Osa 2: Flavonoidien mahdolliset edut ateroskleroosin etenemiselle niiden vaikutuksen perusteella verisuonten sileän lihaksen kiihtyvyyteen

Lisätietoja saat ottamalla yhteyttätina.xiang@wecistanche.com

Napsauta linkkiä oppiaksesi osa 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. Flavonoidit ateroskleroosissa

3.1. Yleiset käsitteet

3.1.1. Luokittelu ja rakenne

Flavonoiditniillä on perusrakenne, joka koostuu kahdesta aromaattisesta tai fenyylirenkaasta, A ja B, ja yhdestä heterosyklisestä renkaasta C; viimeinen rengas muodostuu happiatomista (kuva 2). Niiden perusrakenne sisältää 15 hiiltä, ​​joista voidaan lyhentää C6-C3-C6 [12,102], ja niissä voi olla useampi kuin yksi substituentti, jotka muodostavat erilaisia ​​yhdisteitä, koska flavonoidin perusrakenne saattaa kärsiä modifikaatioista. Näitä modifikaatioita ovat hydroksyyliryhmien lukumäärän lisääminen tai vähentäminen, flavonoidiytimen tai hydroksyyliryhmien metylaatio, ortohydroksyyliryhmien metylaatio, dimerisaatio, bisulfaattien muodostuminen ja hydroksyyliryhmien glykosylaatio flavonoidien O-glykosidien tuottamiseksi tai flavonoidiytimien glykosylaatio. tuottaa flavonoideja C-glykosideja. Suurin osa niistä kuuluu seuraaviin ryhmiin: kalkonit, auronit, flavanolit, katekiinit, flavonit, flavonolit, flavanonit, isoflavonit ja antosyanidiinit. Joillakin ominaisuuksilla niiden erottamiseksi niiden rakenteesta, eli isoflavoneista, on B-rengas Cringin asemassa 3 [103] (taulukko 3).

3.1.2.Flavonoidien ruokavalion lähde ja imeytyminen

Antosyanidiineja löytyy yleisesti kasvien pigmenteistä, kun taas flavanoleja on hedelmissä ja teessä, flavonoleja vihanneksissa ja hedelmissä, flavanoneja sitrushedelmissä, flavoneja vihanneksissa, isoflavoneja palkokasveissa, kalkoneja vihanneksissa ja hedelmissä ja auroneja kukkivissa kasveissa. Niiden fysiologiset vaikutukset riippuvat kuitenkin niiden biologisesta hyötyosuudesta alkaen imeytymisprosessista. Yleensä kulutamme suurempia määriä antosyaaneja, flavonoleja, flavan{0}oleja ja flavanoneja. Luonnollinen muotoflavonoiditkasveissa on glykosideja. Kulutamme niitä -glykosideina, paitsi katekiinit. EnzVmes hydrolysoi nämä yhdisteet ohutsuolen epiteelisolujen harjareunassa. Vapautuvat aglykonit ovat lipofiilisiä ja voivat kulkea kalvojen läpi passiivisella diffuusiolla soluihin ilman kuljettajien apua; permeabiliteettitasot riippuvat kuitenkin koosta ja hydrofobisuudesta. Ennen kuin ne kulkeutuvat verenkiertoon, ne metaboloituvat entsyymien vaikutuksesta ja muuttuvat sulfaatiksi, glukuronidiksi ja/tai metyloiduiksi metaboliiteiksi. Suurin osa niistä imeytyy ohutsuolessa (taulukko 3). Jos ne eivät imeydy, ne siirtyvät distaalisiin suoliston osiin, joissa tapahtuu vuorovaikutusta mikrobiston kanssa ja muiden metaboliittien tuotantoa [104,105]. Auroneja on käytetty väriaineiden ja lääkkeiden kehittämiseen; niiden ennustettu imeytyminen tapahtuu suolistossa, mikä osoitetaan in silico farmakokineettisillä ADMET-parametreilla [106].

