Kolmas osa Rikkivedyn roolit munuaisfysiologiassa ja sairauksissa

1. H2S:n rooli diabeettisessa nefropatiassa

DM on laajalle levinnyt sairaus, joka uhkaa vakavasti ihmisten terveyttä. DM voi vaikuttaa tärkeisiin elimiin ja aiheuttaa valtavan lääketieteellisen taakan perheille ja yhteiskunnalle [83]. Diabeettinen nefropatia (DN) on yksi DM:n vakavimmista mikrovaskulaarisista komplikaatioista. DN:n tärkeimmät patologiset piirteet ovat glomerulaarinen skleroosi ja interstitiaalinen fibroosi [84], ja mekanismiin uskotaan liittyvän OS:n induktio [85], kehittyneiden glykosylaation lopputuotteiden (AGE) kerääntyminen [86], aktivaatio tulehdus- ja fibroosin signalointireittejä [87], epänormaalia munuaisten hemodynamiikkaa ja RAAS:n epänormaalia aktivaatiota, joka johtuu kroonisesta hyperglykemiasta [88].

Nykyiset todisteet viittaavat siihen, että H2S-puutos edistää DN:n kehittymistä. Plasman H2S-tasot ovat alhaisemmat potilailla, joilla on tyypin 2 DM (T2DM) kuin normaaleilla yksilöillä, ja samat tulokset on havaittu diabeettisilla rotilla [89]. Korkeat virtsan sulfaattipitoisuudet liittyvät plasman korkeisiin H2S-pitoisuuksiin, ja korkea virtsan sulfaatti voi vähentää munuaissairauden etenemisen riskiä T2DM-potilailla [90].

Lisäksi plasman H2S-pitoisuus dialyysihoitoa saavilla DM-potilailla on pienempi kuin normaaliväestössä, ja kroonisissa hemodialyysipotilaissa alhaisempi H2S-pitoisuus liittyy korkeampaan taipumukseen ureemiseen ateroskleroosiin [91]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että H2S-lisä voi hidastaa DN:n kehittymistä. NaHS-hoito parantaa munuaisvaurioita T2DM:ssä lisäämällä glukoosin ottoa myotubeissa ja rasvasoluissa [92]. Täydennys H2S:llä tai endogeenisellä H2S:n esiasteella (L-kysteiini) kasvatusalustassa estää proinflammatoristen sytokiinien, kuten IL-8:n ja monosyyttien kemotaktisen proteiinin-1:n vapautumisen korkealla glukoosilla käsitellyissä ihmisen U937-monosyyteissä [89]. Teemme yhteenvedon H2S:n roolista DN:ssä taulukossa 2 [93–100].

1.1. H2S lievittää diabeettista nefropatiaa vähentämällä oksidatiivista stressiä

OS kehittyy johtuen epätasapainosta solujen ROS-tasojen ja antioksidanttijärjestelmän välillä [101]. Veren glukoosipitoisuuden nousu johtaa proteiinikinaasi C -reitin aktivoitumiseen munuaissoluissa. Proteiinikinaasi C aktivoi NADPH II:n mitokondrioissa ja lisää sitten käyttöjärjestelmää, mikä johtaa glomerulaarisen mesangiaalialueen laajentumiseen, tyvikalvon paksuuntumiseen, endoteelisolujen toiminnan häiriintymiseen ja proteinuriaan [102]. ROS-tuotanto johtaa myös ekstrasellulaarisen matriisin kertymiseen, fibroositekijöiden aktivoitumiseen ja podosyyttivaurioon [103]. Glukoosi voi muodostaa AGE:ita eri proteiinien kanssa ei-entsymaattisissa olosuhteissa, ja AGE:t voivat indusoida OS-vasteen ja lisätä proteiinikinaasi C -aktiivisuutta, mikä indusoi tulehduskemokiinien lisääntynyttä tuotantoa [104].

Kaiken kaikkiaan korkea glukoosi indusoi OS:ää munuaissoluissa, ja H2S voi osallistua tähän prosessiin. Marwa et ai. [105] havaitsivat, että OS:n kautta aiheuttaman hyperglykemian aiheuttama munuaisvaurio voidaan estää NaHS:lla. H2S voi suojata munuaisten toimintaa T1DM-rotilla tavalla, joka liittyy OS:n suppressioon superoksididismutaasin lisääntyneen aktiivisuuden kautta [106].

Fysiologisissa olosuhteissa Keap1 ubikvitinoi ja hajottaa Nrf2:n. Kuitenkin olosuhteissa, joissa on antioksidantti, leikkausjännitys tai altistuminen elektrofiilisille aineille, Nrf2 dissosioituu Keap1:stä ja siirtyy ytimeen, jossa se edistää alavirran antioksidanttigeenien ilmentymistä [107]. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että munuaisten Nrf2-signalointireitin aktivointi lievittää OS-vaurioita ja proteinuriaa ja lisää solunulkoisen matriisin ja tyvikalvon paksuuntumista [108]. Korkealla glukoosilla käsitellyissä endoteelisoluissa H2S indusoi Nrf2:n dissosiaatiota Keap1:stä lisäämällä Keap1:n S-sulfhydraatiota, lisäämällä Nrf2:n translokaatiota ytimeen ja indusoimalla alavirran antioksidanttigeenin ilmentymistä, mikä vähentää OS- ja adheesiomolekyylitasoja [109]. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että H2S aktivoi Nrf2:n ja lisää hemioksygenaasi-1:n proteiiniekspressiota, mikä parantaa munuaisten vastustuskykyä OS:lle DM-rotilla [110].

Viimeaikaiset tutkimukset ovat ehdottaneet, että korkea glukoosi voi indusoida NADPH oksidaasi 4:n (NOX4) ilmentymistä ja solunulkoisen matriisin synteesiä heikentämällä adenosiinimonofosfaattikinaasin aktivoimaa proteiinikinaasia (AMPK) munuaissoluissa [111]. NOX4 kuuluu NOX-perheen NADPH-oksidaasien ryhmään ja on tärkein ROS-lähde munuaisissa [112]. H2S värvää iNOS:ia tuottamaan NO:ta estämään korkean glukoosin aiheuttamaa NOX4:n ilmentymistä, OS:ää ja matriisiproteiinin kertymistä [111].

