Osa 2: 3-Hydroksifenyylietikkahappo: verenpainetta alentava flavonoidiaineenvaihdunta

Lisätietoja saat ottamalla yhteyttä:tina.xiang@wecistanche.com

Napsauta alla olevaa linkkiä saadaksesi osan 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-3-hydroxyphenylacetic-acid-a-blood-pre-54725426.html

4. Keskustelu

Erilaisten fenolien metaboliittien seulontaflavonoiditosoitti, että 4 22:sta oli voimakkaita verisuonia laajentavia aineita. Näiden tulosten jälkeenkardiovaskulaarinen3-(3-hydroksifenyyli)propionihapon, 34-dihydroksifenyylietikkahapon (DHPA) ja 4-metyylikatekolin vaikutukset vahvistettiin in vivo, ja niiden mahdollisia vaikutusmekanismeja tutkittiin ex vivo [14,15]. Toinen flavonoidin metaboliitti, 3-HPAA, suljettiin tilapäisesti pois jatkotutkimuksesta, koska se ei kyennyt tuottamaan täyttä rentoutumista rotan aortan alkuperäisessä seulonnassa. Tässä työssä päätimme laajentaa aikaisempia tutkimuksiamme ja keskittyä myös 3-HPAA:han. Pyrimme (1) vahvistamaan sen verisuonia laajentavan vaikutuksen sekä in vivo spontaanisti hypertensiivisissä rotissa että ex vivo toisessa kokeellisessa mallissa (sian sepelvaltimorenkaat) ja (2) tutkimaan tämän vaikutuksen mekanismia.

Napsauta saadaksesi lisätietoja tuotteesta.

3-HPAA:n vaikutus verenpaineeseen ja sykkeeseen in vivo SHR:ssä

Vaikka 3-HPAA oli vähemmän tehokas verisuonia laajentava aine edellisessä ex vivo -seulonnassa [14], tässä työssä vahvistettiin selvästi, että se pystyy vähentämäänverenpainein vivo spontaanisti hypertensiivisissä rotissa laskimonsisäisen annon jälkeen. Boluksena annettuna keskimääräinen, systolinen ja diastolinen verenpaine laski. Melko odottamatta merkittävä vaikutus diastoliseen verenpaineeseen havaittiin jo erittäin pienen 10 ug.kg-1 annoksen jälkeen. Tämän vasteen laajuus oli suhteellisen korkea (noin 20 prosenttia). Kun 3-HPAA:n annoksia kasvatettiin, vaikutus kasvoi vain hieman, noin 25 prosenttiin. Sama piti paikkansa systolisen verenpaineen tapauksessa, kun merkittävä lasku (noin 15 prosenttia) oli läsnä 100 ug.kg-I annoksen jälkeen ja suurin havaittu lasku oli noin 25 prosenttia. Eläinten välillä oli vaihtelua, mikä johti vaihteleviin arvoihin; vaikutuksen annosriippuvuus oli kuitenkin ilmeinen. Sitä vastoin sykettä ei havaittu suonensisäisen boluksen jälkeen. Tämä voi tarkoittaa, että sydän ei osallistunut verenpainetta alentavaan vaikutukseen ja vaikutus perustui yksinomaan perifeeriseen rentoutumiseen. Sykemuutosten puuttuminen on tärkeää myös turvallisuusnäkökulmasta, sillä sympaattisen hermoston aiheuttama sykkeen takaisinkytkennän nousu, joka seuraa voimakasta valtimoverenpaineen laskua, on kliinisesti sopimatonta, kuten kalsiumin kohdalla on hyvin raportoitu. kanavasalpaaja nifedipiini [24].

Todellisissa tilanteissa nautittujen flavonoidien paksusuolen aineenvaihduntatuotteet imeytyvät jatkuvasti GIT:stä. Tämän jäljittelemiseksi toisessa koesarjassa annettiin hitaita suonensisäisiä 3-HPAA-infuusioita eri nopeuksilla. Analogisesti edellisen bolusannoksen kanssa havaittiin keskimääräisen, systolisen ja diastolisen verenpaineen lasku. Vaikutus oli annoksesta riippuvainen ja merkittävä vaikutus saavutettiin 1 ja 5mg.kg-1·min-Ir-annoksilla, jotka saavuttivat korkeintaan noin 50 prosentin verenpaineen laskun. Taaskaan ei havaittu merkittäviä muutoksia sydämen sykkeessä 5 minuuttia kestävän infuusion aikana eikä seuraavien 10 minuutin eläinten seurannan aikana.

