Osa Ⅰ: Hyaluronaani, kaksiteräinen miekka munuaissairauksissa

Abstrakti

Vuosien mittaan hyaluronihaposta (HA) on tullut tärkeä molekyyli nefrologian ja urologian tutkimuksissa, jotka koskevat solunulkoisen matriisin (ECM) organisoitumista, tulehdusta, kudosten regeneraatiota ja viruksen havaitsemista. Tänä aikana monet ovat panneet merkille molekyylin monimutkaisen kaksiteräisen luonteen, mikä toisinaan edistää fibroottisia tapahtumia ja toisinaan antifibroottisia tapahtumia. Erilaiset HA-molekyylipainot voidaan johtua näistä eroista, vaikka useimmat tutkimukset eivät ole vielä keskittyneet tähän hienovaraisuuteen. Munuaisten tapauksessa HA indusoituu vaurion alkuvastevaiheessa ja sen jälkeen vähenee taudin etenemisen aikana AKI:ssa, CKD:ssä ja diabeettisessa nefropatiassa. Nämä ja muut munuaissairaudet pakottavat potilaat, erityisesti lapsipotilaat, kohtaamaan dialyysin, leikkauksen ja lopulta elinsiirron. Yhteenvetona nykyisen kirjallisuuden tutkijoille ja lasten nefrologeille, tämän artikkelin tavoitteena on selvittää HA:n paradoksaalista roolia useissa munuaissairauksissa korostamalla HA:n molekyylipainoa.

Avainsanat

Akuutti munuaisvaurio (AKI); Krooninen munuaissairaus (CKD); Diabeettinen nefropatia; hyaluronihappo (HA); IgA-nefropatia; Munuaissyöpä; Munuaisten fibroosi; Obstruktiivinen uropatia; Vesikoureteraalinen refluksi (VUR);Cistanchen edut.

Johdanto

Vaikka munuaisvaurioiden alkuperä on moninainen, useimmat johtavat munuaisten vajaatoimintaan, joka ilmenee ensisijaisesti fibroosina [1]. vuosien 1995 ja 2010 välillä lapsuuden vaiheen 5 kroonisen munuaissairauden (ckd5) ilmaantuvuus kasvoi 14,6:sta 15,7 tapaukseen miljoonaa asukasta kohti ja esiintyvyys 71:stä 89 tapaukseen miljoonaa asukasta kohti pelkästään Yhdysvalloissa. Yhdessä nämä luvut muodostavat merkittävän terveydenhuollon ja psykososiaalisen taakan nuorille potilaille ja heidän perheilleen. Sen selvittäminen, kuinka munuaisvaurio edistää fibrogeneesiä, on ratkaisevan tärkeää innovatiivisten hoitojen kehittämisessä munuaisten vajaatoiminnan ehkäisemiseksi.

Hyaluronihapolla (HA), glykosaminoglykaanilla, jota ekspressoidaan yleisesti useimmissa selkärankaisissa, on useita rakenteita ja toimintoja, ja se on yhä enemmän osallisena fibroosin patogeneesissä. Toisaalta HA:n on osoitettu välittävän tulehduksellisia ja profibroottisia vasteita [3]; toisaalta korkean molekyylipainon hehtaarin (HMW-HA) varianteilla on anti-inflammatorisia ja antifibroottisia vaikutuksia [4,5]. Siksi sen ymmärtäminen, kuinka HA:n eri molekyylipainoiset (MW) variantit välittävät signaaleja, jotka johtavat regeneratiivisiin tai fibroottisiin vasteisiin, voi auttaa torjumaan munuaissairauden kliinistä ja taloudellista taakkaa.

Seuraavassa osiossa käsitellään HA:n nykyistä ymmärrystä munuaissairauksissa ja keskustellaan sen patofysiologisesta roolista välittäjänä tai solusuojana näissä sairauksissa.

Cistanche parantaa munuaisten toimintaa

Yksi Cistanchen merkittävimmistä vaikutuksista munuaisiin on sen kyky parantaa munuaisten toimintaa. Tämä on osoitettu useissa tutkimuksissa, joissa munuaissairauspotilaille annettiin Cistanche-lisäravinteita. Tulokset osoittivat senCistancheauttoi vähentämään tulehdusta, parantamaan munuaisten verenkiertoa ja lisäämään kuona-aineiden erittymistä kehosta.

Klikkaa tästä ostaaksesiCistanche-lisäaineet

Hyaluronihappo ja sen biologiset ja fysiologiset ominaisuudet

Hyaluronihappo (HA) on sulfatoitumaton glykosaminoglykaani (GAG), joka koostuu lineaarisesti toistuvista [glukuronidi- 1,3- n-asetyyliglukosamiini- 1,4-]-tähteistä ilman ydintä proteiini [6]. Jokainen HA-ketjun disakkaridiyksikkö sisältää karboksyyliryhmän, joka antaa polysakkaridille negatiivisen kokonaisvarauksen ja antaa sen toimia säiliönä ekstrasellulaarisessa matriisissa (ECM) hydraation sekä rakenteellisen ja mekaanisen tuen tarjoamiseksi [7]. Vaikka useimmat tutkimukset ovat korostaneet HA:n määrän ja patologisten löydösten välistä korrelaatiota, harvat ovat huomioineet HA:n molekyylimassan ja rakenteen tärkeyden [8].