Korkea glukoosi rekrytoi rapamysiinikompleksin 1 nisäkäskohteet pahentamaan hypertrofiaa ja lisäämään proteiinisynteesiä munuaisten epiteelisoluissa ja mesangiaalisissa soluissa. DN:ssä fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi/proteiinikinaasi B/rapamysiinikompleksin 1 signaalin nisäkäskohde aktivoituu AMPK-aktiivisuuden suppressiosta johtuen [6,113]. NaHS-hoito kumoaa korkean glukoosin aiheuttaman AMPK-fosforylaation vähenemisen, mikä vähentää munuaisvaurioita [114].

Napsauta tästä saadaksesiCistanchen edut

Autofagia koostuu useista monimutkaisista vaiheista, pääasiassa fagosyyttisten rakkuloiden muodostumisesta, autofagosomien synteesistä, autofagolysosomien muodostumisesta autofagosomien ja lysosomien fuusion jälkeen ja autofagolysosomien asteittaisesta hajoamisesta. Autofagia voi poistaa jätteitä soluista saavuttaakseen solujen homeostaasin ja organellien uusiutumisen [115]. DM-potilailla ROS-pitoisuus kasvaa hyperglykemian jatkuessa, mikä voi johtaa liialliseen autofagiaan tai häiriintyneeseen autofagiaan, mikä voi vahingoittaa endoteelisoluja [116]. Endoteelisoluissa korkean glukoosin/palmitaatin aiheuttama mitokondriovaurio liittyy käyttöjärjestelmään. Mitokondriovaurio vähentää ATP:n tuotantoa ja aiheuttaa jatkuvaa AMPK-signalointireitin yliaktivoitumista, mikä johtaa liialliseen autofagiaan ja endoteelisolujen vaurioitumiseen. H2S-hoito voi estää käyttöjärjestelmää ja heikentää liiallista autofagiaa [117].

Viime vuosina yhä useammat tutkimukset ovat osoittaneet, että H2S voi lievittää OS:ää ja estää OS:n aiheuttamaa liiallista autofagiaa, mikä voi tarjota uusia keinoja DN:n hoitoon.

1.2. Tulehdus ja H2S diabeettisessa nefropatiassa

Epänormaalilla immuunijärjestelmällä ja kroonisella tulehduksella on tärkeä rooli DN:n patologisessa etenemisessä [102]. NF-jB on keskeinen linkki ja yhteinen reitti, joka säätelee monien tulehdustekijöiden transkriptiota ja avaintekijä endoteelin tulehdusvauriossa [118]. Kun munuaissolujen NF–jB-reitti aktivoituu, solut erittävät adheesiotekijöitä, kuten solujen välinen adheesiomolekyyli-1 ja vaskulaaristen solujen adheesioproteiini-1, sekä kemokiineja, kuten monosyyttien kemotaktinen proteiini-1 ja IL-1. Nämä adheesiomolekyylit ja kemokiinit houkuttelevat monosyyttejä, makrofageja ja T-lymfosyyttejä munuaisiin aktivoiden näin TNF-signalointia ja johtavat lisääntyneeseen munuaispatologiaan ja fibroosiin [119,120]. Rotissa, joilla on streptotsotosiinin (STZ) aiheuttama DM, NaHS vaikuttaa tulehdusta estämällä NF-jB-signalointia glomerulusten mesangiaalisoluissa [110].

MMP-9, sinkistä riippuvainen endopeptidaasi, on tulehduksellinen sytokiini, joka johtaa solunulkoisen matriksin hajoamiseen ja munuaisten verisuonten uusiutumiseen [121]. Kundu et ai. [122] osoitti, että MMP-9 vähentää CBS:n ja CSE:n ilmentymistä ja alentaa H2S-pitoisuutta DM-hiirissä ja että H2S-hoito kumoaa MMP-9:n aiheuttaman DM-munuaisten uudelleenmuodostumisen.

1.3. H2S parantaa diabeettista nefropatiaa heikentämällä RAAS-aktiivisuutta

Klassinen RAAS sisältää useita vaiheita. Lyhyesti sanottuna munuaiset erittävät reniiniä, joka aktivoi maksassa tuotetun angiotensinogeenin tuottamaan Ang I:tä. Ang I muuttuu sitten Ang II:ksi keuhkoverenkierrossa. Ang II, RAAS:n pääefektori, vaikuttaa Ang II tyypin I reseptoreihin aiheuttaen valtimoiden sileän lihaksen supistumista ja stimuloiden aldosteronin erittymistä lisämunuaiskuoren sferoidiin [123]. Hyperglykemia aktivoi munuaisten RAAS:n, lisää glomerulusten hydrostaattista painetta ja aiheuttaa proteinuriaa, glomeruloskleroosia ja interstitiaalista fibroosia [124]. RAAS:n eston on osoitettu viivästävän DN:n etenemistä [125]. Kuten aiemmin mainittiin, juxtaglomerulaariset solut erittävät reniiniä, ja H2S voi säädellä reniinin vapautumista vähentämällä cAMP:tä. Poikittaisen aortan supistumisen aiheuttaman sydämen vajaatoiminnan hiirimallissa H2S-hoito vähensi munuaisten RAAS-patologista aktivaatiota ja suojasi sydäntä, munuaista ja verisuonia [126]. DN:ssä H2S:llä voi olla ehkäisevä rooli säätelemällä reniinin vapautumista ja aktiivisuutta [22].