Napsauta tästä saadaksesi lisätietoja tuotteista

3.1.3. Flavonoidien antioksidanttimekanismit

Ominainen flavonoidirakenne antaa niille antioksidanttisia ominaisuuksia. Joissakin tapauksissa he taistelevat kahta kohdetta vastaan ​​samanaikaisesti; esimerkiksi on havaittu, että kolesteroli-LDL-hapetuksen [110, 111] ja verihiutaleiden aggregaation esto voi tapahtua vain yhdellä yhdisteellä [112]. Muissa tapauksissa ne estävät oksidaaseja, eli lipoksigenaasia ja syklo-oksigenaasia[113,114], tai muodostavat raudan tai kuparin siirtymämetallikelaation[115], mikä säätelee metallipitoisuutta veressä [116].

Flavonoidien saanti terveellisessä ruokavaliossa on suurempi kuin muiden antioksidanttien, kuten C- tai E-vitamiinien ja karoteenien[117]. Joillakin flavonoideilla on suuri kyky vaikuttaa vapaisiin radikaaleihin neutraloimalla ne elektronien luovutuksen ja vedyn siirron avulla; tämä koskee kversetiiniä ja myrisetiiniä, koska niillä on ortohydroksyyliryhmiä renkaassa B asemassa C3' ja C4' tai C4' ja C5' (kuvio 3). Tämä ominaisuus yhdessä flavonolirakenteen kanssa antaa niille paremman antioksidanttikapasiteetin [118].

Toinen antioksidanttimekanismi on mahdollista mille tahansa C3-OH- tai C5-OH-flavonille elektronin luovutuksella, jolloin tautomeerinen muoto voi toimia antioksidanttina in vivo estämällä prooksidanttientsyymejä (Kuva 4) [119] .

Ferri-ionikelaatit estävät raudan sitoutumisen kalvon komponentteihin ja estävät Fe(OH)3:n saostumisen; Tämä prosessi välttää hydroksyyliradikaalien tai peroksidien muodostumisen (kuva 5) [120].

Joitakin vaatimuksia on kuvattu flavonoideille, joilla on kyky estää joitain oksidaaseja, kuten OH-ryhmää ainakin C7:ssä tai yksi ylimääräinen OH kohdassa C5, mukaan lukien kaksoissidos C2:n ja C3:n välillä bentsopyronirenkaassa. Katekoliryhmä B-renkaassa voi olla läsnä ksantiinioksidaasia estävän vaikutuksen vuoksi (kuva 6). Tämä entsyymi katalysoi ksantiinin ja hypoksantiinin hapettumista virtsahapoksi [121-123]; tätä voidaan käyttää emäksenä tämän entsyymin inhibiittoreiden syntetisoimiseksi.

Flavonoidit voivat estää lipoksigenaaseja, jos ne täyttävät rakenteelliset vaatimukset, kuten kaksoissidoksen C2:n ja C3:n välillä, karbonyyliryhmän C4:ssä ja katekoliryhmän B-renkaassa (OH C4':ssä on perustavanlaatuinen yhdessä OH:n kanssa C3':ssa tai C5:ssä) Ylimäärä OH-ryhmiä alentaa flavonoidien lipofiilistä affiniteettia (Kuva 7)[124].

Tiedetään, että aglykonit voivat suojata lipidejä, koska flavonoidit, joissa ei ole glykosidiryhmiä, ovat vähemmän vesiliukoisia, reaktiivisempia ja ne voivat olla lähempänä lipidejä kuin glykosyyliflavonoidit. Ne voivat osallistua lipoksygenaasireaktioon luovuttaen vetyä yhdellä elektronilla reaktion viimeisessä vaiheessa saadakseen stabiilin lipidin, joka on aiemmin hapettunut (kuva 8) [125,126].