Hyaluronaanin synteesi, hajoaminen ja esto

Huolimatta HA:n yksinkertaisesta ydinrakenteesta, sen synteesin ja hajoamisen biologisia prosesseja valvotaan tiukasti sen rakenteen ja biologisen toiminnan säätelemiseksi. HA-syntaasi (HAS) tuottaa HA:ta ja hyaluronidaasi (HYAL) hajottaa HA:ta, jotka yhdessä säätelevät HA:n perustasoa ja HA:n molekyylipainoa. Historiallisesti korkean molekyylipainon (HMW) -HA:n (> 2000 kDa) uskottiin syntetisoituneen yksinomaan HAS1:n ja 2:n avulla, ja matalan molekyylipainon (LMW) -HA:n syntetisoi pääasiassa HAS3 [9]. Kuitenkin Itano et ai. raportoivat, että kaikki kolme Has-entsyymiä osallistuvat HMW-HA:n synteesiin, ja erityisesti Has2 tuottaa yli 2000 kDa:n HA-variantteja [10].

Toiminnallisesti HAS 1-3 -proteiineilla on ainutlaatuinen ilmentymisprofiili kehityksen aikana. Ryhmä tutki kaikkien kolmen HA-syntaasin ilmentymistä hiiren embryogeneesin vaiheessa ja osoitti, että jokainen syntaasi ilmentyy eri tavalla elimen, ajankohdan ja pitoisuuden suhteen (taulukko 1) [11]. Kuten tässä on havaittu, Has1-3 ilmentyy alkiopäivänä (E) 9, mutta Has2-poistohiirillä on alkiokuolleisuus. Sitä vastoin Has1- ja Has3-poistumat ja Has1/3-kaksoispoistot eivät osoittaneet tällaisia ​​poikkeavuuksia [12]. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että HAS2:lla on keskeinen rooli alkion synnyssä.

Taulukko 1: HAS 1 - 3 -geenien ilmentymisprofiilit hiiren alkion kehityksen aikana. ("Plus"-merkit osoittavat kunkin molekyylin suhteellista pitoisuutta.) Kaikki kolme Has-syntaasia olivat läsnä osoitetuissa elimissä eri ajankohtina alkion kehityksen aikana. Tärkeimmät löydökset sisältävät kaikkien kolmen Has-syntaasin korkeimman ilmentymisen sydämessä kohdassa E9 ja korkeimman ilmentymisen ihossa suhteessa muihin elimiin E11:stä vähintään E17:ään. E17:ssä ensimmäinen HAS1-3-havainto munuaisissa ja lasiaisessa.

HAS1 syntetisoi fysiologisesti vähemmän HA:ta kuin HAS2 ja HAS3, mutta sen aktiivisuus nousee patologisten tapahtumien aikana. Näiden havaintojen tueksi HAS1:n toiminnot on tiivistetty seuraavasti: (1) HAS1:n syntetisoima HA houkuttelee enemmän leukosyyttejä; (2) Hasl-aktivaatio indusoituu ensisijaisesti tulehdusvasteilla; ja (3) täyspitkiä ja vaihtoehtoisesti silmukoituneita HAS1-proteiinin isoformeja havaitaan syövässä [13]. Lisätutkimuksia tarvitaan HA-syntaasin ainutlaatuisen toiminnan määrittämiseksi, erityisesti vamman tai sairauden yhteydessä.

Kataboliset HA-entsyymit, erityisesti HYALs 1 ja HYALs 2, pilkkovat HMW-HA:n LMW-HA:ksi ja oligosakkarideiksi [14,15], joiden puute johtaa elinten toimintahäiriöihin munuaisissa [16], sydämessä [17] ja keuhkoissa [16]. 18]. Sitä vastoin HA:n kertymistä ei havaittu Hyal3-poistohiirissä [15], mikä viittaa siihen, että Hyal1 ja Hyal2 voivat kompensoida Hyal3:n menetystä. Seuraavassa osiossa käsittelemme HA:n paradoksaalisia toimintoja sen MW-vaihtelun ja monimutkaisten sitoutumismekanismien vuoksi.

