Osa 2: Munuaistiehyiden mitokondrioiden toimintahäiriön monipuolinen rooli munuaistautien kehityksessä

Mitokondrioiden biogeneesi

Mitokondrioiden lukumäärä on mitokondrioiden toiminnan avaintekijä, ja se on avainmekanismi sopeutumaan korkeampaan energiantarpeeseen (kuva 2). Mitokondrioiden biogeneesi on tärkeä mitokondrioiden lukumäärän määrääjä. Transkription koaktivaattorin (PGC1a) peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin (PPARG) koaktivaattori-1 on mitokondrioiden biogeneesin transkription pääsäätelijä. PGC1a:n ilmentyminen oli alhaisempaa akuuttia ja kroonista munuaissairautta sairastavien potilaiden munuaisissa [10]. Hiiret, joilla oli PCG1a:n geneettinen deleetio, vaikuttivat terveiltä lähtötilanteessa, mutta niillä oli lisääntynyt herkkyys akuuteille ja kroonisille vaurioille [28]. Samaan aikaan tubulusspesifinen siirtogeeninen ekspressio PGC1a on suojattu akuutilta munuaisvauriolta ja fibroosilta. PGC1a:n yli-ilmentyminen tubulussoluissa käänsi energiavajeen parantamalla rasvahappojen hapettumista [66]. Lisäksi PGC1a lisäsi myös de novo NAD -biosynteettisten entsyymien tasoja [28]. PGC1a toimii yhdessä muiden transkriptiotekijöiden, kuten ydintekijän erytroidiin 2- liittyvän tekijän 1 (NRF1) ja NRF2:n, kanssa. NRF1 ja NRF2 säätelevät ydingenomin koodaamien elektroninsiirtoketjun alayksiköiden ilmentymistä. NRF1 sitoutuu promoottoriin ja säätelee TFAM:n (transkriptiotekijä A mitokondriaalin) ilmentymistä. NRF2-poistohiirillä esiintyi lisääntynyttä kudosvauriota ja fibroosia sairausmalleissa [67]. TFAM on välttämätön mitokondrioiden koodaamalle geenin transkriptiolle ja replikaatiolle [68]. Hiiret, joilla oli tubulusspesifinen TFAM-deleetio, osoittivat epänormaalia OXPHOS:a, energiavajetta (matala ATP), solukuolemaa ja munuaisfibroosia [69]. Estrogeeniin liittyvien alfa- ja gammareseptorien (ESRRA, ESRRRG) transkriptiotekijöiden on osoitettu vaikuttavan mitokondrioiden biogeneesin säätelyyn. Hiiret, joilla oli ESRRA-deleetio, vaikuttivat terveiltä lähtötilanteessa, mutta niillä oli lisääntynyttä tubulusvauriota sairaustilanteissa [70]. Hiiret, joilla oli munuaistiehyille spesifinen ESRRG, kuolivat munuaisten vajaatoimintaan, joka johtui epiteelin atrofiasta, tubulusten laajentumisesta ja kystojen muodostumisesta [71]. Farmakologisia lähestymistapoja on kehitetty mitokondrioiden biogeneesin palauttamiseen, esimerkiksi beeta-2-adrenergisen reseptorin (2AR) agonistin, formoterolin [72, 73] ja selektiivisen 5-HT1F-reseptoriagonistin, LY344864 [ 74], LY334370 [75, 76]. Tämä lähestymistapa osoitti terapeuttista hyötyä iskeemisessä munuaisvauriossa.

Napsauta tästäCistanchen vaikutuksia

Mitokondrioiden dynamiikka, muoto, koko ja kääntyminen

Mitokondrioiden muoto ja koko, joita säätelevät fissio ja fuusio, ovat vielä yksi vähemmän ymmärretty toiminnan määräävä tekijä (kuva 2). Poikkeavuuksia mitokondrioiden dynamiikassa on havaittu sekä akuuteissa että kroonisissa sairauksissa [77]. DRP1 (dynamiiniin liittyvä proteiini 1) on mitokondrioiden fission pääsäätelijä. DRP1- tai mdivi{8}}-hoidon proksimaalinen tubulusspesifinen deleetio, DRP1:n farmakologinen estäjä, säilynyt mitokondriorakenne, vähentää oksidatiivista stressiä ja suojaa iskeemiseltä tai sisplatiinin aiheuttamalta munuaisvauriolta, tulehdukselta ja apoptoosilta [78, 79 ]. Mitofusiini (MFN) 1 ja 2 säätelevät mitokondrioiden fuusiota. Hiirillä, joilla oli proksimaaliselle tubulusspesifinen MFN2-puutos, munuaistoiminnan palautuminen nopeutui ja eloonjääminen parantui akuutin munuaisvaurion jälkeen [80].

