Osa yksi Munuaistaudin genetiikka: harvinaisten sairauksien odottamaton rooli

Abstrakti

Satoja erilaisia ​​​​kroonisen munuaissairauden geneettisiä syitä tunnetaan nyt, ja vaikka ne ovat yksittäin harvinaisia, ne yhdessä vaikuttavat merkittävästi sekä aikuisten että lasten sairauksiin. Perinteiset geneettiset lähestymistavat luottivat vahvasti suurten perheiden tunnistamiseen, joissa on useita sairaita jäseniä, ja ne ovat olleet perustavanlaatuisia geneettisten munuaissairauksien tunnistamisessa. Massiivisen rinnakkaisen sekvensoinnin lisääntyneen käytön ja genotyypin imputoinnin parannusten ansiosta voimme analysoida harvinaisia ​​variantteja suurissa erilaisten yksilöiden ryhmissä, mikä johtaa yksilölliseen potilaan hoitoon ja merkittäviin tutkimukseen. Tässä katsauksessa arvioidaan harvinaisten sairauksien osuutta potilaiden hoidossa ja geneettisten munuaisten sairauksien tutkimuksessa ja tuodaan esiin keskeisiä edistysaskeleita, jotka hyödyntävät uusia tekniikoita parantaaksemme kykyämme tunnistaa uusia geeni-sairausyhdistelmiä.

Avainsanat

geneettinen munuaissairaus, romahdusanalyysi, tarkkuuslääketiede, massiivisesti rinnakkaissekvensointi, genomiikka, krooninen munuaissairaus

Napsauta tätä saadaksesi tietäämitkä ovat Cistanchen edut

JOHDANTO

Krooninen munuaissairaus (CKD) on monimutkainen tila, joka kattaa monia yksittäisiä sairauksia, joille on tunnusomaista poikkeavuudet munuaisten rakenteessa tai toiminnassa (1). Maailmanlaajuisesti munuaissairaus on yleinen, ja sen esiintyvyys on arviolta 9 prosenttia, ja se on merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden aiheuttaja (2). Muiden yleisten sairauksien tapaan CKD:llä on suhteellisen korkea periytyvyys, ja laajamittaiset perinnöllisyysarviot vaihtelevat 19 prosentista 54 prosenttiin käytetystä biomarkkerista riippuen (3–5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01] ja harvinaiset muunnelmat (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

Munuaissairauden harvinaiset muunnelmat ovat erilaisia ​​luokassaan, perinnöllisyydessään, sairastuneen geenin ja kliinisen fenotyypin osalta. Esimerkiksi harvinaiset rakenteelliset muunnelmat ja geenikopioluvun vaihtelut on yhdistetty munuaisten ja virtsateiden synnynnäisten poikkeavuuksien (CAKUT) kehittymiseen, ja yhden nukleotidin variantit ja pienet insertiot ja deleetiot (indelit) on yhdistetty munuaissairauksiin. koko fenotyyppisen spektrin (14, 15). Harvinaisten somaattisten varianttien on todettu olevan toinen osuma kystojen kehittymiseen autosomaalisessa dominantissa polykystisessä munuaissairaudessa (ADPKD) ja ohjaajina muunnelmina määrittämättömän potentiaalin klonaalisessa hematopoieesissa (CHIP), ikään liittyvässä ei-pahanlaatuisessa tilassa, joka voi aiheuttaa lisääntynyttä munuaisten vajaatoiminnan ja CKD-komplikaatioiden riski (16, 17). Harvinaiset mosaiikkivariantit vaikuttavat myös X-kytketyn Alportin oireyhtymän vakavuuteen, mikä viittaa lisämonimutkaisuuteen variantin vaikutuksen määrittämisessä (18).

