Osa 2 Uusien hoitomahdollisuuksien tutkiminen potilaille, joilla on krooninen munuaistauti tyypin 2 diabeteksessa: Finerenonin rooli

Finerenone III vaiheen projekti

FIDELIO-DKD ja FIGARO-DKD ovat laajamittaisia ​​(n ¼ 5674 ja n ¼ 7354, vastaavasti) kansainvälisiä, satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja, lumekontrolloituja tutkimuksia, joissa tutkitaan hienomman enonin tehoa ja turvallisuutta kroonisen taudin etenemisen ja sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden vähentämisessä. CKD- ja T2D-potilaiden sairastuvuus [43, 44]. Tutkimuksiin osallistui potilaita 48 maasta ja alueelta 6 mantereelta (kuva 3 ja lisätiedot, kuva 1) [43, 44].

FIDELIO-DKD ja FIGARO-DKD ovat riippumattomia tapahtumalähtöisiä tutkimuksia, jotka yksittäin, kun ensisijaisten päätepisteiden kokonaismäärä on kertynyt, tarjoavat vähintään 90 prosentin tehon havaita 20 prosentin suhteellinen riskin pieneneminen vastaavissa ensisijaisissa päätepisteissään hienommalla enonilla verrattuna plasebo. Kokeet suunniteltiin sisältämään yhteiset ja vastavuoroiset ensisijaiset ja keskeiset toissijaiset päätetapahtumat, jotka koostuivat tärkeistä ja merkityksellisistä munuais- ja CV-tuloksista (kuva 3). FIDELIO-DKD:n ensisijainen päätetapahtuma on yhdistelmä ajasta munuaisten vajaatoiminnan ensimmäiseen esiintymiseen, joka määritellään joko kroonisen dialyysin aloittamiseksi yli 90 päivää tai munuaisensiirroksi (ESKD) tai jatkuvaksi eGFR:ksi.<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]

Muita toissijaisia ​​päätepisteitä ovat kuolemat ja sairaalahoidot mistä tahansa syystä. Tutkittavia päätepisteitä, kuten vuosittaista eGFR-kaltevuutta, tutkitaan myös. Lisäksi tutkimuksissa arvioidaan ennakoivasti terveyteen liittyvän elämänlaadun muutosta, joka arvioidaan kaikilla potilailla käyttämällä 36-item Munuaistautien elämänlaatua ja 5-tason eurooppalaista elämänlaatua { {3}} Mitat-kyselylomakkeet. Lisäksi tutkimukset sisältävät kaikukardiografiaa ja biomarkkeritutkimuksia, mikä lisää syvällistä näkemystä, joka ottaa huomioon patofysiologian sekä potilaskeskeiset tulokset, joita ei ole aiemmin käsitelty tässä potilasjoukossa.

Napsauta tästä saadaksesiCistanchen edut

FIGARO-DKD- ja FIDELIO-DKD-populaatioiden vertaaminen muihin T2D-tautia sairastaviin tutkimuksiin

Potilaat, joilla on säilynyt eGFR, suljetaan usein kroonisen taudin ulkopuolelle T2D-tutkimuksissa. Aiemmin alitutkitut potilasryhmät munuaisten ja sydän- ja verisuonitautien tuloksista, kuten ne, joilla on korkea albuminuria (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 ml/min/1,73 m2 (kuvio 4A ja taulukko 1) on nyt hyvin edustettuna. Yhteensä 39,9 prosenttia (5196/ 13 028) molempiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista vastasi tätä populaatiota, jolla oli säilynyt eGFR.

Käytämme validoitua työkalua kardiorenaalisen riskin kvantifioimiseksi paremmin FIDELIO-DKD- ja FIGARO-DKD-potilaspopulaatioissa. KDIGO:n CKD-työryhmä käyttää eGFR- ja UACR-kategorioiden yhdistelmää riskiositustyökalussaan CKD- ja CV-tulosten ennustamiseen [12]. Tulokset on esitetty kuviossa 4B. Kahdessa tutkimuksessa keskivaikeat, korkeat ja erittäin korkeat KDIGO-riskipisteet havaittiin 10, 41,1 ja 48,3 prosentilla potilaista. ~90 prosentilla oli ainakin suuri riski saada merkittävä kliininen lopputulos.