Tällä verenpaineen vaikutuksella voi olla todellinen vaikutus. Ruokavalion flavonoidit imeytyvät ohutsuolessa melko huonosti. Ne saavuttavat paksusuolen ja käyvät läpi mikrobien aineenvaihduntaa. Bakteerien hajoamisprosessi koostuu kaksoissidoksen pelkistämisestä 2,3--asemassa, mitä seuraa C-renkaan fissio. Seuraava vaihe riippuu 3-hydroksyyliryhmän läsnäolosta tai puuttumisesta. Flavonit, joissa ei ole tätä hydroksyyliä, saavat alkunsa hydroksifenyylipropionihappojohdannaisille, kun taas flavonolit, joissa on 3-hydroksyyli, antavat alkuperää hydroksifenyylietikkahappojen johdannaisille [25]. Kuitenkin 3-HPAA syntyy rengasfissiotuotteena, joka on peräisin monien alkuperäisten flavonoidien, ei vain flavonolien, kuten esim.kversetiini. Lisäksi tärkeä metaboliitti, jolla on verisuonia laajentava vaikutus, DHPA, tuottaa dehydroksyloitumisen jälkeen 3-HPAA:n ja pienemmässä määrin toisen verisuonia rentouttavan yhdisteen, 3,4-dihydroksibentsoehapon/protokatekuiinihapon.{{3} }HPAA kataboloituu edelleen vaso-inaktiivisiksi hippuri- ja bentsoehapoiksi (kuva 1)[15,26]. Yleensä pienet flavonoidimetaboliitit osoittavat korkeampia plasmapitoisuuksia kuin niiden alkuperäiset flavonoidit, ja ne voivat saavuttaa huippupitoisuudet yleensä välillä 1-615 nM tai joissakin tapauksissa jopa 42,9 uM [17]. Sama näyttää pätevän 3-HPAA:han. Eläinkokeissa Calafate-marjauutetta (joka tuotti noin 2,6 mg fenoleja) annettiin letkun kautta gerbiileille, jolloin 3-HPAA:n maksimipitoisuus plasmassa oli noin. 300 nM 4 tunnin kuluttua[27]. Muut kirjoittajat raportoivat, että yksittäinen 3-HPAA:n suonensisäinen bolus 2 ja 4 mg. kg-Ito-rotat johtivat maksimipitoisuuksiin plasmassa noin.6mg.L-1(~40 uM ja 16 mg.L-1(~100 μM） 【28】). Tutkimuksessamme maksimiannos boluksena laskimoon annettuna oli 10 mg.kg-1. Näin ollen voimme arvioida [28], että saavutettu maksimaalinen plasmataso voisi olla 100-200 µM, mikä on 11-22 kertaa suurempi kuin fysiologisesti havaittiin [17]. Merkittäviä vaikutuksia diastoliseen verenpaineeseen havaittiin jo annoksella 10 ug.kg-1, mikä voisi suunnilleen vastata saavutettavissa olevaa 100-200 nM:n pitoisuutta. 1 mg·kg-I.min-annos voi johtaa noin 10 μM 【28】 plasmapitoisuuteen, mikä on ruokavalion tuottamien kokonaistasojen alueella [17]. 5 mg.kg-.min-annosta olisi vaikea saavuttaa runsaasti polyfenoleja sisältävällä ruokavaliolla, ja tässä tapauksessa 3-HPAA voi sen sijaan soveltua lääkkeeksi tai lisäravinteena. Eläimen ekstrapolointi tiedot ihmisille ei ole helppoa; Nämä pitoisuudet ovat kuitenkin saavutettavissa ihmisillä, kun he ovat nauttineet runsaasti flavonoideja sisältävää ruokavaliota, ja ne voivat liittyä vaikutuksiin verisuonijärjestelmään[17]. Valitettavasti 3-HPAA:n kineettiset tiedot ovat edelleen rajallisia. 8-viikon lumekontrolloidussa ruokavaliotutkimuksessa, johon osallistui 72 osallistujaa, plasman 3-HPAA-tasot nousivat merkittävästi (~180:sta ~250 nM:iin) marjojen nauttimisen jälkeen, mikä tuotti noin 837 mg polyfenoleja per päivä. Lisäksi 3-HPAA:n [29] virtsaan erittyminen lisääntyi 87 prosenttia. Toisessa tutkimuksessa havaittiin 60 erilaista fenolista metaboliittia plasmasta ja virtsasta 10 vapaaehtoisella 787 mg polyfenoleja sisältävän karpalomehun nauttimisen jälkeen. 3-HPAA oli plasmassa määritettyjen metaboliittien joukossa ja saavutti maksimipitoisuuden ~600 nM noin 10 tunnin kuluttua [17]. Toinen kineettinen tutkimus yhdeksällä terveellä nuorella miehellä osoitti, että (poly)fenolien biologinen hyötyosuus ei riipu pelkästään otetun määrästä. 766 mg:n määrä polyfenoleja johti maksimaalisiin 3-HPAA:n plasmapitoisuuksiin ~260 nM, kun taas yli kaksinkertaisen määrän nauttiminen johti vielä alhaisempiin tasoihin (~240 nM) [30]. Siitä huolimatta molemmissa tapauksissa plasmakonsentraatiot saavuttivat noin 250 nM.