Vaurioituneet tai vanhat mitokondriot hajoavat proteasomissa tai mitofagian kautta. Mitofagia mahdollistaa vaurioituneiden mitokondrioiden selektiivisen hajoamisen autofagiakoneistolla. Mitokondrioiden kalvopotentiaalin menetys laukaisee mitofagian (kuva 3). Mitofagialla on rooli sekä akuutissa että kroonisessa munuaissairaudessa. PINK1 ja PARKIN ovat tärkeimmät mitofagian indusoijat. PINK1:n liittäminen terveisiin mitokondrioihin indusoi PARL-välitteisen PINK1-pilkkomisen ja nopean poistumisen proteasomista riippuvaisella reitillä. Solustressin alaisena vialliset mitokondriot, joilla on heikentynyt kalvopotentiaali, kerääntyvät PINK1:n ulkokalvoon. PINK1 ulkoisella mitokondriokalvolla värvää PARKINin mitofagosomien muodostukseen. PINK1- tai PARKIN-poistohiirillä on alhainen mitofagia, niille kehittyy vakavia mitokondriovaurioita, suurempi mtROS-tuotanto ja lisääntynyt solukuolema ja munuaisvaurio LPS-injektion [81], sisplatiinin [82] tai UUO-leikkauksen [83] jälkeen. Mitokondrioiden metyylimalonyylikoentsyymi A -mutaasin (MMUT) puutos on perinnöllinen aineenvaihduntahäiriö, joka liittyy munuaisvaurioon. MMUT-knock-out -hiirillä oli tylsistynyt PINK{15}}ohjattu mitofagia, mikä johti toimintahäiriöiden mitokondrioiden kerääntymiseen ja munuaisten epiteelin toimintahäiriöön [84].

Bcl2-vuorovaikutteinen proteiini 3 (BNIP3), BNIP3L (NIX) ja FUNDC1 ovat PINK1/Parkin-riippumattomia mitofagian reseptoreita. Hiirillä, joilla oli BNIP3-yli-ilmentymistä, oli alhaisempi apoptoosi ja vaimentunut akuutti munuaisvaurio [85]. BNIP3:a säätelee transkriptionaalisesti hypoksian aiheuttama tekijä 1-alfa (HIF1a). BNIP3 on tärkeä adaptiivisen metabolisen vasteen välittäjä säätelemällä mitokondrioiden ROS:ää mitofagian kautta [86]. NIX:n yli-ilmentyminen rekombinantilla adenovirusvektorilla, vähentynyt mitokondrioiden fragmentaatio ja tubulussolujen apoptoosi runsaasti proteiinia sisältävällä ruokavaliolla altistetuissa hiirissä [87]. FUNDC1 knock-out -hiirillä oli korkeammat ROS-tasot, lisääntynyt tulehdus ja heikentynyt erytropoietiinin tuotanto [88]. Tuore paperi osoitti, että PHB2 (Prohibitin2) on toinen sisäinen mitokondrioiden kalvon mitofagian reseptori [89]. PHB2-knockdown alensi mitofagiaa ja lisäsi solukuolemaa, kun taas PHB2:n yli-ilmentyminen suojeli sitä tulehdukselta [90]. Geneettisten mallien lisäksi mitofagian farmakologinen tehostaminen on myös osoittautunut hyödylliseksi. MitoQ-hoito (mitokondrioihin kohdistettu antioksidantti) paransi mitofagiaa ja suojasi diabeteksen aiheuttamalta tubulusvauriolta [41]. Koentsyymi Q10 (CoQ10) on elektronien kantaja mitokondrioiden hengitysjärjestelmässä. CoQ10:n antaminen palautti mitofagian diabeettisessa munuaissairaudessa ja paransi munuaisten toimintaa [91].