Cistanche-uutteen edut

Kuinka molekyylipaino liittyy HA:n toimintaan

Tämän katsauksen kaksiteräinen lähestymistapa johtuu tosiasiasta, että HA voi vaikuttaa sekä tulehdusta edistäviin että anti-inflammatorisiin/fibroottisiin vasteisiin. Tutkimuksissa on sovitettu tämä paradoksi luokittelemalla HA joko tulehdusta edistäväksi/fibroottiseksi LMW-HA:ksi tai anti-inflammatoriseksi/fibroottiseksi HMW-HA:ksi [10,19,20]. Kirjallisuuden mukaan oligosakkaridien koko on 1.{11}}.1 kDa [21], LMW-HA:n koko on <120 kDa [22] ja HMW-HA >900 kDa [23].

HMW-HA (yli 900 kDa) on lajin terveissä kiinteissä kudoksissa havaittu hallitseva variantti [24], ja HMW-HA lisääntyy kehon vaurioiden myötä. Olemme osoittaneet, että IL-10 voi nostaa HMW-HA-synteesiä ja parantaa regeneratiivista korjausta useissa elimissä [19,22]. Eläinmalleissa [25] HMW-HA:n on myös osoitettu parantavan diabeettisten haavojen paranemista ja palauttavan ihon eheyden, joka normaalisti katoaa fibroosin vuoksi. Sitä vastoin LMW-HA tuottaa yleensä tulehdusta edistävän tilan, mikä voi aluksi olla hyödyllistä, koska se aktivoi immuunivasteen puhdistaa patogeenejä ja estää infektion vamman jälkeen [26]. LMW-HA:n pysyminen sairaustilassa johtaa kuitenkin kudosvaurioihin ja huonoon uudelleenmuodostukseen.

Muissa elimissä tehtyjen tutkimusten perusteella odotimme, että HA-jakauman muutos korkeasta alhaiseen molekyylipainoon liittyisi munuaissairauteen. Yksipuolisen virtsanjohtimen tukkeuman (UUO) hiirimallimme osoittaa johdonmukaisesti HMW-HA:n lisääntymisen aikaisina munuaisvaurion jälkeen, mitä seuraa jakautuminen LMW-HA-fraktioon, kuten kuvassa 1 [22]. Tämä siirtymä osoittaa kehon luonnollisen reaktion vammoihin, joissa tulehdusta edistävä ympäristö on välttämätön askel infektiolle ja nopealle paranemiselle [27,28]. Kroonisen vamman tapauksessa HMW-HA:ta vaaditaan kuitenkin edistämään regeneraatiota fibroottisen paranemisen sijaan [22].

Hyaluronaanireseptorit

HA edistää monitahoisia vuorovaikutuksia vaurioituneissa kudoksissa kohdentamalla erityisesti reseptoreihin signalointia. LMW-HA:n ja HMW-HA:n toimintojen kaksijakoisuus riippuu osittain reseptoreista, joihin ne ensisijaisesti sitoutuvat. lMW-HA pyrkii sitomaan TLR:itä 2/4 [29], jotka bakteerituotteet aktivoivat ja joita edelleen indusoivat signaalit alavirran makrofageille ja dendriittisoluille [30]. synnynnäinen immuniteetti. Liiallinen makrofagien ja dendriittisolujen aktivaatio johtaa hitaaseen krooniseen haavan paranemiseen [31]. Sitä vastoin HMW-HA yleensä sitoo CD44:ää ja johtaa anti-inflammatoriseen vasteeseen, joka vähentää makrofagien infiltraatiota ja fibroosia [29].

On huomattava, että vaikka CD44 on HMW-HA:n ensisijainen reseptori, sen sitoutuminen ei ole poissulkevaa, joten tulehdusreittien LMW-HA-signalointi voidaan ajoittain välittää saman reseptorin kautta. Tämä selittää soluvasteiden monimuotoisuuden vaurioille, jotka vaihtelevat anti-inflammatorisen ympäristön indusoimisesta ja immuunisolujen inaktivaation edistämisestä [32,33] epäsuotuisan kudosten uudelleenmuodostumisen aiheuttamiseen [34,35]. Lisäksi selektiivinen RNA:n silmukointi ja CD44-reseptorimolekyylien translaation jälkeinen prosessointi voivat tuottaa erilaisia ​​variantteja, jotka muuttavat HA-signaloinnin ja muiden ligandien transduktiota.

Muita HA:ta sitovia reseptoreja ovat HA-välitteinen moottorireseptori (RHAMM), lymfaattisen endoteelisolujen hyaluronaanireseptori 1 (LYVE1) ja hyaluronaanin endosytoosireseptori (HARE). Näitä reseptoreita esiintyy useissa elimissä ja monissa solutyypeissä, ja HA voi toimia eri tavalla riippuen reseptorista ja solusta, jossa se on vastaavasti lokalisoitunut. Esimerkiksi HA:n sitoutuminen LYVE1:een edistää imukudoksen proliferaatiota [37], kun taas HA:n sitoutuminen HARE:hen sisäistää ja puhdistaa HA:n imusolmukkeissa [38].