3-HPAA:n verisuonivaikutusten mekanismi tutkittu ex vivo

Teimme tietohaun PubMed-tietokannassa avainsanalla "3-hydroksifenyylietikkahappo". Löydetyn 110 artikkelin analyysi antoi meille mahdollisuuden päätellä, että 3-HPAA-farmakokinetiikkaa koskevat tiedot ovat rajalliset ja farmakodynaamiset tutkimukset parasta tietomme ei ole olemassa. Vain yksi tutkimus osoitti, että 3-HPAA alentaa COX-2-proteiinitasoja paksusuolensyöpäsoluissa, mutta ilman vaikutusta PGE2:n tuotantoon [31].

Kuten in vivo -kokeissamme, 3-HPAA alensi verenpainetta annosriippuvaisesti eikä sillä ollut vaikutusta sykkeeseen, oletimme, että havaittujen vaikutusten mekanismi voisi olla 3-HPAA:n suorassa vaikutuksessa verisuonisto. Siksi suoritimme erilaisia ​​täydentäviä ex vivo -kokeita tutkiaksemme vaikutusmekanismia. Koska Tšekin tasavallassa on ilmeinen vetoomus koe-eläinten käytön vähentämiseen 3R:n (Replacement, Reduction ja Refinement) mukaisesti, valitsimme vaihtoehtoisen mallin, joka koostuu sian sepelvaltimoiden käytöstä tuoreista sydämistä. hankittu paikallisesta teurastamosta. Tämä malli ei ollut optimaalinen. Ensinnäkin vasodilataatiota havaittiin paljon korkeammalla pitoisuudella kuin rotan aortassa, ja toiseksi tämä pitoisuus on noin 100 kertaa suurempi kuin ruokavaliolla saavutettava pitoisuus [17]. Tästä rajoituksesta huolimatta tämä asetus antoi meille mahdollisuuden nähdä eroja koeryhmien välillä ja näin ollen se palveli riittävästi vaikutusmekanismin määrittämisessä. Toisaalta etuna oli, että sioilla ja ihmisillä on ilmeisesti monia yhtäläisyyksiä sydän- ja verisuonijärjestelmässä [32]. Osoitettiin, että 3-HPAA aiheuttaa annoksesta riippuvaa verisuonten laajenemista sian sepelvaltimoissa ex vivo. Tämä vaikutus välitti ainakin osittain endoteeli endoteelistä johdetun NO:n osallistuessa. Toisin kuin NO, emme vahvistaneet endoteelin M-reseptorien, COX-, SKca- ja IKca-kanavien osallistumista, emmekä suoria vaikutuksia sileän lihaksen Cay1.2-kanaviin (L-tyyppi).