Cistanche-lisä

H2S voi myös estää RAAS-järjestelmän säätelemällä muita linkkejä. Verrattuna normaaleihin glukoosi-stimuloituihin soluihin korkean glukoosi-stimuloidun solun angiotensinogeenin, angiotensiinia konvertoivan entsyymin ja Ang II:n tyypin I reseptorin mRNA-tasot lisääntyvät merkittävästi, mutta tämä noususäätely voidaan kääntää H2S-käsittelyllä [127]. Eräässä tutkimuksessa on havaittu, että angiotensiinia konvertoivan entsyymin, tyypin I Ang II -reseptorireseptorien ja Ang II:n proteiinien ilmentymistasot ovat merkittävästi lisääntyneet DN:ssä. Nämä proteiinit säätelevät alas NaHS-käsittelyn jälkeen [110].

Siksi H2S voi heikentää käyttöjärjestelmää ja tulehdusvastetta ja estää RAAS:n patologista aktivaatiota. DN:n varhaisessa vaiheessa H2S voi parantaa glomerulusten tyvikalvon paksuuntumista ja mesangiaalimatriisin hyperplasiaa. Myöhäisessä vaiheessa H2S voi viivyttää munuaisfibroosia ja parantaa munuaisten uusiutumista. H2S on siis mukana DN:n eri vaiheissa (kuva 2).

Kuva 2. DN:n H2S:n suojaavan vaikutuksen taustalla olevat mekanismit. (A) H2S stimuloi NO:n muodostumista, mikä vähentää NOX4-tasoja; H2S aktivoi AMPK:n ja estää siten mTOR-signaloinnin; ja H2S aktivoi Nrf2-reitin. (B) H2S toimii anti-inflammatorisena tekijänä estämällä NF-jB-signaloinnin munuaisjärjestelmässä. (C) Reniini muuttaa AGT:n Ang I:ksi. ACE:n vaikutuksesta Ang I muuttuu edelleen Ang II:ksi ja Ang II sitoutuu AT-1:een, mikä pahentaa DN:ää. RAAS:n aktivaatiota DN:ssä parantaa H2S-hoito estämällä AGT-, reniini-, ACE-, Ang II- ja AT-1-reseptoreita. OS (Oksidatiivinen stressi); AMPK (AMP-aktivoitu proteiinikinaasi); NO (typpioksidi); mTOR (rapamysiinin mekaaninen kohde); Nrf (ydintekijä – erytroidi 2:een liittyvä tekijä 2); NOX4 (NADPH oksidaasi 4). TNF-a (kasvainnekroositekijä-a); IL-1b (interleukiini-1b); VCAM-1 (vaskulaaristen solujen adheesiomolekyyli-1); ICAM-1 (solujen välinen adheesiomolekyyli-1); MCP-1 (monosyyttien kemotaktinen proteiini-1); MMP-9 (matriisin metalloproteinaasi-9). AGT (angiotensinogeeni); ACE (angiotensiiniä konvertoiva entsyymi); AngI (angiotensiini I); AngII (angiotensiini II); AT-1 (Ang II tyypin I reseptori1).

2. H2S:n rooli hypertensiivisessä nefropatiassa

Hypertensiivinen nefropatia on toiseksi yleisin loppuvaiheen munuaissairauden syy DM:n jälkeen [128]. Useimmille verenpainepotilaille kehittyy lievä tai kohtalainen hypertensiivinen nefroskleroosi, ja vain suhteellisen harvat potilaat pääsevät loppuvaiheen munuaissairauteen. Siitä huolimatta loppuvaiheen munuaissairauden esiintyminen lisääntyy dramaattisesti, kun verenpainearvoja ei ole kontrolloitu pitkään aikaan tai kun munuaissairaus on jo olemassa oleva tila [129,130]. Pitkäaikaisen verenpainetaudin huono hallinta pahentaa munuaisvaurioita. Munuaisvaurio lisää verenpainetta entisestään. Näin ollen pitkäaikainen verenpainetauti ja munuaisvauriot muodostavat noidankehän, joka johtaa useisiin elinvaurioihin [131].

Herba Cistanche

Vaikka spesifinen mekanismi on epäselvä, tutkimukset ovat paljastaneet, että hiirillä, joilta puuttuu CSE, on merkittävää verenpainetautia ja vähentynyt endoteeliriippuvainen vasorelaksaatio [132]. Rotilla verenpaine voi nousta myös estämällä H2S:tä tuottavia entsyymejä (CBS ja CSE) [133]. Kuten edellä mainittiin, H2S lisää arvioitua GFR:ää (eGFR) ja natriumin erittymistä virtsaan. Lisäksi H2S säätelee verenpainetta säätelemällä suoraan verisuonijännitystä. H2S on tunnustettu endoteelistä peräisin olevaksi hyperpolarisoivaksi tekijäksi, joka toimii sulfhydroimalla K-ATP-kanavien kysteiinijäännöksiä [15]. Lisäksi H2S voi aktivoida cAMP/proteiinikinaasi A -signalointireitin, vapauttaa kalsiumia ja säädellä vasorelaksaatiota [134].