Cistanche-uute ja Cistanche-jauhe

Vertaaksemme edelleen FIDELIO-DKD- ja FIGARO-DKD-potilaspopulaatioita muihin tutkimuksiin, piirsimme yhteenvetoarviot UACR- ja eGFR-lähtötason tiedoista, jotka oli otettu viimeaikaisiin CKD-tutkimuksiin T2D-tutkimuksissa, joissa tutkittiin sydän- ja/tai munuaistuloksia (kuva 5; lisätiedot, kuva 2). ja lisätiedot, taulukko 2). Korkea albuminuriapopulaatio on aliedustettu muissa tutkimuksissa, mutta se on hyvin edustettuna FIDELIODKD- ja FIGARO-DKD-ohjelmissa, joissa 4070 (31,2 prosenttia) potilaalla on korkea albuminuria lähtötilanteessa (kuva 5; lisätiedot, kuva 2 ja lisätiedot, taulukko 2). . Albuminuria on riippumaton CV:n ja kaikesta kuolleisuuden riskimarkkeri, jopa normaalin ylärajan sisällä [8, 9]. Näin ollen tämän korkean riskin CV-populaation pitäisi mahdollistaa parempi käsitys hienomman enonin mahdollisista eduista sydän- ja verisuonitautien vähentämisessä tässä potilasryhmässä, jolla on aikaisemmat CKD-vaiheet.

Huolimatta siitä, että yhdistetyllä tutkimuspopulaatiolla oli korkea sydän- ja verisuonitautitapahtumien riski ja sen keskimääräinen eGFR oli lähtötilanteessa alhaisempi verrattuna CREDENCE-tutkimukseen (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes and Nephropathy Clinical Evaluation) kanagliflotsiinitutkimuksessa T2D- ja CKD-potilailla (taulukko 1; täydentävä). tiedot, taulukko 2 ja lisätiedot, kuva 2), FIDELIODKD- ja FIGARO-DKD-populaatio oli hyvin hallinnassa verrattuna CREDENCE-tutkimukseen, joka koski alhaisempaa lähtötasoa HbA1c:tä ja systolista verenpainetta (taulukko 1; lisätiedot, taulukko 2). Hyvin hallitun potilasjoukon arvioiminen minimoi vaihtelut ja hämmentävät tekijät tutkimustuloksissa. Lisäksi se mahdollistaa hienomman enonin mahdollisen kardiorenaalisen hyödyn validoinnin parhaan mahdollisen glukoositasapainon ja CV-riskin hoitostandardin lisäksi.

FIDELIO-DKD- ja FIGARO-DKD-tutkimukset on suunniteltu tutkimaan hienomman enonin vaikutusta sydän- ja verisuonitautien riskin vähentämiseen FIGARO-DKD:ssä sekä CKD:n etenemiseen FIDELIO-DKD:ssä, mutta ristiinvalidoivat löydökset yhden tutkimusohjelman sisällä. Yhtään aiempaa kokeiluohjelmaa ei ole suunniteltu tällä tavalla. Kuten muissakin tutkimuksissa, FIDELIO-DKD ja FIGARO-DKD tutkivat potilaita, jotka saivat hyväksyttyä hoitostandardia suurimmalla siedetyllä leimatulla ACEi- tai ARB-annoksilla (taulukko 1). Lisäksi noin 7 prosenttia mukana olevista potilaista sai myös SGLT2is- ja glukagonin kaltaisia ​​peptidi-1-reseptoriagonisteja lähtötilanteessa (taulukko 1). Vaikka SGLT2:ta saava populaatio on FIDELIO-DKD- ja FIGARO-DKD-kokeissa suhteellisen pieni, tämä alaryhmä voi tarjota oivalluksia sekä hienomman enonin että SGLT2i:n saamisen vaikutuksista.