3.2. Flavonoidien vaikutus ateroskleroosiin

Flavonoidien nauttiminen säännöllisen ruokavalion yhteydessä on yhdistetty ateroskleroosin riskitekijöiden vähentämiseen, mikä johtuu todennäköisesti niiden antioksidanttisista ja vasoaktiivisista ominaisuuksista[127]. Hyödylliset vaikutukset liittyvät verisuonten terveyteen, mukaan lukien LDL:n hapettumisen estäminen[128], verihiutaleiden vastainen aktiivisuus[129], ateroskleroottisen vaurion väheneminen [130], verenpaineen alentaminen [131], endoteelin parempi toiminta [132] ja parantaa verisuonten sileän lihaksen toimintaa [133]. Vaikutukset VSMC:hen voivat liittyä ionikanavien aktiivisuuden modulaatioon, koska vaikutus aiheuttaa useimmissa tapauksissa verisuonia laajentavaa. Apigeniinin tai Diocletianuksen vaikutus kaliumkanaviin vähentää niiden aktiivisuutta ja aiheuttaa verisuonten rentoutumista. Muut flavonoidit tuottavat täyden verisuonten rentoutumisen, esimerkiksi flavonit ja flavanonit, kuten asetiini, krysiini, apigeniini, hesperetiini, pinokembiini, luteoliini, 4'-hydroksiflavanoni, 5-hydroksiflavoni, 5-metoksiflavoni, {{12} }hydroksiflavanoni ja 7-hydroksiflavoni; osittainen rentoutuminen havaitaan kversetiinillä, kversitriinillä, hesperidiinillä ja rhoifoliinilla; ja jotkut niistä eivät tuota relaksaatiota, kuten kversetagetiini ja baicaleiini [134].

Ateroskleroosin vastaista vaikutusta on tutkittu pääasiassa kahdessa suuressa flavonoidien ryhmässä: flavonoleissa ja flavano{1}}oleissa, koska ne ovat yleisimpiä yhdisteitä ihmisen ruokavaliossa. Ne ovat myös rakenteellisesti samanlaisia; molemmat sisältävät hydroksyyliryhmän C3:ssa; flavonolit sisältävät kuitenkin karbonyyliryhmän C4:ssä ja kaksoissidoksen C2:n ja C3:n välillä heterosyklisestä renkaasta, kun taas flavan{6}}olit eivät sisällä. Niiden vaikutusta on tutkittu monissa biologisissa toimissa seuraavin tuloksin: LDL:n hapettumista vähennettiin ex vivo kversetiinillä ja glabridiinilla [93,94], seerumin LDL-hapettuminen apoE-/-hiirillä väheni myrisitriinikäsittelyllä [91], aortan ROS väheni kaempferolilla [92] ja plasman rasvapitoisuus pieneni kversetiinillä [135].

Flavonoidit vähenevätoksidatiivista stressiäpoistamalla vapaita radikaaleja ja reaktiivisia happilajeja [136], vähentämällä syklo-oksigenaaseja ja lipoksigenaaseja[137-139], lisäämällä solujen antioksidanttien [140] ja parantamallatulehdusta ehkäisevätoimet[141]. Ateroskleroosin edetessä flavonoidit voivat estää veritulpan muodostumista ja parantaa lipidi- ja glukoosiaineenvaihduntaa [142-144].

Kun käytämme flavonoideja, metaboloimme ne glykosideiksi tai aglykoneiksi. Agly-kartiot ovat rasvaliukoisempia ja pystyvät olemaan vuorovaikutuksessa solukalvojen kanssa kuin glykosidiflavonoidit[145,146]. Tämä ominaisuus auttaa niitä olemaan kosketuksissa ionikanavien kanssa.

3.3. Flavonoidien vaikutus VSMC:n ionikanavissa

Flavonoidit vaikuttavat VSMC:n plasmakalvon ionikanaviin. Modulaatio riippuu siitä, mikä flavonoidi vaikuttaa niihin. Sileän lihaksen solukalvon potentiaalia moduloi suoraan kalsiumionien liike solunulkoisesta osasta sytoplasmiseen tilaan ja epäsuorasti kalsiumin vapautuminen sarkoplasmisesta retikulumista ja mitokondrioista, kuten mainitsimme aiemmin [86].