Cistanche-uute

Hyaluronaania sitovat proteiinit

HA:n tiedetään ristisitoutuvan useiden eri proteiinien kanssa, mukaan lukien alfa-trypsiinien välinen estäjä (II), hoitoaine, TSG-6, pentraksiini ja TSP-1 [9]. II edistää perisellulaarisen matriisin muodostumista fibroblastien ympärille ja tukee HMWHA:n vakautta [39], jotka molemmat liittyvät arpeutumattomaan haavan paranemiseen [19]. Proteoglykaanit, mukaan lukien biglykaani, versikaani, aggrekaani ja neurokaani, edustavat ainutlaatuista ECM-molekyyliä, joka on vuorovaikutuksessa HA:n kanssa ohjaten kehitystä ja vastetta sairauteen [40].

Kuten aiemmin mainittiin, HA:n rooli on monipuolinen, koska sen MW-muunnokset ja auksiini-vuorovaikutukset määräävät alavirran signalointireitit ja taudin etenemisen. Mekanismeja, joilla HA edistää munuaistulehdusta ja fibroosia, käsitellään erityisesti seuraavissa osioissa

Hyaluronaani munuaisissa

Viimeisten 15 vuoden aikana HA:n on havaittu aiheuttavan erilaisia ​​vaikutuksia munuaisvaurioihin ja -sairauksiin, jotka riippuvat suurelta osin tutkitusta mallista, mutta vaikuttavat suurelta osin sen MW:hen. Esimerkiksi Ito et ai. osoittivat, että HMW-HA:n sitoutuminen CD44:ään edistää proksimaalisten tubulaaristen solujen (PTC) migraatiota in vitro MAPK-aktivaation kautta [41]. Vaikka heidän tiedot tukevat käsitystä, että soluvaste vaurioon johtuu HA MW -muunnelmien muutoksista [42-44], mekanismi, kuinka HA MW vaikuttaa munuaisvaurioon, on epäselvä. Tarkastellaan tätä tiedon puutetta tutkimalla HA:n monitahoisia toimintoja yleisimpien munuaissairauksien patogeneesissä seuraavissa osioissa.

HA:n mahdolliset mekanismit munuaisvaurioissa ja -sairauksissa

Tärkeänä HA-reseptorina CD44:ää on jäljitelty laajalti erilaisissa sairaustutkimuksissa, joissa homologiset reseptori-ligandivuorovaikutukset johtavat lisääntyneeseen arpeutumiseen. Yksi tällainen tutkimus osoitti, että CD44:n ilmentyminen lisääntyi normaalien hiirten loukkaantuneissa munuaisissa ja että CD44 KO -hiiret kärsivät lisääntyneestä tubulusvauriosta ja apoptoosista, mutta vähensivät munuaisfibroosia UUO:n jälkeen [59]. Fibroottisen glomerulaarisen sairauden kehittyminen on pitkään liitetty CD44- ja glomerulaarisiin soluihin [60], koska vaurion jälkeen paranemista edistäviä soluja, kuten makrofageja, voidaan värvätä. Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että Hyal2 yhdessä CD44-isoformin CD44v7/8 kanssa välittää luun morfogeneettistä proteiinia -7 (BMP7), sääteleen myofibroblastien erilaistumista ja sen kykyä edistää fibroosia [61].

Samalla tavalla TLR2 välittää merkittävää tulehdusvastetta munuaisvaurion jälkeen, ja TLR2-poistohiiren mallissa iskemia/reperfuusio (I/R) -vaurio johtaa leukosyyttien, kemokiinien ja sytokiinien vähenemiseen vauriokohdassa. Munuaisvaurio väheni TLR2-poistohiirillä verrattuna kontrolleihin. HA:ta sitova proteiini Biglykaani indusoi tulehduksen TLR2/4:n kautta, kerää tulehdusta edistäviä Th1- ja Th17-alapopulaatioita ja johtaa lopulta munuaisfibroosiin [62-65]. Sitä vastoin hyaluronidaasitutkimus osoitti, että Hyals 1:n ja 2:n puute lisäsi tulehdusta ja sileiden lihasten aktiinia (a-SMA) I/R-vaurion hiirimallissa. Tämä korostaa Hyals 1:n ja 2:n roolia liiallisen HA:n kertymisen estämisessä tulehduksen ja fibroosin vähentämiseksi [66].