NO:ta kutsuttiin aiemmin endoteelistä peräisin olevaksi rentouttavaksi tekijäksi ja sen rooli verisuonifysiologiassa tunnetaan hyvin. Lyhyesti sanottuna, sen jälkeen, kun eNOS on syntetisoinut sen endoteelisoluissa, NO diffundoituu verisuonten sileisiin lihassoluihin, joissa se aktivoi liukoisen guanylaattisyklaasin (sGC) ja cGMP-PKG-reitin (kuvio 8). PKG puolestaan ​​aktivoi sileässä lihaksessa olevia erilaisia ​​Kt-kanavia, nimittäin suuren johtavuuden kalsiumaktivoitua (BKca), ATP-herkkää (KATP), sisäänpäin suuntautuvaa tasasuuntaajaa (KIR) ja jänniteporttia (Kv), mikä mahdollistaa K plus -ionien siirto. Tämä johtaa negatiivisen kalvopotentiaalin kasvuun, mikä johtaa jänniteriippuvaisten kalsiumkanavien (pääasiassa L-tyypin) estämiseen ja solunulkoisen Ca2:n sekä sisäänvirtauksen estoon. Solunsisäisen Ca2 plus -tasoja säätelee myös SERCA:n aktivointi joko PKG:n tai suoraan NO:n avulla [33] ja IP3R-kanavien estämisellä. NO-välitteisten vaikutusten puute liittyy erilaisiin patologioihin. eNOS:n vähentynyt ilmentyminen ja aktiivisuus havaittiin aortoissa SHR 34:stä ja heikentynyt NO-tuotanto osoitettiin geneettisesti muunnettujen hypertensiivisten rottien suoliliepeen valtimoiden ja aortan endoteelisoluissa ja verisuonten sileissä lihassoluissa [35]. Ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa essentiaalista hypertensiota sairastavilla potilailla raportoitiin epänormaalia endoteelin toimintaa [36]. Endoteelin toimintahäiriö on liitetty NO:n heikentyneeseen verisuonten biologiseen hyötyosuuteen[37] määrittelemättä, perustuuko tämä mekanismi NO:n synteesin, vapautumisen tai diffuusion vähenemiseen. Äskettäin oletettuihin mekanismeihin kuuluu myös hapetustilan nousu, joka edistää NO:n hajoamista [38,39]. Näin ollen yllä kuvatut mekanismit saattavat myötävaikuttaa 3-HPAA:n verisuonia laajentavaan vaikutukseen (kuva 8) ja sen mahdollisiin verisuonia suojaaviin vaikutuksiin. Tärkeää on, että tämä voi olla syynä suuriin eroihin SHR:n erittäin korkean herkkyyden 3-HPAA:n verisuonia laajentaville vaikutuksille ja sian sydämen terveiden sepelvaltimoiden alhaisen herkkyyden välillä, vaikka tämä teoria on vahvistettava lisätutkimuksissa.

Jos tämä on totta, herää kysymys 3-HPAA:n aiheuttamasta NO-synteesistä. 3-HPAA:n pKa-arvo on 4, mikä tarkoittaa, että fysiologisessa pH:ssa aine on pääosin ionisoitunut. Tämä estää passiivista transmembraanikuljetusta; Kuljetusjärjestelmän olemassaoloa ei kuitenkaan varmennettu, eikä sitä voida sulkea pois. eNOS:n aktivoitumisen laukaisee usein sytosolisen Ca2t:n lisääntyminen. Kokeissamme 3-HPAA-vasodilataatio ei ollut riippuvainen endoteelin IKCa- ja SKCa-kanavien aktiivisuudesta. Koska molemmat nämä kanavat ovat Ca2 plus -herkkiä [40, sytoplasmaattisten Ca2 plus -tasojen aikaisempi nousu ei ole todennäköinen. Näin ollen endoteelin M-reseptorit, jotka ovat GPCR:itä, jotka on kytketty toisiin lähettiläihin, DAG plus IP,/PKC ja sytosolinen Ca2 plus lisäys, eivät olleet mukana, koska niiden atropiinin esto ei muuttanut 3-HPAA:n aiheuttamaa vasodilataatiota. . Tämä havainto yhdessä sen tosiasian kanssa, että rottien sykkeessä ei tapahtunut muutoksia, viittaa siihen, että suora kolinomimeettinen aktiivisuus 3-HPAA:lle on epätodennäköistä. On huomattava, että nisäkkäillä kuvatuissa muskariinireseptoreissa on suuri homologia: M1:stä Ms:ään rotilla ja M1:llä M:iin sioilla, ovat paljastaneet yli 90 prosentin homologian näiden reseptorien ihmisen aminohapposekvenssien kanssa [41]. Viimeisenä mutta ei vähäisimpänä, NO:n lisäksi endoteelin verisuonten laajentumista voivat välittää myös muut endoteelituotteet, joiden joukossa on välittäjäaine syklo-oksigenaasireittiprostasykliinistä (PGI2). Tämä ei ole todennäköistä 3-HPAA:n tapauksessa, koska indometasiinilla, syklo-oksigenaasin salpaajalla, ei ollut vaikutusta.

