimaan HSYA-välitteisen mitokondrion permeabiliteettisiirtymähuokosen (mPTP) suojaavia vaikutuksia aivoiskemiaan/reperfuusiovaurioon ja sen mekanismiin. Saadut tulokset osoittivat, että HSYA-hoito paransi merkittävästi aivojen mikrovaskulaaristen endoteelisolujen (BMEC) elinkelpoisuutta, alensi ROS:n tuotantoa, mPTP:n avautumista ja sytokromi c:n translokaatiota. HSYA:n havaittiin myös voimistavan MEK:ää ja tehostavan ERK:n ilmentymisen fosforylaatiota BMEC:issä, estävän mitokondrioiden välittämää apoptoosia ja tukahduttavan syklofiliini D:tä (CypD). Mielenkiintoista on, että HSYA:n on havaittu pienentävän infarktin kokoa eläinmalleissa[154]. Nobiletiini, polymetoksyloitu flavonoidi, havaitaan yleisesti Citrus-suvusta. Useissa biokemiallisissa tutkimuksissa nobiletiinin havaittiin säätelevän mitokondrioiden toimintahäiriöitä, jotka välittyvät ETC-järjestelmän heikkenemisestä estämällä kompleksin ja ⅢI:n puhtaissa mitokondrioissa ja rottien aivokuoren hermosoluissa. Tämän molekyylin havaittiin eri pitoisuuksina mikromolaarisilla alueilla vähentävän tehokkaasti mitokondrioiden ROS-tuotantoa, uudelleenkannattavan apoptoottista signalointia, parantavan ATP:n tuotantoa ja parantavan hermosolujen elinkelpoisuutta kompleksisen I-repression olosuhteissa. Indusoitu vaikutus liittyi AI:n translokaation vaimenemiseen, kompleksi I:n aktiivisuuden nousuun ja antioksidanttitekijöiden, kuten Nrf2:n ja hemioksygenaasi 1:n (HO-1), ilmentymiseen. Saatujen tietojen perusteella tämä tutkimus osoitti, että nobiletiinilla saattaa olla lupaava hermostoa suojaava vaikutus hermostoa rappeuttavia sairauksia, kuten AD:ta ja PD:tä, vastaan ​​[155].

Kuten edellä on käsitelty, flavonoidit voivat lievittää mitokondrioiden vaurioita pääasiassa vähentämällä ROS:ää tai ylläpitämällä mitokondrioiden toimintoja; nämä kyvyt voivat parantaa kognitiivista toimintaa, joka liittyy kahteen yleisimpään hermostoa rappeutuvaan sairauteen, AD:hen ja PD:hen (taulukko 1).

4.2.Kliiniset tiedot

Prekliinisten tutkimusten lisäksi kliininen tutkimus korostaa myös flavonoidien tehoa mitokondriopatioiden etiopatologiassa, mukaan lukien syövät, sydän- ja verisuonitaudit ja neurodegeneratiiviset sairaudet.

4.2.1.Syöpä

Huolimatta flavonoidien hyödyllisistä vaikutuksista selvitettiin prekliinisissä tutkimuksissasyöpäYksikään kliininen tutkimus ei ole tähän mennessä keskittynyt suoraan flavonoidien mekaanisiin vaikutuksiin mitokondrioiden vaurioihin. Otto Warburg oletti, että mitokondrioiden toimintahäiriö käynnistää syövän muodostumisen, jolle on ominaista vähentynyt glykolyyttisen energian tuotanto toisin kuin mitokondriohengitys [156]. Kohdennetuilla hoidoilla, joissa käytetään flavonoideja Warburg-ilmiötä vastaan, voi olla tärkeitä sovelluksia tulevaisuuden syövänhoidossa [157]. Flavonoidilisät voisivat tukea syövän ehkäisyä, erityisesti korkean riskin yksilöillä; keskeisiä riskitekijöitä ovat liikalihavuus (alhaisesta fyysisestä aktiivisuudesta ja/tai istuvasta elämäntavasta)[158,159], stressialtistus [160], Flammerin oireyhtymä [161], kiihtyneet ikääntymisprosessit [162] ja krooninen tulehdus [163]. Lisäksi geneettiset taipumukset [164], mitokondrioiden vajaatoiminnan varhainen havaitseminen [156] ja metastaattisen syövän havaitseminen]165|ovat erittäin ennustavia syövän hoidossa. Siksi yksilöllinen potilasprofilointi on olennainen työkalu syöpäalttiuden ja varhaisen diagnosoinnin kannalta [166]. Arvioitaessa flavonoidien sovelluksia potilaiden kerrostumisessa ja yksilöllisessä hoidossa on olennaista ottaa huomioon syövän taustalla olevat erilaiset mekanismit, sillä mitokondrioiden vajaatoimintaan liittyvät syövät voivat poiketa ydinmutaatioihin liittyvistä syövistä [167-169].