Herba Cistanche

Johtopäätökset

FIDELIO-DKD- ja FIGARO-DKD-tutkimukset muodostavat tähän mennessä suurimman CKD-tulosohjelman, ja ne määrittävät uuden lähestymistavan vaikutuksen CKD:n hoitoon T2D:ssä, joka kohdistuu taustalla oleviin sairausprosesseihin. Tämä lähestymistapa laajentaa CKD-potilaiden kattavuutta sisällyttämällä siihen aiemmin alitutkittuja ja korkean riskin sydän- ja munuaisalaryhmiä. Sellaisenaan tutkimuksissa otettiin tarkoituksella mukaan potilaita, joilla oli korkea tai erittäin korkea albuminuria ja korkea kardiorenaalinen riski huolimatta parhaasta hoitotasosta glykeemisen ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden hallinnassa (taulukko 1). Lisäksi tutkimukset ovat tehokkaita osoittamaan sekä tehoa että turvallisuutta tärkeimpien munuaisten ja sydän- ja verisuonitautien tuloksissa tässä korkean riskin väestössä. Lopuksi FIDELIO-DKD- ja FIGARO-DKD-tutkimukset ovat ennalta määritettyjä paremmuustutkimuksia verrattuna turvallisuustutkimuksiin ja arvioivat hoitoa, jolla ei ole glukoosia alentavaa vaikutusta. Näillä tutkimuksilla on potentiaalia vähentää CKD:n etenemistä ja tarjota sydän- ja munuaissuojaa potilaille, joilla on T2D koko CKD-jatkumossa. Kokeilujen odotetaan valmistuvan vuonna 2020 ja 2021

Cistanche-pillerit

VIITTEET

1. National Kidney Foundation. KDOQI:n kliinisen käytännön ohjeet diabetekselle ja CKD:lle: 2012 päivitys. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Kansainvälinen diabetesliitto. IDF Diabetes Atlas, 9. painos. Bryssel: International Diabetes Federation, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Loppuvaiheen munuaissairaus. Am Fam Physician 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Munuaissairauden globaali taakka ja kestävän kehityksen tavoitteet. Bull World Health Org 2018; 96: 414-422

5. Kansallinen terveyspalvelu. Krooninen munuaistauti Englannissa: inhimilliset ja taloudelliset kustannukset. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK et ai. Diabetes, johon liittyy varhainen munuaisvaurio, voi lyhentää elinikää 16 vuodella. Kidney Int 2017; 92: 388-396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A et ai. Diabeteksen ja sydän- ja verisuoniriskin hallinta kroonisessa munuaissairauspotilailla. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237-257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, et ai. Albuminurian vaikutus sydän- ja verisuoniriskiin potilailla, joilla on stabiili sepelvaltimotauti. levikki 2007; 116: 2687–2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et ai. Krooninen munuaissairaus ja sydän- ja verisuoniriski: epidemiologia, mekanismit ja ehkäisy. Lancet 2013; 382: 339-352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et ai. Munuaissairaus diabeteksessa. Julkaisussa: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (toim.). Diabetes Amerikassa, 3. painos. Julkaisu 17-1468. Bethesda, MD, National Institutes of Health, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabeettinen munuaissairaus: haasteita, edistystä ja mahdollisuuksia. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Munuaistauti: Maailmanlaajuisten tulosten parantaminen CKD-työryhmä. KDIGO 2012 kliinisen käytännön ohje kroonisen munuaissairauden arviointiin ja hoitoon. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1-150