Mitokondrioiden dynamiikka ja laadunvalvonta ovat kriittisiä munuaisten toiminnalle, erityisesti mitofagialla on tärkeä rooli vaurioituneiden mitokondrioiden eliminaatiossa ja kierrätyksessä. Mitofagian tehostaminen on mahdollinen strategia mitokondrioiden terveyden parantamiseksi, ja se osoitti etuja eläinmalleissa.

Cistanche-uute ja Cistanche-jauhe

Mitokondrioiden rooli tulehduksen hallinnassa

Vakava mitokondriovaurio ja virhe mitokondrioiden puhdistumassa voivat johtaa mitokondrion DNA:n (mtDNA) vuotamiseen sytosoliin. MtDNA-vuodon tarkkaa mekanismia ei vieläkään täysin ymmärretä (kuva 4). BAK- ja BAX-huokoset mitokondrioiden ulkokalvossa voivat johtaa sisäiseen mitokondrion kalvon herniaatioon ja mtDNA:n vapautumiseen sytosolisesti [6]. MtDNA:n läsnäolo sytosolissa on merkki patogeenisesta infektiosta, ja sen tunnistavat sytosoliset nukleotidien tunnistusreitit. Nukleiinihapporeseptorit voidaan jakaa kahteen pääluokkaan: immuunireseptorit, joihin kuuluvat Toll-like reseptori 3 (TLR3), TLR7, TLR8, TLR9, retinoiinihapolla indusoituva geeni I (RIG-I), melanooman erilaistumiseen liittyvä geeni 5 (MDA5), puuttuu melanoomasta 2 (AIM2) ja syklisestä GMP-AMP-syntetaasista (cGAS); ja nukleiinihapporeseptorit, mukaan lukien kaksijuosteisen RNA:n (dsRNA) aktivoima proteiinikinaasi R (PKR), IFN-indusoitu proteiini tetratrikopeptiditoistolla 1 (IFIT1), 2'−5'-oligoadenylaattisyntetaasi 1 (OAS1) ja ribonukleaasi L ( RNaasi L) ja RNA 1:een vaikuttava adenosiinideaminaasi (ADAR1). Kaksi ryhmää raportoi itsenäisesti interferonigeenien cGAS-stimulaattorin (STING) sytosolisen DNA:n tunnistusreitin aktivoitumisesta sairaissa munuaistiehyissä, mukaan lukien sisplatiinin aiheuttama vauriomalli [92] ja tubulusspesifiset TFAM-poistohiiret [69]. STINGin farmakologinen estäminen C176:lla tai STINGin geneettinen deleetio heikensi munuaisvaurioita sekä akuutin että kroonisen munuaissairauden malleissa [69]. Äskettäin tehty tutkimus, jossa analysoitiin riskivariantin APOL{35}}indusoidun glomerulaarisen sairauden mallia, osoitti, että munuaistautiin liittyvä APOL1-variantti muutti mitofagiaa, mikä johti mtDNA:n sytosoliseen vuotoon ja cGAS- ja STING-aktivoitumiseen [93, 94]. STING aktivoi alavirran molekyylejä, mukaan lukien TBK1, IRF3 ja IRF7, ja indusoi interferonin stimuloimien geenien (ISG:t) ilmentymistä. ISG15:n on raportoitu vapautuvan solunulkoiseen tilaan ja säätelevän immuunisolujen migraatiota ja aktivaatiota [95]. Bst2, nimeltään Tetherin, edistää dendrisolujen aktivaatiota [96] tai T-solujen lisääntymistä [97]. NFkB on myös STINGin loppupään kohde. NFkB:n rooli munuaistulehduksessa on kuvattu hyvin [98].