Lopulta kasviperäisten luonnollisten aineiden, kuten flavonoidien, käyttö yksinään tai yhdessä syöpälääkkeiden kanssa voisi olla lupaava strategia Warburg-fenotyyppiä vastaan ​​3 PM:n puitteissa.

4.2.2.Sydän- ja verisuonisairaudet

Mitokondrioilla on merkittävä rooli erilaisten sydän- ja verisuonisairauksien patogeneesissä. Nykyinen kliininen tutkimus, jonka tarkoituksena on löytää uusia molekyylejä sydän- ja verisuonisairauksiin, keskittyy kuitenkin ensisijaisesti flavonoidien yleisiin suojaaviin ominaisuuksiin sen sijaan, että ne vaikuttavat suoraan mitokondrioiden vaurioihin.

Isoflavonihoito 12 viikon ajan alensi seerumin korkean herkkyyden (hs)-C-reaktiivisen proteiinin (CRP) tasoja ja paransi olkavarren virtausvälitteistä laajentumista potilailla, joilla oli kliinisesti ilmennyt ateroskleroosi ja aikaisempi iskeeminen aivohalvaus [170]. Lisäksi flavonoidipitoisten ruokien nauttiminen ruokavaliosta voi estää sydän- ja verisuonitauteihin liittyviä mitokondriopatioita. Flavonoidit, mukaan lukien flavonolit, flavonit, flavanonit, antosyanidiinit ja proantosyanidiinit, vähensivät merkittävästi sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden riskiä[171]. Mielenkiintoista on, että mustan, vihreän, yrtti- ja marjateen flavonoidit suojaavat erilaisia ​​sydän- ja verisuonitauteja, mukaan lukien aivohalvaus, sydäninfarkti ja sepelvaltimotaudit [172].

Lisäksi transtyretiiniamyloidoosi on harvinainen etenevä systeeminen sairaus, jolle on tunnusomaista lisääntynyt vasemman kammion seinämän paksuus ja diastolinen toimintahäiriö. Monissa tapauksissa tämä sairaus johtaa amyloidoottiseen transtyretiinimitokondriaaliseen kardiomyopatiaan [173]. 12 kuukauden hoidon jälkeen vihreällä teellä ja sen uutteilla, joissa EGCG:tä on runsaasti, kaikukardiografia ei paljastanut muutoksia sydämen seinämän paksuudessa ja massan etenemisessä, mikä viittaa siihen, että vihreällä teellä on suojaavia vaikutuksia amyloidoottista transtyretiinimitokondriaalista kardiomyopatiaa vastaan ​​[174]. Lisäksi naisten vaihdevuodet liittyvät usein ikääntymisprosessiin ja korkeampaan sydän- ja verisuonisairauksien riskiin mahdollisten mitokondrioyhteyksien kanssa [175,176]. Naisilla, joilla oli varhainen vaihdevuodet, lisäravinteet soijaproteiinilla ja isoflavoneilla vähensivät merkittävästi erilaisia ​​sydän- ja verisuonisairauksien riskimarkkereita [177].