PPAR:t ovat ligandiaktivoitujen tuman transkriptiotekijöiden luokka, jotka kuuluvat reseptorien superperheeseen. Kolme PPAR-alatyyppiä, PPAR-a PPAR-b/d ja PPAR-c, on löydetty. Jokainen PPAR-alatyyppi voi lievittää metabolisia poikkeavuuksia agonistien vaikutuksesta; niiden toimintamekanismit ovat kuitenkin erilaisia. Esimerkiksi PPAR-b/d:n aktivointi voi parantaa merkittävästi verenpainetta lisäämällä NO:ta ja toimia uutena terapeuttisena kohteena verenpainetaudille [135,136]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että H2S:n rooli verenpaineen säätelyssä saattaa liittyä PPARb/d-aktivaatioon. H2S:n uskotaan toimivan NO:n kanssa synergiassa säätelemään verisuonten sävyä. Spesifiseen molekyylimekanismiin voi sisältyä H2S-välitteinen PPAR-d:n ilmentymisen lisääntyminen, proteiinikinaasi B:n tai AMPK:n fosforylaation lisääntyminen ja eNOS-fosforylaation tehostaminen, mikä lisää NO-tuotantoa [137,138]. Rotilla NOS-estäjien, kuten Nx-nitro-l-arginiinimetyyliesterin, käyttö voi aiheuttaa kohonnutta verenpainetta, joka voidaan korjata NaHS-hoidolla [139]. Kuitenkin rottien aorttarenkaissa alhaiset NaHS-pitoisuudet (10–100 lM) voivat heikentää NO-tuotantoa ja siten aiheuttaa vasokonstriktiota. Sitä vastoin suurten NaHS-annosten antamisen on raportoitu rentouttavan suoraan aorttarenkaita [140]. Nämä havainnot viittaavat H2S/NO:n ylikuulumisen rooliin verenpaineen säätelyssä. H2S:n verenpainetta alentava vaikutus on myös annoksesta riippuvainen, mutta spesifinen mekanismi vaatii lisätutkimusta [6].

Ang II voi supistaa kokonaisia ​​arterioleja. Lisäksi se voi edistää aldosteronin erittymistä lisämunuaiskuoressa. Aldosteroni vaikuttaa munuaistiehyisiin ja lisää veren tilavuutta. Lisäksi Ang II indusoi OS:ää sitomalla angiotensiinireseptoria 1 välittämään liiallista ROS:n kertymistä, mikä johtaa endoteelivaurioihin. Munuaisissa Ang II pahentaa kohde-elimen tulehdusta lisäämällä superoksidin muodostumista ja kemokiinin vapautumista [141,142]. Sen lisäksi, että H2S estää reniinin vapautumista, toinen mahdollinen mekanismi on, että eksogeeninen H2S estää Ang II:n sitoutumista Ang II tyypin I reseptoriin, vähentää Ang II-välitteistä signalointia ja estää patologista etenemistä hiirillä. Hiirillä, joilla on Ang II:n aiheuttama verenpainetauti, H2S voi myös estää ROS-tuotantoa verisuonissa ja poistaa ROS:ää, mikä parantaa antioksidanttikapasiteettia [143].

Yhteenvetona voidaan todeta, että H2S:llä on välttämätön rooli verenpaineen säätelyssä, proteinurian vähentämisessä ja munuaisten vajaatoiminnan ja rakenteellisen rappeutumisen viivyttämisessä estämällä Ang II:ta ja lisäämällä NO-tuotantoa [143]. Siten H2S voi kehittyä ainutlaatuiseksi kohteeksi hypertensiivisen nefropatian hoidossa.

Cistanche-uute

3. H2S:n rooli obstruktiivisessa munuaissairaudessa

Obstruktiivinen nefropatia on yleinen urologinen sairaus, johon kuuluvat munuaiskivet, monirakkulatauti ja munuaisvaltimon ahtauma. Virtsanjohtimen tukos kiihdyttää munuaisfibroosia, joka liittyy obstruktiivisen nefropatian puhkeamiseen ja kehittymiseen [144]. Munuaisfibroosi on myös keskeinen patologinen piirre kroonisessa munuaistaudissa [145]. Yksipuolisessa ureteral obstruktio (UUO) -hiirimallissa H2S- ja H2S-tuotantoentsyymien, mukaan lukien CBS ja CSE, aktiivisuustasojen on vahvistettu laskevan merkittävästi. NaHS:n antamisen jälkeen H2S-tasot nousevat ja munuaisfibroosi lievittyy, ja näihin muutoksiin liittyy H2S-pitoisuuden nousu [146]. UUO:n aiheuttama munuaisvaurio liittyy läheisesti tulehdukseen ja munuaisfibroosiin. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että H2S osallistuu tähän patologiseen tilaan [147]. Täydennys eksogeenisellä H2S:llä vähentää UUO:n aiheuttamaa munuaisvauriota. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että obstruktiivisen nefropatian rottamallissa GYY4137 parantaa tulehdusvaurioita ja tubulointerstitiaalista fibroosia [148 149], kuten myös NaHS [150 151]. Teemme yhteenvedon H2S:n roolista obstruktiivisessa munuaissairaudessa taulukossa 3 [145–152].

3.1. H2S lievittää obstruktiivista munuaistautia vähentämällä oksidatiivista stressiä ja tulehdusta

Tulehdus, OS, verisuonten jännitys ja solunsisäiset signaalireitit ovat mukana munuaisfibroosin etenemisessä. Oksidatiivinen stressi pahentaa fibroosin induktiota, koska ROS:n on raportoitu lisäävän Ang II:n ja TGF-b1:n ilmentymistä [153,154]. H2S voi lisätä antioksidanttientsyymien, kuten glutationin ja superoksididismutaasin, aktiivisuutta vastustaakseen käyttöjärjestelmää. Nrf2 on transkriptiotekijä, joka säätelee adaptiivista vastetta käyttöjärjestelmään. H2S:n on osoitettu indusoivan antioksidanttientsyymien geeniekspressiota ja Nrf2:n aktivaatiota [107,146]. Käyttöjärjestelmän lisääntymisen aiheuttama liiallinen autofagia voi johtaa verisuonten endoteelin toimintahäiriöön. NaHS-hoito parantaa merkittävästi munuaisvaurioita UUO-hiirillä, mahdollisesti estämällä ROS–AMPK-reittiä [152].

UUO aiheuttaa tulehdusta munuaisissa. Tutkimuksissa on havaittu, että eksogeeninen H2S estää NF-jB:n aktivaatiota, vähentää tulehdusvastetta ja säätelee proinflammatoristen sytokiinien, kuten IL-1b:n ja TNF-a:n, tuotantoa, joita löytyy myös H9C2-sydänsoluista [146,155]. Munuaisfibroosin tunnusomaiset signaalimekanismit sisältävät TGF-b1-Smad- ja MAPK-reitit. H2S heikentää Smad3:n fosforylaatiota ja estää MAPK-kinaasin aktivoitumisen. Lisäksi NaHS:n antaminen vähentää proliferaatioon liittyvien geenien, kuten lisääntyvän solun ydinantigeenin ja c-Myc:n, ilmentymistä fibroblastien lisääntymisen ja fenotyyppisen siirtymisen myofibroblasteihin estämiseksi [147].