Yrtti Cistanche

VIITTEET

1. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM (2018) Immuunijärjestelmän rooli munuaissairaudessa. Clin Exp Immunol 192:142-150

2. (2013) Introduction to Volume One: 2012 USRDS Annual Data Report Atlas of Chronic Kidney Disease Yhdysvalloissa. Am J Kidney Dis 61 (lisäosa 1):e1-e22

3. Inokoshi Y, Tanino Y, Wang X, Sato S, Fukuhara N, Nikaido T, Fukuhara A, Saito J, Frevert CW, Munakata M (2013) Seerumin hyaluronaanin kliininen merkitys kroonisessa fibroottisessa interstitiaalisessa keuhkokuumeessa. Respirology 18:1236-1243

4. Litwiniuk M, Krejner A, Speyrer MS, Gauto AR, Grzela T (2016) Hyaluronihappo tulehduksessa ja kudosten regeneraatiossa. Haavat 28:78-88

5. Wang CT, Lin YT, Chiang BL, Lin YH, Hou SM (2006) Korkean molekyylipainon omaava hyaluronihappo säätelee nivelrikkoon liittyvien sytokiinien ja entsyymien geeniekspressiota fibroblastin kaltaisissa synoviosyyteissä potilailta, joilla on varhainen nivelrikko. Osteoarthr Cartil 14:1237-1247

6. Nagy N, Sunkari VG, Kaber G, Hasbun S, Lam DN, Speake C, Sanda S, McLaughlin TL, Wight TN, Long SR, Bollykya PL (2019) Hyaluronaanitasot nousevat systeemisesti ihmistyypissä 2, mutta ei tyypissä 1 diabeteksesta riippumatta glukoositasapainosta. Matrix Biol 80:46-58

7. Cowman MK, Lee HG, Schwertfeger KL, McCarthy JB, Turley EA (2015) Hyaluronaanin sisältö ja koko biologisissa nesteissä ja kudoksissa. Front Immunol 6:261

8. Cyphert JM, Trempus CS, Garantziotis S (2015) Koolla on väliä: hyaluronaanivaikutusten molekyylipainospesifisyys solubiologiassa. Int J Cell Biol 2015: 563818

9. Evanko SP, Tammi MI, Tammi RH, Wight TN (2007) Hyaluronan dependent percellellular matrix. Adv Drug Deliv Rev 59:1351–1365

10. Itano N, Sawai T, Yoshida M, Lenas P, Yamada Y, Imagawa M, Shinomura T, Hamaguchi M, Yoshida Y, Ohnuki Y, Miyauchi S, Spicer AP, McDonald JA, Kimata K (1999) Kolme nisäkkään isoformia hyaluronaanisyntaaseilla on selkeät entsymaattiset ominaisuudet. J Biol Chem 274:25085-25092

11. Törrönen K, Nikunen K, Kärnä R, Tammi M, Tammi R, Rilla K (2014) Tissue distribution and subcellular localization of hyaluronan synthase isoenzymes. Histochem Cell Biol 141:17-31

12. Camenisch TD, Spicer AP, Brehm-Gibson T, Biesterfeldt J, Augustine ML, Calabro A Jr, Kubalak S, Klewer SE, McDonald JA (2000) Hyaluronaanisyntaasin-2 häiriintyminen kumoaa normaalin sydämen morfogeneesin ja hyaluronogeneesin välittynyt epiteelin transformaatio mesenkyymiksi. J Clin Invest 106:349-360

13. Siiskonen H, Oikari S, Pasonen-Seppänen S, Rilla K (2015) Hyaluronan synthase 1: a mysterious entsymy with odottamattomia toimintoja. Front Immunol 6:43

14. Liang J, Jiang D, Noble PW (2016) Hyaluronaani terapeuttisena kohteena ihmisten sairauksissa. Adv Drug Deliv Rev 97:186–203

15. Csoka AB, Frost GI, Stern R (2001) Kuusi hyaluronidaasin kaltaista geeniä ihmisen ja hiiren genomissa. Matrix Biol 20:499-508

16. Colombaro V, Jadot I, Declèves AE, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Flamion B, Caron N (2015) Hyaluronidaasi 1 ja hyaluronidaasi 2 tarvitaan munuaisten hyaluronaanin kiertoon. Acta Histochem 117: 83-91

17. Chowdhury B, Xiang B, Liu M, Hemming R, Dolinsky VW, Triggs-Raine B (2017) Hyaluronidaasi 2:n puutos aiheuttaa lisääntynyttä mesenkymaalisia soluja, synnynnäisiä sydänvikoja ja sydämen vajaatoimintaa. Circ Cardiovasc Genet 10:e001598

18. Chowdhury B, Hemming R, Hombach-Klonisch S, Flamion B, Triggs-Raine B (2013) Hiiren hyaluronidaasi 2 -puutos johtaa solunulkoiseen hyaluronaanin kertymiseen ja vakavaan sydämen ja keuhkojen toimintahäiriöön. J Biol Chem 288:520-528

19. Balaji S, Wang X, King A, Le LD, Bhattacharya SS, Moles CM, Butte MJ, de Jesus Perez VA, Liechty KW, Wight TN, Crombleholme TM, Bollyky PL, Keswani SG (2017) Interleukin{{2} }välitteinen regeneratiivinen postnataalinen kudoksen korjaus riippuu hyaluronaaniaineenvaihdunnan säätelystä fibroblastispesifisen STAT3-signaloinnin kautta. FASEB J 31:868–881