Makrofagien ottama sytosolinen mitokondriaalinen DNA tai nekroottinen solu-DNA voi myös aktivoida AIM2:n, toisen sytosolisen nukleotidien havaitsemisreitin [99]. Yhdessä tutkimuksessa AIM2 KO -hiiret osoittivat vähentynyttä kaspaasi-1-aktivaatiota ja IL-1B:n ilmentymistä ja olivat suojassa UUO:n aiheuttamalta munuaisvauriolta [100]. Toisaalta nefrotoksisen seerumin (NTS) aiheuttamassa munuaiskerästulehduksen mallitutkimuksessa AIM2 KO -hiirillä ilmeni vakavampaa glomerulaarisen puolikuun muodostumista, tubulusvauriota ja tulehdusta [101], mikä viittaa siihen, että konteksti riippuu AIM2:n rooleista. Hiiret, joilla oli RIG-I:n geneettinen deleetio, suojattiin myös kudosfibroosilta ja munuaissairauksilta [102].

Endosomeissa ilmentyvät Toll-like reseptorit (TLR:t) tunnistavat sytosoliset nukleotidit ja laukaisevat synnynnäisen immuunivasteen ja tulehduskaskadit. Sytosolisen mtDNA:n on osoitettu aktivoivan TLR9:ää [103], mutta TLR9:n roolia munuaissairaudessa ei täysin ymmärretä. Munuaisvaurio heikkeni umpisuolen ligaation ja pistoksen (CLP) aiheuttamassa sepsismallissa hiirillä, joilla oli globaali TLR9-häviö [104]. Hiirillä, joilta puuttui TLR9 vain munuaisten proksimaalisissa tubuluksissa, esiintyi vakavampi AKI [105].

Cistanche-lisä

Apoptoosi

Mitokondrioilla on keskeinen rooli monien solukuolemamekanismien järjestämisessä. Apoptoosi on ei-inflammatorinen solukuolemamekanismi, joka tapahtuu ilman solukalvon repeämistä. Sytokromi c:n vapautuminen mitokondrioista sytosoliin BAX/BAK-huokosten kautta aktivoi myöhemmät kaspaasit, kuten kaspaasin-9, mitä seuraa suorituskaspaasien, kuten kaspaasin-3, aktivointi (kuva 5). Apoptoosia on havaittu sekä akuutissa että kroonisessa munuaissairaudessa, ja se on todennäköisesti johtava mekanismi, joka johtaa tubulussolujen ja podosyyttien häviämiseen akuutissa ja kroonisessa munuaissairaudessa. Pan-kaspaasin estäjien vaikutus akuuttiin munuaisvaurioon ja munuaisfibroosiin on edelleen epäselvä. Aikaisempi tutkimus osoitti, että z-VAD (pan-kaspaasin estäjä) esti munuaistiehyiden solujen apoptoosia ja esti tulehduksia ja kudosvaurioita iskemian jälkeen [106]. Myöhemmässä tutkimuksessa z-VAD-hoito ei parantanut munuaisvaurioita iskemia-reperfuusiomallissa [107]. Lisäksi z-VAD:n spesifisyys on myös kyseenalaistettu, mukaan lukien sen mahdollinen vaikutus autofagiaan [108]. Kaspaasi-3 KO-hiirillä oli vähemmän vakavaa mikrovaskulaarista endoteelisolujen apoptoosia ja vähentynyt munuaisfibroosi iskeemisen vaurion jälkeen [109]. Munuaisten tubulussolujen apoptoosi heikkeni myös BAX/BAK-kaksoisKO-hiirillä, joiden munuaisten toiminta parani iskeemisen vaurion jälkeen [110]. Munuaisten toiminnan genomin kattava assosiaatiotutkimus tunnisti kaspaasin-9 munuaissairauden riskigeeniksi. Kaspaasin-9 ilmentymisen aleneminen suojasi hiiriä munuaisvauriolta ja fibroosilta [111], mikä osoittaa apoptoosin kausaalisen roolin taudin kehittymisessä.