3.2. H2S ja makrofagit obstruktiivisessa munuaissairaudessa

Zhou et ai. [145] havaitsivat, että UUO-hiirten tukkeutuneissa munuaisissa vähentynyt H2S-tuotanto liittyy lisääntyneeseen makrofagien infiltraatioon. Makrofagit ovat immuunisoluja, jotka sijaitsevat kudoksissa, jotka ovat peräisin monosyyteistä ja joilla on laajat toiminnot. Makrofagit indusoivat ensisijaisesti iNOS:ää tai arginaasia, ja ne luokitellaan M1- tai M2-makrofageiksi [156]. Aktivoidut M1-makrofagit aiheuttavat kudosvaurioita ja tulehdusta nostamalla proinflammatoristen sytokiinien, NO:n ja ROS:n tasoja. M2-makrofagit edistävät kuitenkin kudosten korjausta ja kollageenin tuotantoa ja estävät immuunitoimintaa. Aiemmissa tutkimuksissa M1- ja M2-makrofagit ovat mukana munuaisfibroosin patogeneesissä. Munuaisfibroosin aikana NF-jB-reitti aktivoituu, mikä voi aktivoida ja moduloida M1-makrofageja. IL-4:n ja IL-13:n aktivoima interferonin säätelytekijä/signaalimuunnin ja transkription aktivaattori (IRF/STAT, STAT6:n kautta) voi muuttaa makrofageja M2-fenotyyppiin [157–159]. H2S voi vähentää merkittävästi M1- ja M2-makrofagien infiltraatiota estämällä NF-jB:tä ja IL-4/STAT6:ta. Lisäksi NF-jB- ja IL-4/STAT6-reitin aktivaatioon UUO-indusoiduissa hiirissä liittyy NLRP3-tulehduksen aktivaatio. H2S-luovuttajat estävät NLRP3-tulehdusaktivaatiota, mikä voi edistää H2S:n anti-inflammatorisia ja antifibroottisia vaikutuksia [145].

H2S:n positiivisen roolin perusteella obstruktiivisessa munuaissairaudessa H2S voi olla uusi mahdollinen hoito virtsatukkoksen aiheuttamaa munuaisvauriota vastaan ​​[160].

Cistanche jauhe

Johtopäätökset

Tässä katsauksessa olemme keskustelleet kattavasti H2S:n rooleista munuaissairauksissa, erityisesti DN:ssä, ja tutkineet niihin liittyviä molekyylimekanismeja. DN on yksi DM:n vakavimmista komplikaatioista, ja hoitoon on saatavilla lukuisia lääkeluokkia, mutta niiden teho on edelleen rajallinen. H2S voi säädellä autofagiaa, apoptoosia, käyttöjärjestelmää ja tulehdusta useiden signalointireittien kautta, mikä tarjoaa uusia kohteita hoidolle. Verrattuna natrium-glukoosin yhteiskuljettaja 2:n estäjiin, jotka muodostavat uuden luokan verensokeria alentavia lääkkeitä, jotka estävät glukoosin reabsorption ja joilla on suojaavia vaikutuksia munuaisiin, H2S:llä voi olla lievä teho alentaa glukoosia [172]. Lisäksi H2S:n rooli AKI:ssa, kuten sepsikseen liittyvässä AKI:ssa ja lääkkeiden aiheuttamassa AKI:ssa, on epäselvä. Tällaisten aiheiden tutkimus edistää ja laajentaa kriittisesti ymmärrystämme H2S:n terapeuttisista mahdollisuuksista munuaissairauksissa.

Viitteet

[83] Migdalis I, Leslie D, Mavrogiannaki A, et ai. Diabetes mellitus 2014. Int J Endocrinol. 2015; 2015: 845759.

[84] Stenvinkel P. Krooninen munuaissairaus: kansanterveyden prioriteetti ja ennenaikaisten sydän- ja verisuonitautien esikuva. J Intern Med. 2010; 268(5):456–467.

[85] Stanton RC. Oksidatiivinen stressi ja diabeettinen munuaissairaus. Curr Diab Rep. 2011;11(4):330–336.

[86] Tesch GH, Lim AK. Viimeaikaiset näkemykset diabeettisesta munuaisvauriosta tyypin 2 diabeettisen nefropatian db/db-hiirimallista. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 300(2):F301–10.

[87] Lim AK, Tesch GH. Tulehdus diabeettisessa nefropatiassa. Sovittelijat Inflamm. 2012; 2012: 146154.

[88] Kamiyama M, Zsombok A, Kobori H. Virtsan angiotensinogeeni munuaistensisäisen reniini-angiotensiinijärjestelmän aktivoitumisen uutena varhaisena biomarkkerina kokeellisessa tyypin 1 diabeteksessa. J Pharmacol Sei. 2012; 119(4): 314–323.

[89] Jain SK, Bull R, Rains JL, et ai. Alhaiset rikkivetypitoisuudet diabeetikoilla ja streptotsotosiinilla hoidetuilla rotilla aiheuttavat verisuonitulehdusta. Antioxid Redox -signaali. 2010;12(11):1333–1337.

[90] van den Born JC, Frenay AR, Bakker SJ, et ai. Korkea virtsan sulfaattipitoisuus liittyy pienentyneeseen munuaissairauden etenemisriskiin tyypin 2 diabeteksessa. Typpioksidi. 2016;55-56:18–24.