20. Bollyky PL, Bogdani M, Bollyky JB, Hull RL, Wight TN (2012) Hyaluronaanin ja ekstrasellulaarisen matriisin rooli saareketulehduksessa ja immuunisäätelyssä. Curr Diab Rep 12:471–480

21. Finke B, Stahl B, Pfenninger A, Karas M, Daniel H, Sawatzki G (1999) Analyysi of high-molecular-weight-oligosaccharides from human milk with liquid chromatography and MALDI-MS. Anal Chem 71:3755-3762

22. Wang X, Balaji S, Steen EH, Blum AJ, Li H, Chan CK, Manson SR, Lu TC, Rae MM, Austin PF, Wight TN, Bollyky PL, Cheng J, Keswani SG (2020) Korkean molekyylipainon omaava hyaluronaani heikentää tubulointerstitiaalista arpeutumista munuaisvauriossa. JCI Insight 5:e136345

23. Nagy N, Kuipers HF, Frymoyer AR, Ishak HD, Bollyky JB, Wight TN, Bollyky PL (2015) 4-metyyliumbelliferonihoito ja hyaluronaanin esto terapeuttisena strategiana tulehduksen, autoimmuniteetin ja syövän hoidossa. Front Immunol 6:123

24. Armstrong SE, Bell DR (2002) Korkean molekyylipainon hyaluronaanin mittaus kiinteässä kudoksessa agaroosigeelielektroforeesilla. Anal Biochem 308:255-264

25. Galeano M, Polito F, Bitto A, Irrera N, Campo GM, Avenoso A, Calò M, Lo Cascio P, Minutoli L, Barone M, Squadrito F, Altavilla D (2011) Korkean molekyylipainon hyaluronaanin systeeminen anto stimuloi haavan paranemista geneettisesti diabeettisilla hiirillä. Biochim Biophys Acta 1812:752-759

26. Vistejnova L, Safrankova B, Nesporova K, Slavkovsky R, Hermannova M, Hosek P, Velebny V, Kubala L (2014) Pienimolekyylipainoinen hyaluronaanivälitteinen CD44-riippuvainen IL-6- ja kemokiinien induktio ihmisen ihon fibroblasteissa voimistaa synnynnäinen immuunivaste. Cytokine 70:97-103

27. Gariboldi S, Palazzo M, Zanobbio L, Selleri S, Sommariva M, Sfondrini L, Cavicchini S, Balsari A, Rumio C (2008) Pienen molekyylipainon omaava hyaluronihappo lisää ihon epiteelin itsepuolustusta indusoimalla beeta-defensiiniä 2 TLR2:n ja TLR4:n kautta. J Immunol 181:2103-2110

28. Gao Y, Sun Y, Yang H, Qiu P, Cong Z, Zou Y, Song L, Guo J, Anastassiades TP (2019) Pienen molekyylipainon omaava hyaluronihappojohdannainen nopeuttaa haavan leikkauksen paranemista moduloimalla tulehdusta ja edistämällä epitelisaatiota ja neovaskularisaatio ja kollageenin uudelleenmuotoilu. Int J Mol Sei 20:3722

29. Liu M, Tolg C, Turley E (2019) Dissecting the dual luonne hyaluronan in tuumori mikroympäristössä. Front Immunol 10:947

30. Avenoso A, Bruschetta G, D'Ascola A, Scuruchi M, Mandraffino G, Gullace R, Saitta A, Campo S, Campo GM (2019) Kudosvaurion aikana tuotetut hyaluronaanifragmentit: tulehdusvastetta vahvistava signaali. Arch Biochem Biophys 663:228-238

31. Dasu MR, Thangappan RK, Bourgette A, DiPietro LA, Isseroff R, Jialal I (2010) TLR2:n ilmentyminen ja signaalista riippuvainen tulehdus heikentää haavan paranemista diabeettisilla hiirillä. Lab Investig 90: 1628–1636

32. Qadri M, Almadani S, Jay GD, Elsaid KA (2018) CD44:n rooli ihmisen makrofagien TLR2-aktivaation säätelyssä ja proinflammatoristen sytokiinien ilmentymisen myötä. J Immunol 200: 758-767

33. Ruffell B, Johnson P (2008) Hyaluronaani indusoi solukuolemaa aktivoiduissa T-soluissa CD44:n kautta. J Immunol 181:7044-7054

34. Suleiman M, Abdulrahman N, Yalcin H, Mraiche F (2018) CD44:n, hyaluronaanin ja NHE1:n rooli sydämen uudistamisessa. Life Sci 209:197–201

35. Govindaraju P, Todd L, Shetye S, Monslow J, Puré E (2019) CD44--riippuvainen tulehdus, fibrogeneesi ja kollagenolyyttinen aine säätelee solunulkoisen matriisin uudelleenmuodostumista ja vetolujuutta ihohaavojen paranemisen aikana. Matrix Biol 75-76:314–330