Tässä katsauksessa kuvaamme harvinaisten varianttien roolia munuaissairauden genetiikassa. Tutkimme niiden keskeistä asemaa diagnostisissa tutkimuksissa, mukaan lukien vaikutukset potilaiden hoitoon ja geneettisen testauksen käyttöä ennustamisessa ja hoidossa. Sitten tutkimme tyypillisiä lähestymistapoja, joita käytetään tunnistamaan ja validoimaan uusia harvinaisia ​​muunnelmia sairauksiin liittyvien assosiaatioiden tunnistamiseksi. Päätämme suurten tietokokonaisuuksien tutkimiseen ja kliinisen tiedon integroimiseen sähköisistä terveyskertomuksista, jotka tarjoavat mahdollisuuden arvioida geneettisiä vaikutuksia sellaisessa mittakaavassa, joka aiemmin oli mahdotonta.

Cistanche-lisäaineet

KLIINISET DIAGNOSTISET ASETUKSET

Geneettinen munuaissairaus on kattotermi, joka kattaa satoja harvinaisia ​​sairauksia, joiden geneettinen syy on tunnistettu. Tähän mennessä on tunnistettu yli 600 munuaisten ja urologisten fenotyyppien monogeenista sairautta (Kuva 1) (19). Melkein kaikkia näitä geneettisiä sairauksia havaitaan harvemmalla kuin yhdellä 2,{5}} ihmisestä, mutta kumulatiivisesti ne ovat viidenneksi yleisin munuaisten vajaatoiminnan syy (20). Vaikka muutamat monogeeniset sairaudet muodostavat suuren osan tapauksista, loput tapaukset johtuvat suuresta määrästä harvinaisia ​​sairauksia. Tällä pitkällä hännällä monogeenisten munuaissairauksien jakautumisessa on tärkeitä seurauksia kliinisille diagnostisille algoritmeille ja geenien löytämispyrkimyksille. Useita diagnostisia tutkimuksia on tehty geneettisen testauksen diagnostisen tuoton ja kliinisten vaikutusten paremmin määrittämiseksi eri potilaspopulaatioissa, joilla on munuaissairaus. Yksi näiden tutkimusten tärkeimmistä havainnoista on, että suurin osa tunnistetuista patogeenisistä varianteista on erittäin harvinaisia, ja niiden maksimi (maksimi) MAF on alle 1 × 10–4, tai yksityisiä yhden perheen sisällä.

1. Lasten sairaudet

Geneettisten sairauksien ajateltiin alun perin olevan enimmäkseen lapsipotilaita, joten aikaisemmat diagnostiset tutkimukset keskittyivät lapsipotilaiden arviointiin (11, 21). Yhdessä tällaisessa tutkimuksessa ES arvioitiin 187 lapsipotilasta, joilla oli steroidiresistentti nefroottinen oireyhtymä, ja tunnistettiin geneettinen syy 49 (26 prosenttia) tapauksesta ja 77 diagnostisesta variantista (22). Mielenkiintoista on, että näiden sairauksien resessiivisestä periytymisestä huolimatta kaikki muunnelmat olivat erittäin harvinaisia; 32 (42 prosenttia) puuttui kirjallisuudesta, 39 (51 prosenttia) puuttui Exome Aggregation Consortiumista (ExAC) ja vielä 25 (32 prosenttia) maksimi MAF oli alle 1 × 10−. 4. Yksi poikkeus on lasten steroidiresistentti nefroottinen oireyhtymä, jonka aiheuttavat NPHS2:n variantit, mikä tarjoaa mielenkiintoisen esimerkin taudin yleisten ja harvinaisten varianttien vuorovaikutuksesta. NPHS2 p.R229Q on yleisimmin tunnistettu patogeeninen variantti tässä potilaspopulaatiossa, jonka maksimi MAF ExAC:ssa on 0,029. NPHS2 p.R229Q -variantti ei kuitenkaan aiheuta tautia, kun se on läsnä homotsygoottisessa tilassa, ja se on patogeeninen vain yhdistettynä tiettyihin muihin harvinaisiin NPHS2-variantteihin (23). Mainitussa tutkimuksessa haitalliset muunnelmat, jotka löydettiin trans NPHS2 p.R229Q:ksi sairastuneilla henkilöillä, olivat aina harvinaisia ​​ja usein yksityisiä, ja NPHS2 p.E264Q oli yleisin ExAC:ssa, jonka maksimi MAF oli 0,003. Vastaavasti CAKUTin geneettisten syiden arvioinnissa 232 perheessä tunnistettiin 32 erilaista kausatiivista varianttia 32 tapauksessa (14 prosenttia), jotka vaikuttivat 22 geeniin, joista 16 (50 prosenttia) puuttui kirjallisuudesta ja 28 (88 prosenttia) oli erittäin harvinaista tai puuttuu. Genome Aggregation Database (gnomAD) -tietokannasta (24).