13. American Diabetes Association. Mikrovaskulaariset komplikaatiot ja jalkojen hoito: diabeteksen lääketieteellisen hoidon standardit. Diabetes Care 2020; 43 (Lisäosa 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et ai. Kanagliflotsiini ja munuaistulokset tyypin 2 diabeteksessa ja nefropatiassa. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY et ai. Steroidiset ja uudet ei-steroidiset mineralokortikoidireseptoriantagonistit sydämen vajaatoiminnassa ja sydänsairauksissa: vertailu penkillä ja sängyn vieressä. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271-305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et ai. Steroidi- ja ei-steroidiset mineralokortikoidireseptoriantagonistit sydän- ja munuaislääketieteessä. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Kroonisen munuaissairauden varhaisen tunnistamisen tärkeys. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Aldactone (spironolaktoni) tabletit suun kautta, valmisteyhteenveto. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9.11.2020, viimeinen käyttöpäivä)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg kalvopäällysteiset tabletit, valmisteyhteenveto.

20. Pfizer Inc. 2020. Inspra (eplerenoni) tabletit suun kautta, lääkkeen ohjeet.

21. Pfizer Ltd. 2019. Aldactone 25 mg kalvopäällysteiset pöydät, valmisteyhteenveto.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et ai. Spironolaktonin vaikutus sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen potilailla, joilla on vaikea sydämen vajaatoiminta. Satunnaistetut Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709-717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et ai. Eplerenoni potilailla, joilla on systolinen sydämen vajaatoiminta ja lieviä oireita. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et ai. Finerenoni, uusi selektiivinen ei-steroidinen mineralokortikoidireseptorin antagonisti, suojaa rotan sydän- ja munuaisvaurioilta. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69-78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et ai. Ei-steroidinen mineralokortikoidireseptorin antagonisti hienompi enoni suojaa akuutilta munuaisvaurion välittämältä krooniselta munuaissairaudelta: oksidatiivisen stressin rooli. Hypertensio 2017; 69: 870-878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM et ai. Myelooinen mineralokortikoidireseptori säätelee tulehdus- ja fibroottisia vasteita munuaisvaurion jälkeen makrofagien interleukiini-4-reseptorisignaloinnin kautta. Kidney Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 vuotta mineralokortikoidireseptoria: mineralokortikoidireseptorin antagonistit: 60 vuotta tutkimusta ja kehitystä. J Endocrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et ai. Hienomman enonin vaikutus albuminuriaan potilailla, joilla on diabeettinen nefropatia: satunnaistettu kliininen tutkimus. JAMA 2015; 314: 884-894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y et ai. Myeloidisen mineralokortikoidireseptorin aktivaatio edistää etenevää munuaissairautta. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolaktoni lisää typpioksidin bioaktiivisuutta, parantaa endoteelin verisuonia laajentavaa toimintahäiriötä ja estää verisuonten angiotensiini I/angiotensiini II -konversiota kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. levikki 2000; 101: 594-597

31. Davies JI, Band M, Morris A, et ai. Spironolaktoni heikentää endoteelin toimintaa ja sydämen sykkeen vaihtelua tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Diabetologia 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et ai. Eplerenonin ja spironolaktonin vaikutus kortisoli- ja hemoglobiini A1c-tasoihin potilailla, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta. Am Heart J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, et ai. Spironolaktoni ja glukoosin aineenvaihdunta, systemaattinen katsaus ja meta-analyysi satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671-682

34. Bayer AG. Tiedot tiedostossa. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B et ai. Tekijät, jotka liittyvät mineralokortikoidireseptoriantagonistien vajaakäyttöön sydämen vajaatoiminnassa, jossa ejektiofraktio on vähentynyt: analyysi 11 215 potilaasta Ruotsin sydämen vajaatoimintarekisteristä. Eur J Sydämen vajaatoiminta 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et ai. Finerenoni estää mineralokortikoidireseptorin aldosteronista riippuvan tuman tuonnin ja estää steroidireseptorin koaktivaattorin perimän kerääntymisen perimään-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E et ai. Selektiivinen mineralokortikoidireseptorin kofaktorimodulaatio hienomman enonin antifibroottisen aktiivisuuden molekyyliperustana. Hypertensio 2018; 71: 599-608