Aiemmin tutkimme toista tärkeää paksusuolen metaboliittia, DHPA:ta, rotan aortassa ex vivo. Sen verisuonia laajentava vaikutus oli myös osittain riippuvainen endoteelistä, mutta siihen osallistuivat endoteelin IKc.-kanavat ja COX, joten riippuvainen kaapeloinnista [15]. Tämä tarkoittaisi, että flavonoidien verisuonia laajentavat paksusuolen metaboliitit voivat toimia erilaisten vaikutusmekanismien kautta. Todellisissa olosuhteissa erilaisten mekanismien läsnäolo ja useiden paksusuolen metaboliittien vuorovaikutus saattavat helpottaa verisuonten laajentumista. Tämä hypoteesi on yhdenmukainen in vivo -tutkimuksemme paksusuolen metaboliittien seoksista [42]. Mielenkiintoista on, että jotkut tutkimukset osoittivat, että emoflavonoidi, kversetiini, on myös vasoaktiivinen. Se aktivoi eNOS:ia, ja tätä vaikutusta välittää sytosolisen Ca2:n lisääntyminen, joka aktivoi sen jälkeen Ca2 plus -aktivoituja K-kanavia, pääasiassa SKca:ta, ja aiheuttaa endoteelisolujen hyperpolarisaatiota[43,44]. Siten kversetiini toimii eri tavalla. Kuitenkin vanhemman biologinen hyötyosuuskversetiinion alhainen [45,46], joten sen suora vaikutus vasodilataatioon ei todennäköisesti ole ratkaiseva.

Tässä artikkelissa julkaistulla tutkimuksella on useita rajoituksia. Esimerkiksi sian sepelvaltimo ei ole vastustussuoni, kun taas valtimoverenpainetta alentava vaikutus liittyy todennäköisesti vastussuonien laajentumiseen. Yhden boluksen tai jopa hitaan iv-infuusion anto ei jäljittele todellista altistumisskenaariota, jossa ihmiset nielevät useita flavonoideannoksia, pääasiassaglykosidit, koko päivän. Siten metaboliittien plasmaprofiili voi vaihdella. Tärkeää on, että nautitut flavonoidit eivät metaboloitu yhdeksi vaan aineenvaihduntatuotteiden seokseksi. Monet niistä voivat olla vasoaktiivisia ja niiden välinen vuorovaikutus vaikuttaa lopulliseen vaikutukseen. Lisäksi iv-sovelluksen avulla ei voida arvioida suoliston mikrobiotan roolia ja vaihtelua 3-HPAA:n ja muiden metaboliittien tuotannossa lähtöflavonoideista. Tulevissa tutkimuksissa pitäisi yrittää käsitellä näitä kysymyksiä, jotta voidaan ymmärtää paremmin 3-HPAA:n bioaktiivisuutta ja vaikutusmekanismia sydän- ja verisuonijärjestelmässä, mukaan lukien NO:n mahdollinen rooli.

5. Johtopäätökset

Tiedot antoivat vahvaa näyttöä siitä, ettäflavonoidiIhmisen suoliston mikrobiston muodostama metaboliitti 3-HPAA on vasoaktiivinen ja alentaa verenpainetta. Lisäksi tulokset viittaavat siihen, että verenpaineen lasku voidaan saavuttaa saavutettavissa olevilla pitoisuuksilla. Näiden löydösten ohella osoitimme, että verenpainetta alentava vaikutus ei ollut seurausta suorasta vaikutuksesta sydämeen, vaan se oli todennäköisemmin verisuonipohjaista. Lopuksi, 3-HPAA:n aiheuttama verisuonten laajeneminen oli ainakin osittain endoteelin välittämä, missä NO-riippuvaisilla vaikutuksilla saattaa olla merkitystä.