2. Laajentaminen aikuispotilaille

ES:tä on käytetty arvioitaessa erilaisia ​​potilaspopulaatioita, joilla on munuaissairaus, mukaan lukien yksilöt, joilla on aikuisiän sairaus. Suurimpaan tutkimukseen osallistui 3 315 henkilöä, joilla oli mistä tahansa syystä krooninen munuaisten vajaatoiminta, joista 2 144:lle oli kehittynyt munuaisten vajaatoiminta ja 2 837 oli aikuisia tutkimuksen alkaessa (15). Tämä tutkimus tunnisti molekyylidiagnoosin 307 yksilöllä (9,1 prosenttia), mikä johti 66 erilaisen Mendelin munuaissairauden diagnoosiin. Tutkimuksessa tunnistettiin 343 diagnostista muunnelmaa, joista 340 99 prosenttia) on harvinaisia ​​gnomAD:ssa. Useimmat muunnelmat olivat joko hyvin harvinaisia, maksimi MAF oli alle 1 × 10-4 (n=84, 24 prosenttia ), tai yksityisiä (n=229, 67 prosenttia ) (kuva 2a).

3. Geneettisen diagnoosin vaikutukset

Yksi diagnostisten tutkimusten keskeisistä havainnoista on, että useimmat geneettiset diagnoosit vaikuttavat suoraan potilaan hoitoon, vaikka tällä hetkellä saatavilla olevia kohdennettuja hoitoja on rajoitettu määrä. Groopman et ai. (15) havaitsivat, että geneettinen diagnoosi johti kliiniseen vaikutukseen 89 prosentissa tapauksista, mukaan lukien 76 prosentissa tapauksista, joissa geneettistä munuaissairautta epäiltiin ennen testausta. Nämä kliiniset vaikutukset arvioitiin takautuvasti ja vaihtelivat ennusteen antamisesta siirto- ja hoitopäätösten muuttamiseen. Tärkeää on, että geneettinen diagnoosi potilailla, joilla on tuntematon etiologia, selvensi munuaissairauden syytä kaikissa tapauksissa, sillä oli ennustevaikutuksia 77 prosentille, aloitettiin kohdennettu erikoishoito 77 prosentille ja muutettiin hoitoa 62 prosentille. Hiljattain julkaistiin tulevaisuutta koskevia tietoja, jotka tukevat munuaissairauden geneettisen testauksen kliinistä käyttökelpoisuutta 204 potilaasta, joilla epäillään geneettistä munuaissairautta ja joille tehtiin ES. Suora kliininen vaikutus raportoitiin 47:llä (59 prosenttia) geneettisen diagnoosin omaavalla koettimella ja 73:lla (91 prosenttia) perheellä (25). Kliiniset vaikutukset sisälsivät 10 munuaisbiopsian eston, hoitosuunnitelmien muuttamisen 16 tapauksessa ja valvonnan muuttamisen 35 tapauksessa, jotka taas johtuivat harvinaisista muunnelmista (kuva 2b).