Oikeat määrät ravinnon flavonoideja vaikuttavat kehittymiseensydän-ja verisuonitauditsuojaamalla endoteelin typpioksidin bioaktiivisuutta. Flavonoidit häiritsevät myös tulehduksen signaalikaskadeja. Ne voivat estää NO:n ylituotannon ja sen haitalliset seuraukset. Terveissä kudoksissa flavonoidit voivat lisätä endoteelin typpioksidisyntaasin (Enos) aktiivisuutta, mikä on välttämätöntä verisuonten laajentumisen aikaansaamiseksi. Oksidatiivisessa stressissä ja tulehdustiloissa flavonoidit estävät NFkB-reitin estämääntulehdus. Flavonoidit vähentävät peroksinitriitti- ja superoksiditasoja ja estävät ROS:ia tuottavien entsyymien yli-ilmentymistä [147].

Fusi et ai. (2017) tutki telakointianalyysillä flavonoidien ja Cav1.2-kanavan lc-alayksikön välistä vuorovaikutusta. He analysoivat kahta flavonoidien ryhmää; ensimmäinen ryhmä esti kalsiumvirtoja: scutellareiini, moriini, 5-hydroksiflavoni, trihydroksiflavoni, (±)-naringeniini, daitseiini, genisteiini, krysiini, resokaempferoli, galangiini ja baicaleiini, ja toinen ryhmä stimuloi kalsiumvirtoja: myrisetiini, kversetiini, isorhamnetiini, luteoliini, apigeniini, kaempferoli ja tamariksetiini. Tämä tutkimus osoitti eroja flavonoidivuorovaikutuksissa; epigallokatekiinigallaatti vaikuttaa Cav1.2-virtoihin endoteelistä riippumattomalla tavalla, kun taas epikatekiinigallaatti ei vaikuta niihin. Hesperetiini ja kardemumma estävät Cav1.2-kanavia ja lisäävät Kv-virtoja, mikä tuottaa verisuonten rentoutumista. Samaan aikaan kaempferoli-3-O-(6'-trans-p-kumaroyyli)- -D-glukopyranosidi (salidrosidi) aiheuttaa osittaisen Cav1.2-kanavien eston verisuonten sileässä lihaksessa [148].

Muita mahdollisia ateroskleroosiin vaikuttavia mekanismeja ovat flavonoidien vaikutus ionikanaviin verenpaineen säätelyssä. Marunaka (2017) raportoi kversetiinin aktiivisuudesta verisuonikudoksen ulkopuolella, mikä stimuloi Na plus -K plus -2Cl-kotransportteri 1:tä (NKCC1) sääteleen sytosolista Cl-pitoisuutta keuhkojen endoteelisoluissa. Kohonnut kloridipitoisuus vähentää epiteelin Na*-kanavien ilmentymistä sääteleen veren tilavuutta Nat:n uudelleenabsorptiolla, mistä seuraa verenpaineen lasku [149].

Äskettäin Fusi et ai. (2020) tutki flavonoidien hyödyllisiä vaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmään painottaen kaliumkanavien tutkimusta telakointianalyysillä. He kuvaavat flavonoidi-kanavavuorovaikutuksia molekyylitasolla ja yhdistävät ne kokeellisiin todisteisiin. He havaitsivat, että tärkeimmät verisuonia laajentavat vaikutukset liittyvät K-kanavien avautumiseen. Joissakin kokeissa vaikutus on annoksesta riippuvainen; esimerkiksi baikaliini päivittäisinä annoksina 50-200 mg/kg ruumiinpainoa alentaa verenpainetta kokeessa kokeessa verenpainetautia sairastavilla rotilla ATP-riippuvaisen K plus (KATp) -aktivaation vuoksi [150].