[91] Li H, Feng SJ, Zhang GZ, et ai. Alhaisten rikkivetypitoisuuksien korrelaatio ateroskleroosin kanssa kroonisissa hemodialyysipotilaissa, joilla on diabeettinen nefropatia. Blood Purif. 2014;38(3–4):188–194.

[92] Xue R, Hao DD, Sun JP, et ai. Rikkivetyhoito edistää glukoosin ottoa lisäämällä insuliinireseptorin herkkyyttä ja parantaa munuaisvaurioita tyypin 2 diabeteksessa. Antioxid Redox -signaali. 2013; 19(1): 5–23.

[93] Sun HJ, Xiong SP, Cao X, et ai. SIRT1:n polysulfidivälitteinen sulfhydraatio estää diabeettista nefropatiaa estämällä p65 NF-jB:n ja STAT3:n fosforylaatiota ja asetylaatiota. Redox Biol. 2021;38:101813.

[94] Yu Y, Xiao L, Ren Z, et ai. Glukoosin aiheuttama kystationiini-b-syntaasin väheneminen välittää munuaisvaurioita. Faseb J. 2021;35(5):e21576.

[95] Hussain Lodhi A, Ahmad FU, Furwa K, et ai. Oksidatiivisen stressin ja vähentyneen endogeenisen rikkivedyn rooli diabeettisessa nefropatiassa. Drug Des Devel Ther. 2021;15:1031–1043.

[96] Juin SK, Pushpakumar S, Sen U. GYY4137 säätelee ekstrasellulaarisen matriisin vaihtuvuutta diabeettisessa munuaisessa moduloimalla retinoidi-X-reseptorin signalointia. Biomolekyylit. 2021;11(10):1477.

[97] Elbassuoni EA, ffziz NM, Habeeb WN. K(ffTP)-kanavien aktivoitumisen rooli vetysulfidissa aiheutti renoprotektiivisen vaikutuksen diabeettisessa nefropatiassa. J Cell Physiol. 2020;235(6):5223–5228.

[98] Qian X, Li X, Ma F, et ai. Uusi rikkivetyä vapauttava yhdiste, S-propargyyli-kysteiini, ehkäisee STZ-indusoitua diabeettista nefropatiaa. Biochem Biophys Res Commun. 2016;473(4):931–938.

[99] Ahmed HH, Taha FM, Omar HS, et ai. Rikkivety moduloi SIRT1:tä ja estää oksidatiivista stressiä diabeettisessa nefropatiassa. Mol Cell Biochem. 2019; 457(1–2):1–9.

[100] Li Y, Li L, Zeng O, et ai. H(2)S parantaa munuaisfibroosia STZ-indusoiduissa diabeettisissa rotissa parantamalla TGF-b1:n ilmentymistä. Ren epäonnistuu. 2017;39(1):265–272.

[101] Kumawat M, Sharma TK, Singh I, et ai. Antioksidanttientsyymit ja lipidiperoksidaatio tyypin 2 diabetes mellituspotilailla, joilla on tai ei ole nefropatiaa. N Am J Med Sei. 2013;5(3):213–219.

[102] Mima A. Tulehdus ja oksidatiivinen stressi diabeettisessa nefropatiassa: uusia näkemyksiä sen estämisestä uusina hoitokohteina. J Diabetes Res. 2013; 2013: 248563.

[103] Eid AA, Gorin Y, Fagg BM, et ai. Podosyyttivaurion mekanismit diabeteksessa: sytokromi P450:n ja NADPH-oksidaasien rooli. Diabetes. 2009;58(5): 1201–1211.

[104] Zhang MH, Feng L, Zhu MM, et ai. Paeonifloriinin ja oksipaeonifloran antioksidanttiset ja anti-inflammatoriset vaikutukset AGE:iden aiheuttamissa mesangiaalisoluvaurioissa. Planta Med. 2013;79(14):1319–1323.

[105] Safar MM, Abdelsalam RM. H2S-luovuttajat heikentävät diabeettista nefropatiaa rotilla: hapetustilan ja polyolireitin modulaatio. Pharmacol Rep. 2015;67(1): 17–23.

[106] Yang R, Liu XF, Ma SF, et ai. Rikkivedyn suojaava vaikutus tyypin 1 diabeettisten rottien munuaisiin. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2016; 32(2):181–184.

[107] Wei Y, Gong J, Thimmulappa RK, et ai. Nrf2 toimii solujen autonomisesti endoteelissä sääteleen kärkisolujen muodostumista ja verisuonten haarautumista. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(41):E3910–8.

[108] Zheng H, Whitman SA, Wu W, et ai. Nrf2-aktivaattorien terapeuttinen potentiaali streptotsotosiinin aiheuttamassa diabeettisessa nefropatiassa. Diabetes. 2011; 60(11): 3055–3066.

[109] Xie L, Gu Y, Wen M, et ai. Rikkivety indusoi Keap1 S-sulfhydraatiota ja vaimentaa diabeteksen kiihottamaa ateroskleroosia Nrf2-aktivaation kautta. Diabetes. 2016;65(10):3171–3184.

[110] Zhou X, Feng Y, Zhan Z, et ai. Rikkivety lievittää diabeettista nefropatiaa streptotsotosiinin aiheuttamassa diabeettisessa rottamallissa. J Biol Chem. 2014; 289(42):28827–28834.

[111] Lee HJ, Lee DY, Mariappan MM, et ai. Rikkivety estää korkean glukoosin aiheuttamaa NADPH-oksidaasi 4:n ilmentymistä ja matriisin lisääntymistä värväämällä indusoituvaa typpioksidisyntaasi munuaisten proksimaalisiin tubulusepiteelisoluihin. J Biol Chem. 2017; 292(14):5665–5675.

[112] Gorin Y, Block K. Nox4 ja diabeettinen nefropatia: kuka tarvitsee vihollisia tällaisen ystävän kanssa? Ilmainen Radic Biol Med. 2013; 61:130–142.