36. Nagy N, Kuipers HF, Marshall PL, Wang E, Kaber G, Bollyky PL (2019) Hyaluronaani immuunihäiriöissä ja autoimmuunisairauksissa. Matrix Biol 78-79:292–313

37. Jackson DG (2019) Hyaluronaani imusuonissa: hyaluronaanireseptorin LYVE-1 avainrooli leukosyyttien kaupassa. Matrix Biol 78-79:219–235

38. .Garantziotis S, Savani RC (2019) Hyaluronaanibiologia: monimutkainen rakenteen, toiminnan, sijainnin ja kontekstin tasapainottava teko. Matrix Biol 78-79:1–10

39. He H, Li W, Tseng DY, Zhang S, Chen SY, Day AJ, Tseng SC (2009) Hyaluronaanin ja inter-alfa-estäjän (HC*HA) raskaiden ketjujen muodostamien kompleksien biokemiallinen karakterisointi ja toiminta ihmisen lapsivesikalvon uutteet. J Biol Chem 284:20136-42016

40. Abaskharoun M, Bellemare M, Lau E, Margolis RU (2010) Hyaluronaanin ja hyaluronaania sitovien proteoglykaanien neurocanin, aggrekaanin ja versikaanin ilmentäminen hermoston kantasoluilla ja alkion kantasoluista peräisin olevilla hermosoluilla. Brain Res 1327: 6–15

41. Ito T, Williams JD, Al-Assaf S, Phillips GO, Phillips AO (2004) Hyaluronan and proksimaalinen tubulaaristen solujen migraatio. Kidney Int 65: 823-833

42. Zeisberg M, Neilson EG (2010) Mechanisms of tubulointerstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol 21:1819–1834

43. Levey AS, Coresh J (2012) Krooninen munuaissairaus. Lancet 379: 165–180

44. Albeiroti S, Soroosh A, de la Motte CA (2015) Hyaluronaanin rooli fibroosissa: patogeeninen tekijä vai passiivinen pelaaja? Biomed Res Int 2015: 790203

45. Tampe B, Steinle U, Tampe D, Carstens JL, Korsten P, Zeisberg EM, Müller GA, Kalluri R, Zeisberg M (2017) Pieniannoksinen hydralatsiini estää fibroosia akuutin munuaisvaurion ja kroonisen munuaissairauden hiirimallissa etenemistä. Kidney Int 91:157–176

46. ​​Declèves AE, Caron N, Voisin V, Legrand A, Bouby N, Kultti A, Tammi MI, Flamion B (2012) Synthesis and fragmentation of hyaluronan in renal ischaemia. Nephrol Dial Transplant 27:3771–3781

47. Colombaro V, Declèves AE, Jadot I, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Nonclercq D, Flamion B, Caron N (2013) Hyaluronaanin esto suojaa munuaisten iskemia-reperfuusiovauriolta. Nephrol Dial Transplant 28:2484–2493

48. van den Berg BM, Wang G, Boels MGS, Avramut MC, Jansen E, Sol WMPJ, Lebrun F, van Zonneveld AJ, de Koning EJP, Vink H, Gröne HJ, Carmeliet P, van der Vlag J, Rabelink TJ ( 2019) Glomerulaarinen toiminta ja rakenteellinen eheys riippuvat glomerulaarisen endoteelin hyaluronaanisynteesistä. J Am Soc Nephrol 30:1886–1897

49. Campo GM, Avenoso A, Micali A, Nastasi G, Squadrito F, Altavilla D, Bitto A, Polito F, Rinaldi MG, Calatroni A, D'Ascola A, Campo S (2010) Korkean molekyylipainon hyaluronaani vähentää munuaisten PKC:tä aktivoituminen geneettisesti diabeettisilla hiirillä. Biochim Biophys Acta 1802:1118-1130

50. Jones S, Jones S, Phillips AO (2001) Munuaisten proksimaalisen tubulaarisen epiteelisolujen hyaluronaanisukupolven säätely: vaikutukset diabeettiseen nefropatiaan. Kidney Int 59:1739–1749

51. Sano N, Kitazawa K, Sugisaki T (2001) CD44:n, hyaluronihapon ja osteopontiinin lokalisointi ja roolit IgA-nefropatiassa. Nephron 89:416–421

52. Nakamura H, Kitazawa K, Honda H, Sugisaki T (2005) Alfa-sileän lihaksen aktiinin, CD44:n, hyaluronihapon ja osteopontiinin roolit ja välinen korrelaatio puolikuun muodostumisessa ihmisen glomerulonefriitissä. Clin Nephrol 64:401-411

53. Verhulst A, Asselman M, De Naeyer S, Vervaet BA, Mengel M, Gwinner W, D'Haese PC, Verkoelen CF, De Broe ME (2005) Ihmisen munuaisen distaalisen tubulaarisen epiteelin esihoito edeltää nefrokalsinoosia. Kidney Int 68:1643–1647