4. Flavonoidien vaikutukset ateroskleroosiin VSMC-toiminnan ionikanavien modulaation kautta

Flavonoidit voivat vaikuttaa VSMC:n eri ionikanaviin ja aiheuttaa muutoksia ateroskleroosin etenemiseen. Vaikutukset voivat moduloida ionikanavan toimintaa ja muuttaa ionivirtoja ja verisuonten sävyä. Useat flavonoidit estävät kalsiumvirtoja ja aiheuttavat verisuonten rentoutumista; tämä koskee genisteiiniä, floretiinia ja biokaniini-A:ta, jotka toimivat endoteelistä riippumattoman mekanismin kautta; tämä mekanismi ei sisällä ATP-herkkiä kaliumkanavia, mutta se voi sisältää muita kanavia[151]. Scutellarin rentouttaa rotan aortan renkaita annoksesta riippuvaisessa muodossa estämällä kalsiumvirtoja; tämä prosessi on riippumaton jännitteestä riippuvista kalsiumkanavista, mikä osoittaa muiden kalsiumkanavien osallistumisen kalsiumin sisäänvirtauksen välittämiseen supistumisen aikana. Tämän toimenpiteen ehdokkaita ovat muun muassa ei-selektiiviset kationikanavat, reseptoritoimiset kalsiumkanavat (ROCC) ja varastokäyttöiset kalsiumkanavat (SOCC). Tämän vaikutuksen seurauksena scutellariinia käytetään iskeemisten sairauksien tai ateroskleroosiin liittyvän verenpainetaudin hoitoon [152]. Muita relaksoiviin flavonoidivaikutuksiin liittyviä biologisia aktiviteetteja ovat verihiutaleiden aggregaatiota estävä ja sileän lihaksen solujen lisääntymisen estäminen[153]. Daidzeiini, genisteiini, apigeniini ja trans-resveratroli estävät SOCC:itä ja estävät verihiutaleiden aggregaatiota ja veritulpan muodostumista, millä on vaikutus, joka liittyy toisiin lähettiläihin [154].

Vihreästä teestä peräisin oleva epigallokatekiini voi vaikuttaa kahdella tasolla: ensinnäkin lisäämällä kalsiumin sisäänvirtausta endoteelistä riippumattoman verisuonten supistumisen aikaansaamiseksi ja toiseksi estämällä jänniteohjattuja kalsiumkanavia vasodilataatioiden indusoimiseksi. Pitkät hoidot 200 mg/kg/vrk epigallokatekiinia alentavat merkittävästi systolista verenpainetta spontaanisti hypertensiivisillä rotilla; normotensiivisillä rotilla vaikutukset osoitettiin annoksella 25-100 mg/kg/vrk[155 156]. （一）-epigallokatekiini-3-gallaatti ja （-）-epikatekiini-3-gallaatti vähentävät Karp-kanavien aktiivisuutta pieninä pitoisuuksina, mutta korkeammat pitoisuudet estävät kanavan kokonaan [157]. Kvertsetiini on flavonoidi, joka aktivoi L-tyypin Ca2 plus -kanavia VSMC:issä; kversetiinin aiheuttamat vasorelaksanttimekanismit ovat kuitenkin merkityksellisempiä kuin Ca2:n sisäänvirtauksen lisääntyminen. Toisaalta rutiini, kversetiinin glykosidimuoto, vaikuttaa vain endoteeliriippuvaisen rentoutumisen aikana alhaisemman rasvaliukoisuutensa vuoksi [158]. Kversetiini vähentää solun pinnan ilmentymistäverisuonisoluadheesiomolekyylejä ja vähentää lipidiperoksidaatiota [109]. Merkittävät kversetiinin vaikutukset havaitaan vastustusvaltimoissa verrattuna johtaviin valtimoihin [107].