Lisäksi muuttuneet mitokondrioiden toiminnot aiheuttavat myös hyperinsulinemiaa, glukoosi-intoleranssia, dyslipidemiaa, liikalihavuutta ja kohonnutta verenpainetta, joita kutsutaan yhteisesti metaboliseksi oireyhtymäksi [178]. Flavonoideja sisältävät mustikat vähensivät plasman hapettuneen matalatiheyksisen lipoproteiinin (LDL), seerumin malondialdehydin ja hydroksynonaalipitoisuuksia potilailla, joilla oli metabolinen oireyhtymä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että mustikoilla on sydäntä suojaavia vaikutuksia ja ne lievittävät metabolista oireyhtymää [179]. Lisäksi karpalot (Vaccinium macrocarpon Ait.), joissa on runsaasti polyfenoleja, mukaan lukien flavonoidit ja ellagiinihappo, lisäsivät plasman antioksidanttikapasiteettia ja vähensivät lipidien hapettumista vähentämällä hapettunutta LDL:ää ja malondialdehydiä naisilla, joilla on metabolinen oireyhtymä [180].

Lisäksi mitokondrioiden rakenteen ja/tai toiminnan muutokset liittyvät suurempaan riskiin saada erilaisia ​​sydän- ja verisuonisairauksia, mukaan lukien iskeeminen kardiomyopatia, sydämen vajaatoiminta ja aivohalvaus [53]. Siksi hedelmäpohjaisten flavonoidien suurempi saanti, erityisesti runsaasti antosyaniinia sisältävien (syanidiini, delfinidiini, malvidiini, pelargonidiini, petunidiini, peonidiini) ja flavanonirikkaiden (eriodiktyoli, hesperetiini, naringeniini) elintarvikkeiden kautta, vähensi ei-kuolemaan johtavan sydäninfarktin ja iskeemisen riskiä. aivohalvaus miehillä [181]. Flavonoideilla on myös potentiaalia iskeemisen sydänsairauden sekundaarisessa ehkäisyssä. Aronia melanocarpa -uutteen flavonoidit alensivat seerumin 8-isoprostaanin, hapettuneen LDL:n, hsCRP:n ja monosyyttien kemoattraktanttiproteiinin-1 (MCP-1) tasoja ja nostivat adiponektiinitasoja potilailla, jotka selvisivät sydäninfarkista ja oli saanut statiinihoitoa [182]. Yhteenvetona voidaan todeta, että nykyiset kliiniset tutkimukset tarjoavat pääasiassa yleistä tietoa flavonoidien tehosta sydän- ja verisuonitauteihin, eikä mitokondrioiden toimintaan liittyvistä tarkoista mekanismeista.

4.2.3. Neurodegeneratiiviset häiriöt

Neurodegeneratiiviset sairaudet liittyvät läheisesti mitokondrioiden deregulaatioon [69]. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että flavonoidit voivat heikentää tehokkaasti mitokondrioiden toimintahäiriöiden negatiivista vaikutusta hermostoa rappeutuvien sairauksien patogeneesiin.

Nykyiset kliiniset tutkimukset tarjoavat kuitenkin ensisijaisesti tuloksia, jotka käsittelevät flavonoidien yleisiä vaikutuksia hermoston rappeutumissairauksiin. Lisääntynyt solujen oksidatiivinen stressi johtaa -syn kerääntymiseen ja sen jälkeen mitokondrioiden toimintahäiriöihin [183]. Flavonoidi EGCG estää -syn-aggregaatiota ja vähentää siihen liittyvää toksisuutta. Siksi EGCG-hoito voi mahdollisesti viivyttää tai estää erilaisia ​​hermoston rappeutumissairauksiin liittyviä mitokondriopatioita [184]. EGCG-hoito ei kuitenkaan muuttanut monisysteemisen atrofian, hermostoa rappeuttavan sairauden, joka liittyy -syn-aggregaatioon hermosoluissa ja oligodendrosyyteissä, etenemistä. Lisäksi suuremmat annokset (1200 mg) liittyivät maksatoksisiin vaikutuksiin useilla potilailla [185].