[113] Lee MJ, Feliers D, Mariappan MM, et ai. AMP-aktivoidun proteiinikinaasin rooli diabeteksen aiheuttamassa munuaisten hypertrofiassa. Am J Physiol Renal Physiol. 2007; 292(2):F617–27.

[114] Lee HJ, Mariappan MM, Feliers D, et ai. Rikkivety estää korkean glukoosin aiheuttamaa matriisiproteiinisynteesiä aktivoimalla AMP-aktivoitua proteiinikinaasia munuaisten epiteelisoluissa. J Biol Chem. 2012; 287(7): 4451–4461.

[115] Levine B, Kroemer G. Autofagia taudin patogeneesissä. Cell. 2008;132(1):27–42.

[116] Li L, Tan J, Miao Y, et ai. ROS ja autofagia: vuorovaikutukset ja molekyylien säätelymekanismit. Cell Mol Neurobiol. 2015;35(5):615–621.

[117] Liu J, Wu J, Sun A, et ai. Rikkivety vähentää korkean glukoosin/palmitaatin aiheuttamaa autofagiaa endoteelisoluissa Nrf2-ROS-AMPK-signalointireitin avulla. Cell Biosci. 2016; 6(1):33.

[118] Fernandez-Sanchez A, Madrigal-Santillan E, Bautista M, et ai. Tulehdus, oksidatiivinen stressi ja liikalihavuus. Int J Mol Sei. 2011;12(5):3117–3132.

[119] Wada J, Makino H. Inflammation and the pathogenesis of diabeetic nefropatia. Clin Sci (Lontoo). 2013; 124(3):139–152.

[120] Wang W, Sun W, Cheng Y et ai. Sirtuiinin-1 rooli diabeettisessa nefropatiassa. J Mol Med. 2019;97(3): 291–309.

[121] Naduk-Kik J, Hrabec E. Matriksin metalloproteinaasien rooli diabetes mellituksen patogeneesissä ja diabeettisen retinopatian etenemisessä. Postepy Hig Med Dosw. 2008; 62:442–450.

[122] Kundu S, Pushpakumar SB, Tyagi A, et ai. Rikkivedyn puutos ja diabeettinen munuaisten uusiutuminen: matriisin metalloproteinaasin rooli-9. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013;304(12):E1365–78.

[123] Patel S, Rauf A, Khan H, et ai. Reniini-angiotensiini-aldosteroni (RAAS): kaikkialla esiintyvä järjestelmä homeostaasiin ja patologioihin. Biomed Pharmacother. 2017;94:317–325.

[124] Thomas MC, Brownlee M, Susztak K, et ai. Diabeettinen munuaissairaus. Nat Rev Dis Primerit. 2015;1:15018.

[125] Bermejo S, Garcıa CO, Rodrıguez E, et al. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän salpaus potilailla, joilla on pitkälle edennyt diabeettinen munuaissairaus. Nefrologia. 2018;38(2):197–206.

[126] Li Z, Organ CL, Kang J, et ai. Rikkivety heikentää reniini-angiotensiini- ja aldosteronipatologista signaalia munuaisten toiminnan säilyttämiseksi ja sydämen vajaatoiminnan harjoittamisen sietokyvyn parantamiseksi. JACC Basic Transl. Sei. 2018;3(6):796–809.

[127] Xue H, Yuan P, Ni J et ai. H(2)S estää hyperglykemian aiheuttamaa munuaistensisäistä reniini-angiotensiinijärjestelmän aktivaatiota vaimentamalla reaktiivisten happilajien muodostumista. PLoS One. 2013;8(9):e74366.

[128] Hart PD, Bakris GL. Hypertensiivinen nefropatia: ehkäisy- ja hoitosuositukset. Asiantuntija Opin Pharmacother. 2010;11(16):2675–2686.

[129] Udani S, Lazich I, Bakris GL. Hypertensiivisen munuaissairauden epidemiologia. Nat Rev Nephrol. 2011;7(1): 11–21.

[130] Seccia TM, Caroccia B, Cal o LA. Hypertensiivinen nefropatia. Siirtyminen klassisista uusiin patogeneettisiin mekanismeihin. J Hypertensistä. 2017;35(2):205–212.

[131] Bidani AK, Griffin KA. Hypertensiivisen munuaisvaurion patofysiologia: vaikutukset hoitoon. Hypertensio. 2004;44(5):595–601.

[132] Yang G, Wu L, Jiang B, et ai. H2S fysiologisena vasorelaksanttina: hypertensio hiirillä, jossa kystationiinin gamma-lyaasi on poistettu. Tiede. 2008; 322(5901): 587–590.

[133] Roy A, Khan AH, Islam MT, et al. Kystationiini c-lyaasin ja kystationiini b-syntaasin keskinäinen riippuvuus rikkivedyn aiheuttamassa verenpaineen säätelyssä rotilla. Olen J Hypertens. 2012;25(1):74–81.

[134] Zhao W, Wang R. H(2)S-indusoitu vasorelaksaatio ja taustalla olevat solu- ja molekyylimekanismit. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;283(2):H474–80.

[135] Gross B, Pawlak M, Lefebvre P, et ai. PPAR:t liikalihavuuden aiheuttamassa T2DM:ssä, dyslipidemiassa ja NAFLD:ssä. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(1):36–49.

[136] Toral M, Romero M, Perez-Vizcaıno F, et ai. Peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptori-b/d-aktivaation verenpainetta alentavat vaikutukset. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017; 312(2): H189–H200.

[137] Predmore BL, Julian D, Cardounel AJ. Rikkivety lisää typpioksidin tuotantoa endoteelisoluista akt-riippuvaisella mekanismilla. Front Physiol. 2011; 2:104.

[138] Xiao L, Dong JH, Teng X, et ai. Rikkivety parantaa endoteelin toimintahäiriötä verenpainetaudissa aktivoimalla peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin delta/endoteelin typpioksidisyntaasisignalointia. J Hypertensistä. 2018;36(3):651–665.