Kalsiumaktivoitujen kaliumkanavien aktivointi on avainmekanismi flavonoidien aiheuttamassa verisuonten rentoutumisessa. Kaempferol aktivoi endoteelisolujen BKCa-kanavia, mikä johtaa kalvon hyperpolarisaatioon, ja tämä mekanismi edistää vasodilataatiota[159], kun taas puerariini aktivoi BKCa-kanavia sileissä lihassoluissa, mikä johtaa vasodilataatioon [160]. Diocletianus aiheuttaa normaaleissa rotissa hypotensiota, joka johtuu KCa-kanavien avautumisesta [161. Saponara et ai. (2006) osoittivat, että naringeniini aktivoi BKCa-kanavia ja laajentaa aortan renkaita [162]. Samat tulokset saatiin kversetiinillä, puerariinilla, epigallokatekiinilla ja proantosyanidiineilla ionikanavan aktivoinnin, hyperpolarisaation ja verisuonten rentoutumisen kautta [162-164]. BKCa-agonistien panos ateroskleroosiin on alentaa verenpainetta ja parantaa muita kardiovaskulaarisia oireita [160].

Genisteiini estää Kv-virtaa jänniteohjattujen kaliumkanavien hitaasti palautuessa [165]. Kaliumkanavien aktivaatiolla on verisuonia laajentavia vaikutuksia. Tilianiini tuottaa verisuonten rentoutumista, joka saattaa syntyä näiden kaliumkanavien avautumisen vuoksi [166]. Kolavironilla, amentoflavonilla, pinokembriinilla, luteoliinilla ja kardemummalla on kaksi vaikutusta: ensinnäkin vähentämällä kalsiumvirtoja ja toiseksi lisäämällä kaliumvirtoja, mikä lisää vasodilataatiota [167-171].

Calderone et ai. (2004) tutkivat kaliumkanavien välittämien flavonoidien endoteelistä riippumatonta vasorelaksoivaa vaikutusta. Heidän tulokset osoittivat, että kaksi flavonoidia olivat lähes täysin tehottomia: baikaleiini ja kversetagetiini. Kversetiinillä, kversitriinillä, rifoliinilla ja hesperidiinillä oli osittaisia ​​verisuonia rentouttavia vaikutuksia, kun taas muilla oli täydellisiä verisuonia relaksoivia vaikutuksia, kuten asetiini, apigeniini, krysiini, hesperetiini, luteoliini, pinokembriini, 4'-hydroksiflavanoni, 5-{{hydroksiflavoni, 5}}metoksiflavonin, 6-hydroksiflavanonin ja 7-hydroksiflavonin, jotka kaikki kuuluvat flavanoni- ja flavoniryhmiin. Tutkimus päätteli flavonoidirakenteen ja suuren johtavuuden, kalsiumaktivoitujen kaliumkanavien välisen suhteen. Näyttää siltä, ​​että C5-OH-ryhmän läsnäolo on välttämätöntä vuorovaikutukselle ja myös ATP-herkkien kaliumkanavien osallistumiselle [134].

Toisaalta asetiini estää eteisvärinää, estää ultranopeita viivästyneitä tasasuuntaajan kaliumvirtoja ja estää asetyylikoliinin aktivoiman kaliumvirran, mikä pidentää toimintapotentiaalia ja tehokkaan refraktaarijakson, mikä estää eteisvärinää [172]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että isoliquiritigenin estää ateroskleroosia estämällä TRPC5-kanavan ilmentymisen VSMC:issä. Tämä varastokäyttöinen kanava aktivoi varhaisen vasteen geenien transkription lisääntymään ja kulkeutumaan [108].

Taulukossa 4 kuvataan flavonoidien vaikutukset ionikanaviin ja niiden vaikutus ateroskleroosin etenemiseen; Kuvio 9 kuvaa ionikanavien paikannusta, joka esittää yhteenvedon flavonoidien vaikutuksista.

Esitellään endoteeli-, eteisen sileät lihassolut ja verisuonten sileät lihassolut. Flavonoidit estävät kanavia (punainen viiva) tai stimuloivat (vihreä nuoli), mikä johtaa erilaisiin vaikutuksiin ateroskleroosin etenemisen aikana. IKur: ultranopea viivästetty tasasuuntaaja K plus virrat; IK: kaliumvirrat; ICa: kalsiumvirrat; Kv1.5: jännitteestä riippuvainen kaliumkanava; BKCa: suuren johtavuuden kalsiumilla aktivoitu kaliumkanava; Karp:ATP-aktivoitu kaliumkanava; Cav1.2: jännitteestä riippuva kalsiumkanava;SKCa: pieni johtavuus kaliumkanava; KCa: kalsiumaktivoitu kaliumkanava; TRPC5: ohimenevä reseptoripotentiaali kanoninen 5-kanava.