Päätelmät

Munuaistiehyillä on yksi suurimmista mitokondriotiheydistä, jotka tuottavat energiaa suurten natriummäärien ja muiden liuenneiden aineiden kuljettamiseen. Puutteet mitokondrioiden biogeneesissä, dynamiikassa ja mitofagiassa edistävät munuaissairauden kehittymistä, koska solut eivät täytä solun energiavaatimuksia. Mitokondriovaurio on laajalti tunnustettu akuuteissa tai kroonisissa munuaisvaurioissa. Mitokondriovaurio laukaisee useita solukuolemamekanismeja (apoptoosi, nekroptoosi, pyroptoosi, ferroptoosi), mikä edistää epiteelisolujen menetystä, tulehdusta ja munuaissairauksia. Vialliset mitokondriot vapauttavat ROS:ää ja lisää mitokondrioiden vaurioita voi aiheuttaa mitokondrioiden DNA:n sytosolista vuotoa, aktivoida sytosolisia nukleotidiantureita, indusoida tulehdusta ja edistää munuaissairauden kehittymistä (kuva 6). Tulevissa tutkimuksissa pyritään ymmärtämään sairaiden tilojen erilaisten mitokondrioiden muutosten välistä suhdetta ja hierarkiaa. Lisäksi, koska mitokondriot ovat vuorovaikutuksessa muiden organellien, kuten ytimen, endoplasmisen retikulumin ja peroksisomin kanssa, tulevassa työssä tulisi pyrkiä paremmin erottelemaan mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja organellien vuorovaikutusta sairauksissa. Olisi myös toivottavaa kehittää ei-invasiivisia menetelmiä mitokondrioiden toiminnan seuraamiseksi potilailla. Lääkkeet, jotka kohdistuvat mitokondrioiden toimintahäiriöihin, voivat olla lupaavia munuaissairauksien hoidossa ja ehkäisyssä. Jotkut näistä lääkkeistä, mukaan lukien ne, jotka kohdistuvat oksidatiiviseen stressiin, mitokondrioiden biogeneesiin ja solukuolemaan, osoittavat lupaavia vaikutuksia eläinmalleissa, mutta niiden tehokkuutta munuaissairauspotilailla ei ole osoitettu.

Cistanchen vaikutukset munuaisiin

Cistanche on perinteinen kiinalainen yrtti, jota on käytetty vuosisatojen ajan erilaisten sairauksien hoidossa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat paljastaneet, että sillä on positiivisia vaikutuksia munuaisiin, jotka ovat olennainen osa kehon suodatusjärjestelmää. Tässä esseessä hahmotellaan etäisyyden vaikutuksia munuaisiin.

Yksi etäisyyden tärkeimmistä eduista on sen kyky parantaa munuaisten toimintaa. Yrtin on osoitettu suojaavan munuaisia ​​oksidatiivisen stressin ja tulehduksen aiheuttamilta vaurioilta. Tämä on tärkeää, koska pitkittynyt tulehdus ja oksidatiiviset vauriot voivat johtaa krooniseen munuaissairauteen ja munuaisten vajaatoimintaan. Cistanchen on myös havaittu lisäävän veren virtausta munuaisiin, mikä on välttämätöntä niiden asianmukaiselle toiminnalle.

Cistanchen on todettu alentavan korkeita kreatiniinitasoja, mikä on osoitus munuaisten vajaatoiminnasta. Korkeat kreatiniinitasot havaitaan yleensä henkilöillä, joilla on krooninen munuaissairaus, ja tämä voi lopulta johtaa loppuvaiheen munuaissairauteen. Cistanchen on osoitettu säätelevän kreatiniinitasoja, mikä vähentää munuaisvaurioiden riskiä.

Lisäksi etäisyydellä on diureettisia ominaisuuksia. Tämä tarkoittaa, että se voi lisätä virtsan eritystä, mikä voi auttaa poistamaan myrkkyjä munuaisista. Tämä tekee etäisyydestä hyödyllistä henkilöille, joilla on munuaiskiviä, koska se voi auttaa hajottamaan niitä ja poistamaan ne kehosta.

Lopuksi etäisyydellä on anti-inflammatorisia ominaisuuksia, joista voi olla apua henkilöille, joilla on munuaistulehdus. Munuaistulehdus liittyy usein erilaisiin munuaissairauksiin, mukaan lukien glomerulonefriitti ja pyelonefriitti. Cistanche voi auttaa vähentämään munuaisten tulehdusta ja suojaamaan niitä vaurioilta.