38. Grune J, Benz V, Brix S et ai. Steroidi- ja ei-steroidiset mineralokortikoidireseptoriantagonistit aiheuttavat differentiaalista sydämen geeniekspressiota paineen ylikuormituksen aiheuttamassa sydämen hypertrofiassa. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402-411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJet ai. Nopeasti etenevän hiiren glomerulonefriitin estäminen ei-steroidisella mineralokortikoidireseptorin antagonistilla BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et ai. Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus hienompaa enonia vs. eplerenonista potilailla, joilla on paheneva krooninen sydämen vajaatoiminta ja diabetes mellitus ja/tai krooninen munuaissairaus. Eur Heart J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P et ai. Uuden ei-steroidisen mineralokortikoidireseptorin antagonistin BAY 94-8862 turvallisuus ja siedettävyys potilailla, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta ja lievä tai kohtalainen krooninen munuaissairaus: satunnaistettu kaksoissokkotutkimus. Eur Heart J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD et ai. Aldosteroniantagonistit kroonisen munuaissairauden etenemisen estämiseen. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

43. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD et ai. Hienomman enonin suunnittelu ja perusominaisuudet munuaisten vajaatoiminnan ja taudin etenemisen vähentämisessä diabeettisen munuaissairauden tutkimuksessa. Am J Nephrol 2019; 50: 333–344

44. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD et ai. Hienomman enonin suunnittelu ja perusominaisuudet kardiovaskulaarisen kuolleisuuden ja sairastuvuuden vähentämisessä diabeettisen munuaissairauden tutkimuksessa. Am J Nephrol 2019; 50: 345–356

45. Boehringer Ingelheim. EMPA-KIDNEY (sydämen ja munuaisten suojaaminen empagliflotsiinilla).

46. ​​Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et ai. Yhdistetty angiotensiinin esto diabeettisen nefropatian hoitoon. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

47. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL et ai. Atrasentaani ja munuaistapahtumat potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja krooninen munuaissairaus (SONAR): kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus. Lancet 2019; 393: 1937–1947

48. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, et ai. Dapagliflozin-tutkimuksen perusteet ja protokolla sekä haitallisten seurausten ehkäisy kroonisessa munuaissairaudessa (DAPA-CKD) satunnaistetussa kontrolloidussa kokeessa. Nephrol Dial Transplant 2020; 35: 274-282

49. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et ai. Sydänpäätepisteet aliskireenin tutkimuksessa tyypin 2 diabetekselle. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

Rajiv Agarwal 1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 ja Amer Joseph14; FIDELIO-DKD:n ja FIGARO-DKD:n tutkijoiden puolesta

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center ja Indiana University, Indianapolis, IN, Yhdysvallat,

2 Kardiologian laitos (CVK) ja Berliinin terveysinstituutin regeneratiivisten terapioiden keskus, Saksan sydän- ja verisuonitutkimuskeskuksen yhteistyökumppanisivusto Berliini, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berliini, Saksa,

3 Department of Medicine, University of Chicago Medicine, Chicago, IL, USA,

4 National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine, Department of Cardiology, Attikon University Hospital, Ateena, Kreikka,

5 Department of Medicine, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, MI, USA,

6 Steno Diabetes Center Copenhagen, Gentofte, Tanska,

7 Kliinisen lääketieteen laitos, Kööpenhaminan yliopisto, Kööpenhamina, Tanska,

8 Cardiorenal Translational Laboratory and Hypertension Unit, Institute of Research imas12, Madrid, Espanja,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12. de Octubre, Madrid, Espanja,

10 Urheilutieteiden tiedekunta, European University of Madrid, Madrid, Espanja,

11 Tutkimus ja kehitys, Tilastot ja Data Insights, Bayer AG, Berliini, Saksa,

12 Tutkimus ja kehitys, Prekliininen sydän- ja verisuonitutkimus, Bayer AG, Wuppertal, Saksa,

13 Tutkimus ja kehitys, kliiniset kehitystoiminnot, Bayer AG, Wuppertal, Saksa

14 Cardiology and Nephrology Clinical Development, Bayer AG, Berliini, Saksa