54. Asselman M, Verhulst A, De Broe ME, Verkoelen CF (2003) Kalsiumoksalaattikiteiden tarttuminen hyaluronaani-, osteopontiini- ja CD44--ilmentyviin vahingoittuneita/regeneroituvia tubulaarisia epiteelisoluja rotan munuaisissa. J Am Soc Nephrol 14:3155-3166

55. Asselman M, Verhulst A, Van Ballegooijen ES, Bangma CH, Verkoelen CF, De Broe ME (2005) Hyaluronaani erittyy apikaalisesti ja ilmentyy lisääntyvien tai regeneroituvien munuaistiehyiden solujen kautta. Kidney Int 68:71–83

56. Rostved AA, Ostrowski SR, Peters L, Lundgren JD, Hillingsø J, Johansson PI, Rasmussen A (2018) Hyaluronihappo on allograftin toimintahäiriön biomarkkeri ja ennustaa 1-vuoden siirteen menetystä maksansiirron jälkeen. Transplant Proc 50:3635–3643

57. Wells A, Larsson E, Hanás E, Laurent T, Hällgren R, Tufveson G (1993) Lisääntynyt hyaluronaani akuutisti hylkivissä ihmisen munuaissiirreissä. Transplantation 55:1346–1349

58. Pichler R, Buttazzoni A, Rehder P, Bartsch G, Steiner H, Oswald J (2011) Dekstranomeeri/hyaluronihappokopolymeerin endoskooppinen käyttö vesikoureteerisen refluksin hoidossa munuaisensiirron jälkeen. BJU Int 107:1967–1972

59. Rouschop KM, Sewnath ME, Claessen N, Roelofs JJ, Hoedemaeker I, van der Neut R, Aten J, Pals ST, Weening JJ, Florquin S (2004) CD44-puutos lisää tubulusvaurioita, mutta vähentää munuaisfibroosia obstruktiivisessa nefropatiassa. J Am Soc Nephrol 15:674–686

60. Eymael J, Sharma S, Loeven MA, Wetzels JF, Mooren F, Florquin S, Deegens JK, Willemsen BK, Sharma V, van Kuppevelt TH, Bakker MA, Ostendorf T, Moeller MJ, Dijkman HB, Smeets B, van der Vlag J (2018) CD44 tarvitaan kokeellisen puolikuun muotoisen glomerulonefriitin ja romahtavan fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin patogeneesiin. Kidney Int 93:626–642

61. Midgley AC, Duggal L, Jenkins R, Hascall V, Steadman R, Phillips AO, Meran S (2015) Hyaluronaani säätelee luun morfogeneettistä proteiini-7-riippuvaista ehkäisyä ja myofibroblastien fenotyypin kumoamista. J Biol Chem 290:11218-11234

62. Leemans JC, Stokman G, Claessen N, Rouschop KM, Teske GJ, Kirschning CJ, Akira S, van der Poll T, Weening JJ, Florquin S (2005) Munuaisiin liittyvä TLR2 välittää iskemiaa/reperfuusiovauriota munuaisissa. J Clin Invest 115:2894–2903

63. Nastase MV, Zeng-Brouwers J, Beckmann J, Tredup C, Christen U, Radeke HH, Wygrecka M, Schaefer L (2018) Biglycan, uusi laukaiseva Th1- ja Th17-solujen rekrytointi munuaisiin. Matrix Biol 68-69:293–317

64. Göransson V, Johnsson C, Jacobson A, Heldin P, Hällgren R, Hansell P (2004) Munuaisten hyaluronaanin kertyminen ja hyaluronaanisyntaasin ilmentyminen rotan iskemia-reperfuusiovaurion jälkeen. Nephrol Dial Transplant 19:823–830

65. Michael DR, Phillips AO, Krupa A, Martin J, Redman JE, Altaher A, Neville RD, Webber J, Kim MY, Bowen T (2011) Ihmisen hyaluronaanisyntaasi 2 (HAS2) -geeni ja sen luonnollinen antisense-RNA on koordinoitu ilmentymistä munuaisten proksimaalisessa tubulusepiteelisolussa. J Biol Chem 286:19523-19532

66. Colombaro V, Jadot I, Declèves AE, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Malaisse J, Flamion B, Caron N (2015) Hyaluronidaasien puute pahentaa munuaisten iskeemisen jälkeistä vauriota, tulehdusta ja fibroosia. Kidney Int 88:61–71

Aditya Kaul¹, Kavya L. Singampalli^1,2,3, Umang M. Parikh¹, Ling Yu¹, auringonsyvyys G. Keswani¹, Xinyi Wang¹

1. Laboratory for Regenerative Tissue Repair, Division of Pediatric Surgery, Department of Surgery, Texas Children's Hospital/Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA

2. Medical Scientist Training Program, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, USA

3. Biotekniikan laitos, Rice University, Houston 77030, TX, USAgram, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, USA