Yhteenvetona voidaan todeta, että etäisyydellä on useita myönteisiä vaikutuksia munuaisiin. Se voi lisätä verenkiertoa munuaisiin, vähentää korkeita kreatiniinitasoja, lisätä virtsaneritystä ja vähentää tulehdusta. Nämä edut tekevät Cistanchesta potentiaalisen hoidon erilaisille munuaissairauksille, mukaan lukien krooninen munuaissairaus. Lisätutkimusta tarvitaan kuitenkin, jotta voidaan täysin ymmärtää yrtin mahdolliset hyödyt munuaisten terveydelle.

Cistanchen edut

Viitteet

66. Han SH et ai. (2017) PGC-1 Suojaa lovien aiheuttamalta munuaisfibroosilta. J Am Soc Nephrol 28 (11), 3312-3322. [PubMed: 28751525]

67. Nezu M ja Suzuki N (2020) Nrf2:n roolit munuaisten suojaamisessa oksidatiivisilta vaurioilta. Int J Mol Sei 21 (8).

68. Picca A ja Lezza AM (2015) Mitokondrioiden biogeneesin säätely TFAM-mitokondrioiden DNA-vuorovaikutusten kautta: Hyödyllisiä oivalluksia ikääntymisestä ja kalorirajoitustutkimuksista. Mitokondrio 25, 67-75. [PubMed: 26437364]

69. Chung KW et ai. (2019) Mitokondrioiden vauriot ja STING-reitin aktivaatio johtavat munuaistulehdukseen ja fibroosiin. Cell Metab 30 (4), 784-799.e5. [PubMed: 31474566]

70. Tsushida K et ai. (2018) Estrogeeniin liittyvä reseptori on välttämätön mitokondrioiden eheyden ylläpitämiseksi sisplatiinin aiheuttamassa akuutissa munuaisvauriossa. Biochem Biophys Res Commun 498 (4), 918-924. [PubMed: 29545177]

71. Zhao J et ai. (2018) ERR -HNF1:n genominen integraatio säätelee munuaisten bioenergetiikkaa ja ehkäisee kroonista munuaistautia. Proc Natl Acad Sci USA 115 (21), E4910-e4919. [PubMed: 29735694]

72. Cameron RB et ai. (2019) Proksimaalinen tubulus (2)-adrenerginen reseptori välittää formoterolin aiheuttamaa mitokondrioiden ja munuaisten toiminnan palautumista iskemia-reperfuusiovaurion jälkeen. J Pharmacol Exp Ther 369 (1), 173-180. [PubMed: 30709866]

73. Jesinkey SR et ai. (2014) Formoteroli palauttaa mitokondrioiden ja munuaisten toiminnan iskemia-reperfuusiovaurion jälkeen. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1157-62. [PubMed: 24511124]

74. Gibbs WS et ai. (2018) Kaksinkertaisten mekanismien tunnistaminen, jotka välittävät 5-hydroksitryptamiinireseptorin 1F:n aiheuttamaa mitokondrioiden biogeneesiä. Onko J Physiol Renal Physiol 314 (2), F260–f268? [PubMed: 29046298]

75. Garrett SM et ai. (2014) 5-hydroksitryptamiini 1F -reseptorin agonismi edistää mitokondrioiden biogeneesiä ja toipumista akuutista munuaisvauriosta. J Pharmacol Exp Ther 350 (2), 257–64. [PubMed: 24849926]

76. Gibbs WS et ai. (2018) 5-HT(1F)-reseptori säätelee mitokondrioiden homeostaasia ja sen häviäminen voimistaa akuuttia munuaisvauriota ja heikentää munuaisten palautumista. Olenko J Physiol Renal Physiol 315 (4), F1119–f1128? [PubMed: 29846105]

77. Zhan M et ai. (2013) Mitokondriodynamiikka: säätelymekanismit ja nouseva rooli munuaisten patofysiologiassa. Kidney Int 83 (4), 568–81. [PubMed: 23325082]

78. Perry HM et ai. (2018) Dynamiinin liittyvä proteiini 1 -puutos edistää toipumista AKI:sta. J Am Soc Nephrol 29 (1), 194-206. [PubMed: 29084809]