Täydentävät materiaalit: Seuraavat tukitiedot voidaan ladata osoitteesta: https://www.mdpi.com/article/1{{10}}.339{{20}}/nul4020328/s1. Kuva S1. Muutokset keskimääräisessä verenpaineessa 3-HPAA:n bolusinjektion jälkeen. Kuva S2. Muutokset sykkeessä 3-HPAA:n iv-bolusin annon jälkeen. Kuva S3. 3-HPAA-infuusioiden (0,05, 0,25, 1 ja 5 mg.kg-1min-1) vaikutus systoliseen, diastoliseen ja keskimääräiseen verenpaineeseen spontaanisti hypertensiivisillä rotilla. Kuva S4. 3-HPAA-infuusioiden (0,05, 0,25, 1 ja 5 mg.kg-1.min-l) vaikutus sydämen sykkeeseen spontaanisti hypertensiivisillä rotilla.

Viitteet

1. Maailman terveysjärjestö. Saatavilla verkossa: https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1 (käytetty 10. marraskuuta 2021).

2. Visseren, FLJ; Mach, F.; Smulders, YM; Carballo, D.; Koskinas, KC; Bäck, M.; Benetos, A.; Biffifi, A.; Boavida, J.-M.; Capodanno, D.; et ai. 2021 ESC:n ohjeet sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn kliinisessä käytännössä: Kehitetty työryhmä sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn kliinisessä käytännössä yhdessä Euroopan kardiologien yhdistyksen ja 12 lääketieteellisen yhdistyksen edustajien kanssa Euroopan ennaltaehkäisevän kardiologian yhdistyksen (EAPC) erityisellä panoksella. euroa Heart J. 2021, 42, 3227–3337. [CrossRef]

3. Vasan, RS; Beiser, A.; Seshadri, S.; Larson, MG; Kannel, WB; D'Agostino, RB; Levy, D. Elinikäinen jäännösriski verenpainetaudin kehittymiselle keski-ikäisillä naisilla ja miehillä: Framingham Heart Study. JAMA 2002, 287, 1003–1010. [CrossRef]

4. Whelton, SP; McEvoy, JW; Shaw, L.; Psaty, BM; Lima, JAC; Budoff, M.; Nasir, K.; Szklo, M.; Blumenthal, RS; Blaha, MJ Normaalin systolisen verenpainetason ja sydän- ja verisuonitautien yhdistys riskitekijöiden puuttuessa. JAMA Cardiol. 2020, 5, 1011–1018. [CrossRef]

5. Jepps, TA Verisuonten sileän lihaksen ionikanavien monimutkaisuuden purkaminen: Apualayksiköiden toiminnan hienosäätö. Pharmacol. Siellä. 2017, 178, 57–66. [CrossRef]

6. Del Bo, C.; Bernardi, S.; Marino, M.; Porrini, M.; Tucci, M.; Guglielmetti, S.; Cherubini, A.; Carrieri, B.; Kirkup, B.; Kroon, P.; et ai. Polyfenolin saannin ja terveysvaikutusten systemaattinen katsaus: Onko olemassa riittävästi todisteita terveyttä edistävän polyfenolirikkaan ruokavaliomallin määrittelemiseksi? Nutrients 2019, 11, 1355. [CrossRef]

7. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoidit: Yleiskatsaus. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

8. Mladenka, P.; Zatloukalová, L.; Filipský, T.; Hrdina, R. Flflavonoidien sydän- ja verisuonivaikutukset eivät johdu pelkästään suorasta antioksidanttiaktiivisuudesta. Vapaa Radic. Biol. Med. 2010, 49, 963–975. [CrossRef] [PubMed]

9. Cassidy, A.; Minihane, A.-M. Metabolian (ja mikrobiomin) rooli ravinnon flavonoidien kliinisen tehon määrittelyssä. Olen. J. Clin. Nutr. 2016, 105, 10–22. [CrossRef]

10. Williamson, G.; Kay, CD; Crozier, A. Ruokavalion flavonoidien biosaatavuus, kuljetus ja bioaktiivisuus: Katsaus historiallisesta näkökulmasta. Compr. Rev. Food Sci. Ruoka Saf. 2018, 17, 1054–1112. [CrossRef] [PubMed]

11. Thilakarathna, SH; Rupasinghe, HPV Flavonoidin hyötyosuus ja yritykset biologisen hyötyosuuden parantamiseksi. Nutrients 2013, 5, 3367–3387. [CrossRef] [PubMed]

12. Griffiths, LA; Smith, GE Myrisetiinin ja vastaavien yhdisteiden aineenvaihdunta rotalla. Metaboliitin muodostuminen in vivo ja suoliston mikrofloora in vitro. Biochem. J. 1972, 130, 141-151. [CrossRef]