5. Hoidon tulevaisuuden näkymät

Hapettajien haitalliset vaikutukset on tunnustettu jo vuosikymmeniä, ja lukuisissa sairauksissa on tunnistettu monia patogeenisiä mekanismeja. Ateroskleroosin tapaus on tyypillinen esimerkki, koska sairauden eteneminen ei tapahtuisi ilman lipidien hapettumista, kuten täällä on laajasti tarkasteltu. Oksidatiivisissa stressiolosuhteissa lipidit eivät kuitenkaan ole ainoita molekyylejä, joihin vaikuttaa. Muiden muuttuneiden molekyylirakenteiden rooli on otettava huomioon asianmukaisen fysiopatologian ymmärtämisen ja tulevan lääkesuunnittelun kannalta. Tällä katsauksella yritimme korostaa jänniteohjattujen ionikanavien roolia VSMC: ssä. Kalvopotentiaalin säätely on transsendentaalista lihasten toiminnalle ja riippuu kunkin ionijohtavuuden oikeasta toiminnasta. On vielä monia vastaamattomia kysymyksiä hapettuneiden kanavien erityisestä roolista ateroskleroosin puhkeamisen ja kehittymisen aikana. Kunkin kanavatyypin spesifisten patogeenisten mekanismien purkaminen avaa uusia terapeuttisia kohteita, jotka voivat estää sydän- ja verisuonikomplikaatioita. Tässä olemme osoittaneet tärkeimmät ionikanavat, joihin hapetus vaikuttaa; Tarvitaan lisäponnisteluja sen kuvaamiseksi, kuinka ja milloin niiden toimintahäiriö vaikuttaa taudin kehittymiseen.

Toisaalta elintarvikkeiden hyödylliset vaikutukset laajentavat mahdollisuuksiamme löytää uusia luonnollisia yhdisteitä, joita voidaan käyttää ateroskleroosin eri vaiheissa. Vaikka flavonoidien antioksidatiiviset, antitromboottiset, anti-inflammatoriset ja verisuonia relaksoivat mekanismit tunnetaan, niiden hyödyt on laajennettava uusiin molekyylikohteisiin, joita ei yleensä oteta huomioon. Kuten taulukosta 4 esitetään, flavonoidien vaikutukset ionikanaviin on kuvattu laajasti; niiden toiminnan palautumisen ja sairauden paranemisen välistä yhteyttä on kuitenkin tarkasteltava yksityiskohtaisesti.

Flavonoidien antioksidanttimekanismeja pidetään osana lääkekemiaa; on tarpeen syventää niiden rakenteellista ja toiminnallista suhdetta sekä farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan roolia niiden vaikutuksen kannalta [173]. Nanoteknologialla voi pian olla keskeinen rooli yhdisteiden biologisen hyötyosuuden parantamisessa. Tulevaisuudessa tarvitaan työtä verkostofarmakologian lähestymistapojen avulla merkittävien kohteiden löytämiseksi ateroskleroosin hoidossa. Kversetiinin, yhden tutkituimmista flavonoideista, tapauksessa äskettäinen farmakologinen verkkotutkimus tunnisti 47 sydän- ja verisuonisairauksiin liittyvää kohdetta ja 12 reittiä Kioton geenien ja genomien tietosanakirjasta, joilla saattaa olla jopa synergistisiä terapeuttisia vaikutuksia. Tutkimukset, kuten telakointianalyysi, paljastavat tarkat mekanismit, joilla flavonoidit ovat vuorovaikutuksessa tiettyjen lipidien ja proteiinikohteiden kanssa [174]. Työmme osoittaa, kuinka ravitsemus- ja perinteinen lääketiede voidaan yhdistää kehittyneisiin bioinformaattisiin lähestymistapoihin, jotta voidaan näyttää luonnonyhdisteiden erityiset molekyylikohteet erittäin tarkasti lääkekehityksen tukemiseksi.