79. Brooks C et ai. (2009) Mitokondrioiden dynamiikan säätely akuutissa munuaisvauriossa soluviljelmässä ja jyrsijämalleissa. J Clin Invest 119 (5), 1275–85. [PubMed: 19349686]

80. Gall JM et ai. (2015) Proksimaalisen tubuluksen mitofusiini 2:n ehdollinen poisto nopeuttaa palautumista ja parantaa eloonjäämistä munuaisiskemian jälkeen. J Am Soc Nephrol 26 (5), 1092-102. [PubMed: 25201884]

81. Wang Y et ai. (2021) Mitofagian PINK1/PARK2/optineuriinireitti aktivoituu suojaamaan septisessä akuutissa munuaisvauriossa. Redox Biol 38, 101767. [PubMed: 33137712]

82. Wang Y et ai. (2018) PINK1/Parkin-välitteinen mitofagia aktivoituu sisplatiinin nefrotoksisuudesta suojaamaan munuaisvaurioilta. Cell Death Dis 9 (11), 1113. [PubMed: 30385753]

83. Li S et ai. (2020) Drp1-säädellyt PARK2--riippuvainen mitofagia suojaa munuaisfibroosilta yksipuolisessa virtsanjohtimen tukkeutumisessa. Free Radic Biol Med 152, 632–649. [PubMed: 31825802]

84. Luciani A et ai. (2020) Heikentynyt mitofagia yhdistää mitokondrioiden sairauden epiteelin stressiin metyylimalonyyli-CoA-mutaasin puutteessa. Nat Commun 11 (1), 970. [PubMed: 32080200]

85. Fu ZJ et ai. (2020) HIF-1 -BNIP3--välitteinen mitofagia tubulussoluissa suojaa munuaisiskemialta/reperfuusiovauriolta. Redox Biol 36, 101671. [PubMed: 32829253]

86. Zhang H et ai. (2008) Mitokondriaalinen autofagia on HIF-1-riippuvainen adaptiivinen metabolinen vaste hypoksiaan. J Biol Chem 283 (16), 10892-903. [PubMed: 18281291]

87. Xu D et ai. (2019) NIX-välitteinen mitofagia suojaa proteinurian aiheuttamalta tubulussolujen apoptoosilta ja munuaisvauriolta. Onko J Physiol Renal Physiol 316 (2), F382–f395? [PubMed: 30207166]

88. Geng G et ai. (2021) Reseptorivälitteinen mitofagia säätelee EPO:n tuotantoa ja suojaa munuaisanemialta. Elife 10. 89. Wei Y et ai. (2017) Prohibitin 2 on sisäinen mitokondriokalvon mitofagian reseptori. Cell 168 (1–2), 224–238.e10. [PubMed: 28017329]

90. Xu Y et ai. (2019) Prohibitiinin 2-välitteinen mitofagia vaimentaa munuaisten tubulusepiteelisolujen vaurioita säätelemällä mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja NLRP3-tulehdusaktivaatiota. Onko J Physiol Renal Physiol 316 (2), F396–f407? [PubMed: 30539655]

91. Sun J et ai. (2019) CoQ10 parantaa mitokondrioiden toimintahäiriöitä diabeettisessa nefropatiassa mitofagian kautta. J Endocrinol.

92. Maekawa H et ai. (2019) Mitokondriovaurio aiheuttaa tulehdusta cGAS-STING-signaalin kautta akuutissa munuaisvauriossa. Cell Rep 29 (5), 1261-1273.e6. [PubMed: 31665638]

93. Wu J et ai. (2021) NLRP3:n ja STING:n avainrooli APOL{3}}assosioituneessa podosytopatiassa. J Clin Invest 131 (20).

94. Wu J et ai. (2021) APOL1-riskivariantit afrikkalaisissa geneettisissä sukujuurissa aiheuttavat endoteelisolujen vaurioita, jotka pahentavat sepsistä. Immunity 54 (11), 2632–2649.e6. [PubMed: 34715018]

95. Perng YC ja Lenschow DJ (2018) ISG15 virusvastaisessa immuniteetissa ja sen ulkopuolella. Nat Rev Microbiol 16 (7), 423-439. [PubMed: 29769653]