[139] Ji W, Liu S, Dai J et ai. Rikkivety suojaa Nw-nitro-L-arginiinimetyyliesterin aiheuttamaa verenpainetaudin kardiovaskulaarista riskiä rotilla typpioksidin/endoteelin typpioksidisyntaasireitin kautta. Chin Med J. 2014;127(21):3751–3757.

[140] Ali MY, Ping CY, Mok YY, et ai. Verisuonten typpioksidin säätely in vitro ja in vivo; endogeenisen rikkivedyn uusi rooli? Br J Pharmacol. 2006;149(6):625–634.

[141] Ruiz-Ortega M, Esteban V, Ruperez M, et ai. Munuaisten ja verisuonten hypertension aiheuttama tulehdus: angiotensiini II:n rooli. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006;15(2):159–166.

[142] Liao TD, Yang XP, Liu YH, et ai. Tulehduksen rooli munuaisvaurioiden ja toimintahäiriöiden kehittymisessä angiotensiini II:n aiheuttamassa verenpaineessa. Hypertensio. 2008;52(2):256–263.

[143] Al-Magableh MR, Kemp-Harper BK, Hart JL. Rikkivetykäsittely alentaa verenpainetta ja oksidatiivista stressiä angiotensiini II:n indusoimien hypertensiivisten hiirten kohdalla. Hypertens Res. 2015;38(1):13–20.

[144] Stevens S. Obstruktiivinen munuaissairaus. Sairaanhoitajat Clin North Am. 2018;53(4):569–578.

[145] Zhou Y, Zhu X, Wang X, et ai. H(2)S lievittää munuaisvaurioita ja fibroosia vasteena yksipuoliseen virtsanjohtimen tukkeutumiseen säätelemällä makrofagien infiltraatiota estämällä NLRP3-signalointia. Exp Cell Res. 2020; 387(1):111779.

[146] Jung KJ, Jang HS, Kim JI, et ai. Rikkivedyn ja homokysteiinin transsulfuraatioreitin osallistuminen munuaisfibroosin etenemiseen virtsanjohtimen tukkeuman jälkeen. Biochim Biophys Acta. 2013; 1832(12):1989–1997.

[147] Song K, Wang F, Li Q, et ai. Rikkivety estää obstruktiivisen nefropatian munuaisfibroosia. Kidney Int. 2014;85(6):1318–1329.

[148] Lin S, Visram F, Liu W, et ai. GYY4137, hitaasti vapautuva rikkivedyn luovuttaja, parantaa munuaisvaurioita, jotka liittyvät krooniseen obstruktiiviseen uropatiaan. J Urol. 2016;196(6):1778–1787.

[149] Lin S, Lian D, Liu W, et ai. Päivittäinen hoito hitaasti vapautuvalla H(2)S-luovuttajalla GYY4137 mahdollistaa varhaisen toiminnan palautumisen ja parantaa virtsatukkoon liittyvää munuaisvauriota. Typpioksidi. 2018; 76: 16–28.

[150] Jiang D, Zhang Y, Yang M, et ai. Eksogeeninen rikkivety ehkäisee munuaisvaurioita yksipuolisen virtsanjohtimen tukkeuman seurauksena. Neurorol Urodyn. 2014; 33(5):538–543.

[151] Dursun M, Otunctemur A, Ozbek E, et ai. Rikkivedyn suojaava vaikutus munuaisvaurioon kokeellisessa yksipuolisessa virtsanjohtimen tukkeutumisessa. Int Braz j Urol. 2015;41(6):1185–1193.

[152] Chen Q, Yu S, Zhang K, et ai. Eksogeeninen H2S estää autofagiaa yksipuolisissa virtsanjohtimen tukkeutumissa hiiren munuaistiehyissä säätelemällä ROS-AMPK-signalointireittiä. Cell Physiol Biochem. 2018; 49(6): 2200–2213.

[153] Song K, Li Q, Yin XY, et ai. Rikkivety: terapeuttinen ehdokas fibroottiseen sairauteen? Oxid Med Cell Longev. 2015; 2015: 458720.

[154] Duni A, Liakopoulos V, Roumeliotis S, et ai. Oksidatiivinen stressi kroonisen munuaissairauden patogeneesissä ja evoluutiossa: Ariadnen langan purkaminen. Int J Mol Sei. 2019;20(15):3711.

[155] Xu W, Chen J, Lin J, et ai. Eksogeeninen H2S suojaa H9c2-sydänsoluja korkean glukoosin aiheuttamalta vauriolta ja tulehdukselta estämällä NF-jB- ja IL-1b-reittien aktivaatiota. Int J Mol Med. 2015;35(1):177–186.

[156] Orecchioni M, Ghosheh Y, Pramod AB, et ai. Makrofagipolarisaatio: eri geenien allekirjoitukset M1(LPSþ) vs. Classically ja M2(LPS-) vs. Front Immunol. 2019; 10:1084.

[157] Wynn TA, Vannella KM. Makrofagit kudosten korjauksessa, regeneraatiossa ja fibroosissa. Immuniteetti. 2016; 44(3): 450–462.

[158] Chakarov S, Lim HY, Tan L, et ai. Kaksi erillistä interstitiaalista makrofagipopulaatiota esiintyy rinnakkain eri kudoksissa tietyissä kudoksen alaisissa markkinaraoissa. Tiede. 2019;363(6432): aau0964.

[159] Martinez FO, Helming L, Gordon S. Makrofagien vaihtoehtoinen aktivointi: immunologinen toiminnallinen näkökulma. Annu Rev Immunol. 2009;27:451–483.

[160] Lin S, Juriasingani S, Sener A. Onko vetysulfidi mahdollinen uusi hoito ehkäisemään munuaisvaurioita virtsanjohdintukoksen aikana? Typpioksidi. 2018; 73: 15–21.

Jianan Feng, Xiangxue Lu, Han Li ja Shixiang Wang

Nefrologian laitos, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Peking, Kiina