Lisäksi mitokondrioiden toimintahäiriö liittyy heikentyneeseen homokysteiinin aineenvaihduntaan, mikä johtaa ikääntyvän kudoksen rappeutumiseen [186]. Siksi kohonneet plasman homokysteiinitasot ovat tyypillisiä AD-potilaille kohtalaisessa vaiheessa verrattuna AD-potilaisiin alku- ja kontrolliryhmissä. Polyfenoleja sisältävä antioksidanttijuoma alensi plasman kokonaishomokysteiinitasoja AD-potilailla, erityisesti kohtalaisessa vaiheessa [187]. Flavonoidirikas Ginkgo biloba -uute (EGb 761) paransi kognitiota, jokapäiväistä elämää ja sosiaalista käyttäytymistä potilailla, joilla oli komplisoitumaton AD tai moniinfarktidementia – jotka molemmat liittyvät mitokondrioiden vajaatoimintaan [188]. Lisäksi EGCG:n antaminen potilaille viivästytti useiden systeemisten surkastumiseen liittyvien vammojen etenemistä |189].

Vaikka flavonoidien hyödyllisiä vaikutuksia havaittiin mainituissa kliinisissä tutkimuksissa, mitokondrioiden vajaatoimintaa koskevia yksityiskohtaisia ​​mekanismeja ei arvioitu. Siksi nykyiset kliiniset tutkimukset osoittavat flavonoidien merkittäviä positiivisia vaikutuksia hermoston rappeutumissairauksiin, mutta flavonoidien suorat vaikutukset mitokondrioiden toimintaan ovat edelleen epäselviä. Taulukko 2 tarjoaa yksityiskohtaisen yleiskatsauksen käsitellyistä kliinisistä tutkimuksista flavonoidien roolista mitokondriopatioiden, mukaan lukien syövän, sydän- ja verisuonitautien ja hermoston rappeumasairauksien, etiopatologiassa.

5. Johtopäätökset

Viimeaikainen kehitys 3P-lääketieteessä osoittaa, että potilaiden kerrostuminen ja yksilöllinen potilasprofilointi ovat tärkeitä kustannustehokkaassa kohdistetussa ennaltaehkäisyssä ja yksilölle räätälöidyissä hoidoissa [4,5,7,9]. Mitokondrioiden vajaatoiminnan yksilöllinen arviointi [190,191] on olennaista mitokondriopatioihin ja niihin liittyviin patologioihin, mukaan lukien syöpään, sydän- ja verisuonisairauksiin ja hermostoa rappeutuviin sairauksiin, mutta ei rajoittuen, liittyvän riskin arvioimiseksi [192-194]. Mitokondrioiden homeostaasin kohdistaminen on lupaava innovaatio yleisessä terapeuttisessa strategiassa.

Mitokondriopatiapotilaiden sairauksien hoito ja ehkäisy ovat herättäneet paljon huomiota nykyisessä tutkimuksessa, uusissa hoitostrategioissa. Kontekstuaalisesti flavonoidit, luonnossa esiintyvät polyfenoliyhdisteet ovat erityisen kiinnostavia, sillä niillä on merkittäviä terveyshyötyjä perus-, toissijaisessa ja kolmannen asteen hoidossa ja ne suojaavat stressin ylikuormitukselta, genotoksisuudesta, mitokondrioiden toimintahäiriöiltä ja niihin liittyviltä patologioilta [195-199].

Sekä prekliiniset että kliiniset tutkimukset osoittavat, että flavonoidit ovat erittäin suojaavia aineita, jotka vähentävät mitokondrioiden vaurioita ja vähentävät niihin liittyvien patologioiden riskejä. Yksilöllisten tulosten parantamiseksi ja kustannustehokkuuden lisäämiseksi 3 PM-lähestymistapaa suositellaan voimakkaasti näiden etujen toteuttamiseksi terveydenhuollossa, mikä tarjoaa uusia mahdollisuuksia muun muassa stressiin liittyvien häiriöiden ehkäisyyn ja hoitoon, onkologiaan, kardiologiaan ja neurologiaan [4,5, 7,9,200,201].