96. Li SX et ai. (2016) Tetherin/BST-2 edistää dendriittisolujen aktivaatiota ja toimintaa akuutin retrovirusinfektion aikana. Sci Rep 6, 20425. [PubMed: 26846717]

97. Urata S et ai. (2018) BST-2 hallitsee T-solujen lisääntymistä ja uupumusta muokkaamalla jatkuvan virusinfektion varhaista leviämistä. PLoS Pathog 14 (7), e1007172. [PubMed: 30028868]

98. Sanz AB et ai. (2010) NF-kappaB munuaistulehduksessa. J Am Soc Nephrol 21 (8), 1254-62. [PubMed: 20651166]

99. Zhong Z et ai. (2018) Uusi mitokondriaalinen DNA-synteesi mahdollistaa NLRP3-tulehdusaktivaation. Nature 560 (7717), 198–203. [PubMed: 30046112]

100. Komada T et ai. (2018) Nekroottisten solujen DNA:n makrofagien sisäänotto aktivoi AIM2-inflammasomin säätelemään proinflammatorista fenotyyppiä CKD:ssä. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1165-1181. [PubMed: 29439156]

101. Chung H et ai. (2021) AIM2 estää tulehdusta ja epiteelisolujen lisääntymistä glomerulonefriitin aikana. J Immunol 207 (11), 2799-2812. [PubMed: 34740957]

102. Zhou Z et ai. (2020) RIG-I pahentaa interstitiaalista fibroosia c-Myc-välitteisen fibroblastiaktivaation kautta UUO-hiirissä. J Mol Med (Berl) 98 (4), 527-540. [PubMed: 32036390]

103. Zhang Q et ai. (2010) Kiertyvät mitokondrioiden DAMP:t aiheuttavat tulehduksellisia vasteita vammoihin. Nature 464 (7285), 104–7. [PubMed: 20203610]

104. Naito Y et ai. (2020) IL-17Tollin kaltaisen reseptorin 9 aktivoima proteiini edistää septisen akuutin munuaisvaurion kehittymistä. Am J Physiol Renal Physiol 318 (1), F238–f247. [PubMed: 31760767]

105. Han SJ et ai. (2018) Munuaisen proksimaalinen tubulaarinen TLR9 pahentaa iskeemistä akuuttia munuaisvauriota. J Immunol 201 (3), 1073-1085. [PubMed: 29898963]

106. Daemen MA et ai. (1999) Iskemia-reperfuusion aiheuttaman apoptoosin esto estää tulehduksen. J Clin Invest 104 (5), 541-9. [PubMed: 10487768]

107. Linkermann A et ai. (2012) Rip1 (reseptorien kanssa vuorovaikuttava proteiinikinaasi 1) välittää nekroptoosia ja edistää munuaisiskemiaa/reperfuusiovauriota. Kidney Int 81 (8), 751–61. [PubMed: 22237751]

108. Herzog C et ai. (2012) zVAD-fmk estää sisplatiinin aiheuttamaa autofagiaproteiinien pilkkoutumista, mutta heikentää autofagista virtausta ja huonontaa munuaisten toimintaa. Onko J Physiol Renal Physiol 303 (8), F1239–50? [PubMed: 22896037]

109. Yang B et ai. (2018) Kaspaasi-3 on keskeinen mikrovaskulaarisen harvinaisen ja munuaisfibroosin säätelijä iskemia-reperfuusiovaurion jälkeen. J Am Soc Nephrol 29 (7), 1900–1916. [PubMed: 29925521]

110. Wei Q et ai. (2013) Baxilla ja Bakilla on kriittinen rooli iskeemisessä akuutissa munuaisvauriossa globaaleissa ja proksimaalisissa tubulusspesifisissä knockout-hiirimalleissa. Kidney Int 84 (1), 138–48. [PubMed: 23466994]

111. Doke T et ai. (2021) Genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset tunnistavat kaspaasin-9 roolin munuaissairaudessa. Sci Adv 7 (45), eabi8051. [PubMed: 34739325]

Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Lääketieteen laitos, Munuaisten elektrolyytti- ja verenpaineosasto, Pennsylvanian yliopisto, Philadelphia, PA, USA.

2. Genetiikan laitos, Pennsylvanian yliopisto, Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA 19104, USA