13. Booth, AN; Deeds, F.; Jones, FT; Murray, CW Rutiinin ja kversetiinin metabolinen kohtalo eläimen kehossa. J. Biol. Chem. 1956, 223, 251–257. [CrossRef]

14. Najmanová, I.; Pourová, J.; Vopršalová, M.; Pilaˇrová, V.; Semecký, V.; Nováková, L.; Mladˇenka, P. Ihmisen mikroflooran muodostama flavonoidin metaboliitti 3-(3- hydroksifenyyli)propionihappo alentaa valtimoverenpainetta rotilla. Mol. Nutr. Food Res. 2016, 60, 981–991. [CrossRef]

15. Pourova, J.; Najmanova, I.; Voprsalova, M.; Migkos, T.; Pilarova, V.; Applova, L.; Novakova, L.; Mladenka, P. Kaksi flavonoidin metaboliittia, 3,4-dihydroksifenyylietikkahappo ja 4-metyylikatekoli, rentouttavat verisuonia ex vivo ja alentavat verenpainetta in vivo. Vascul. Pharmacol. 2018, 111, 36–43. [CrossRef]

16. Appeldoorn, MM; Vincken, J.-P.; Aura, A.-M.; Hollman, PCH; Gruppen, H. Ihmisen mikrobiota metaboloi prosyanidiinidimeerejä 2-(3,4-dihydroksifenyyli)etikkahapolla ja 5-(3,4-dihydroksifenyyli)- - Valerolaktoni tärkeimpinä aineenvaihduntaliitteinä. J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 1084–1092. [CrossRef]

17. Feliciano, RP; Boers, A.; Massacessi, L.; Istas, G.; Ventura, MR; Nunes Dos Santos, C.; Heiss, C.; Rodriguez-Mateos, A. Uusien karpaloista peräisin olevien plasman ja virtsan (poly)fenolien tunnistaminen ja kvantifiointi. Kaari. Biochem. Biophys. 2016, 599, 31–41. [CrossRef]

18. Guadamuro, L.; Jiménez-Girón, AM; Delgado, S.; Flórez, AB; Suárez, A.; Martín-Álvarez, PJ; Bartolomé, B.; Moreno-Arribas, MV; Mayo, B. Fenolisten aineenvaihduntatuotteiden profilointi menopausaalisten naisten ulosteissa pitkäaikaisen isofllavoni täydennyksen jälkeen. J. Agric. Food Chem. 2016, 64, 210–216. [CrossRef] [PubMed]

19. Olthof, MR; Hollman, PC; Buijsman, MN; van Amelsvoort, JM; Katan, MB Klorogeenihappo, kversetiini-3-rutinosidi ja mustan teen fenolit metaboloituvat laajalti ihmisissä. J. Nutr. 2003, 133, 1806–1814. [CrossRef] [PubMed]

20. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Anglés, N.; Morello, J.-R.; Motilva, M.-J. Prosyanidiinien (monomeerien ja dimeerien) ja alkaloidien paksusuolen metabolian aineenvaihduntareitit. Food Chem. 2011, 126, 1127–1137. [CrossRef] 21. Rechner, AR; Smith, MA; Kuhnle, G.; Gibson, GR; Debnam, ES; Srai, SK; Moore, KP; Rice-Evans, CA Ruokavalion polyfenolien paksusuolen aineenvaihdunta: Rakenteen vaikutus mikrobien käymistuotteisiin. Vapaa Radic. Biol. Med. 2004, 36, 212–225. [CrossRef] [PubMed]

22. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Reguant, J.; Ortega, N.; Motilva, M.-J. Flavonoidien (flavonolit, flavonit ja flavanonit) ja fenolihappojen aineenvaihduntareitit paksusuolessa. Food Chem. 2012, 130, 383–393. [CrossRef]

23. Liu, C.; Vervoort, J.; Beekmann, K.; Baccaro, M.; Kamelia, L.; Wesseling, S.; Rietjens, IMCM Yksilöiden väliset erot ihmisen suoliston mikrobien muuntamisessa (-)-epikatekiinista bioaktiivisiksi fenoliyhdisteiksi. J. Agric. Food Chem. 2020, 68, 14168–14181. [CrossRef] [PubMed]