6. Johtopäätökset

Yhteenvetona voidaan todeta, että flavonoideilla on suoria tai epäsuoria vaikutuksia ionikanaviin ja verisuonten sileän lihaksen toimintaan; ne ovat verisuonia laajentavia yhdisteitä,antioksidantteja, vähentää peroksidatiivisia reaktioita, estää verihiutaleiden aggregaatiota ja vähentää tromboottista taipumusta.

Näiden toimintojen joukossa niillä on antioksidanttikyky suojella LDL:ää, vähentää reaktiivisia happilajeja ja hapettavia entsyymejä, niiden toiminta metalli-ionien vangitsemisessa ja endogeenisen antioksidanttikapasiteetin vahvistamisessa. Näiden toimien yhdistäminen, eri kohteiden, mukaan lukien ionikanavien, parissa työskenteleminen vaikuttaa merkittävästi ateroskleroosin kehittymiseen ja parantaa verisuonten sileän lihaksen toimintaa.

Viitteet

1. Buckley, ML; Ramji, DP Toimintahäiriöisen signaloinnin ja lipidien homeostaasin vaikutus tulehdusvasteiden välittämiseen ateroskleroosin aikana. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2015, 1852, 1498–1510. [CrossRef] [PubMed]

2. Benjamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, MS-sydäntauti- ja aivohalvaustilastot – 2019 päivitys: American Heart Associationin raportti. Levikki 2019, 139, e56–e528. [CrossRef]

3. WHO – Maailman terveysjärjestö. Maailman sydänpäivä 2017; WHO: Geneve, Sveitsi, 2017; Saatavilla verkossa: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/en/ (käytetty 15. huhtikuuta 2021).

4. Stocker, R.; Keaney, JF Oksidatiivisten muutosten rooli ateroskleroosissa. Physiol. Rev. 2004, 84, 1381–1478. [CrossRef]

5. Galkina, E.; Ley, K. Ateroskleroosin immuuni- ja tulehdusmekanismit. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 165–197. [CrossRef]

6. Wang, S.; Petzold, M.; Cao, J.; Zhang, Y.; Wang, W. Sydän- ja verisuonitauteihin liittyvien sairaalahoitojen suorat lääketieteelliset kustannukset Shanghaissa, Kiinassa: Trendit ja ennusteet. Lääketiede 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhao, Y.; Chen, BN; Wang, SB; Wang, SH; Du, GH Formononetiinin vasorelaksanttivaikutus rotan rintaaortassa ja sen mekanismeissa. J. Asian Nat. Tuot. Res. 2012, 14, 46–54. [CrossRef]

8. Wang, M.; Zhao, H.; Wen, X.; Ho, C.-T.; Li, S. Sitrushedelmien flavonoidit ja suoliston este: Vuorovaikutukset ja vaikutukset. Compr. Rev. Food Sci. Ruoka Saf. 2021, 20, 225–251. [CrossRef]

9. Rusznyák, S.; Szent-Györgyi, A. P-vitamiini: Flavonolit vitamiineina. Nature 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. Crozier, A.; Jaganath, IB; Clifford, MN Ruokavalion fenolit: kemia, hyötyosuus ja terveysvaikutukset. Nat. Tuot. Rep. 2009, 26, 1001–1043. [CrossRef] [PubMed]

11. Scarano, A.; Chieppa, M.; Santino, A. Puutarhakasvien flavonoidien biologisen monimuotoisuuden tarkastelu: värillinen kaivos, jolla on ravitsemuksellisia etuja. Plants 2018, 7, 98. [CrossRef]

12. Bondonno, CP; Croft, KD; Ward, N.; Considine, MJ; Hodgson, JM Ruokavalion flavonoidit ja nitraatti: Vaikutukset typpioksidiin ja verisuonten toimintaan. Nutr. Rev. 2015, 73, 216–235. [CrossRef]