Cistanche-uute

4. Ennuste

Munuaisten sairauksien geneettisten muotojen kliinisen esityksen vaihtelu on vaikeuttanut ennustetiedon antamista potilaille, vaikka geneettinen syy olisi tunnistettu. Lisäksi suurin osa munuaissairauteen liittyvistä patogeenisistä varianteista on hyvin harvinaisia ​​tai yksityisiä perheen sisällä, mikä rajoittaa kykyämme tarjota ennustetta yksittäisten varianttien perusteella. Siitä huolimatta genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot ovat olleet osa ihmisen genetiikkaa sen alusta lähtien, ja niissä on usein käytetty yleistettäviä varianttiominaisuuksia, kuten proteiiniin kohdistuvan vaikutuksen tyyppi, muuttuneen aminohapon ominaisuudet tai variantin asema proteiinissa. Nefrologiassa tämän lähestymistavan kaksi kypsintä sovellusta tarkastelevat ADPKD:tä ja Alportin oireyhtymää. ADPKD-potilaille on kehitetty PROPKD-pisteytysjärjestelmä (predicting renal results in polykystisen munuaistaudin) ja se on validoitu ennustamaan yksilön mediaani-ikää munuaisten vajaatoiminnassa yhdistämällä kliiniset tiedot ja muunnelmat (26). PKD1:n katkaisevilla varianteilla on suurin munuaisten vajaatoiminnan riski, jota seuraavat typistymättömät PKD1-variantit, sitten PKD2:n variantit, ja näyttää myös siltä, ​​että PKD1:ssä lyhentämättömät kehyksen sisällä olevat insertiot ja deleetiot, jotka muuttavat proteiinin pituutta, sisältävät suuremman riskin kuin missense-variantit ( 27). Samoin Alportin oireyhtymää sairastavilla potilailla nonsense-variantilla on vakavin ennuste, kun taas silmukointi- ja missense-variantit ennustavat vastaavasti keskitason ja lieviä fenotyyppejä. Potilaan ennusteeseen on myös osoitettu vaikuttavan muiden tekijöiden, kuten muunnelman sijainnin geenissä, sen aseman suhteessa ei-kollageenisiin katkoihin ja korvaavan aminohapon, osoittavan (28–30). Tulevat työkalut voivat myös sisältää ennakoivaa tietoa sekä yleisistä että harvinaisista muunnelmista niiden tehon parantamiseksi (31). Suurempien tietokokonaisuuksien saatavuus mahdollistaisi useamman muunnelman ja mieluiten erilaisten perheiden integroinnin samoilla varianteilla vankkaiden ennustetyökalujen kehittämiseen paremman ennustamisen mahdollistamiseksi. Tällaiset työkalut voivat vaikuttaa merkittävästi kliinisiin tutkimuksiin, koska osallistujat voitaisiin jakaa sairauden odotetun etenemisen perusteella.

Cistanche-pillerit

5. Hoito

Diagnostiset tutkimukset ovat osoittaneet, että geneettisen diagnoosin saaminen voi vaikuttaa suoraan hoitoon (taulukko 1). Esimerkkejä ovat suuren annoksen koentsyymi Q10 (CoQ10) -lisän käyttö potilailla, joilla on nefroottinen oireyhtymä ja diagnostisia variantteja CoQ10-reitin sisällä (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) ja ksantiinioksidaasin estäjien käyttö potilailla, joilla on APRT. (adeniinifosforibosyylitransferaasin) puutos (32, 33). Geneettinen diagnoosi voi rajoittaa altistumista tehottomille hoidoille; Esimerkiksi kun nefroottisen oireyhtymän geneettinen syy tunnistetaan, immunosuppressiota ei yleensä käytetä, koska suurin osa geneettisen nefroottisen oireyhtymän tapauksista ei reagoi ja näihin hoitoihin liittyy merkittäviä riskejä (34). Tulevissa tutkimuksissa tulisi arvioida haitallisten vaikutusten, kuten infektio- ja syöpäriskien vähenemisen, välttämisen hyötyjä, jotka johtuvat geneettisen testauksen aiheuttaman immunosuppression rajoittamisesta. Lisäksi kyky havaita diagnosoimattomia potilaita, joilla on monogeenisiä sairauksia, voi auttaa riskien jakautumisessa kliinisissä tutkimuksissa tehon optimoimiseksi ja sivuvaikutuksille altistumisen vähentämiseksi.

Lopullisena tavoitteena on kehittää parantavia hoitoja. Yksi edistyneimmistä esimerkeistä nefrologiassa on geeniterapian soveltaminen Fabryn taudin hoitoon (35). Fabryn taudin aiheuttaa yli 1,000 eri muunnelma GLA-geenissä, useimmat hyvin harvinaiset tai yksityiset, jotka johtavat -galaktosidaasi A -aktiivisuuden vähenemiseen ja glykosfingolipidien kertymiseen (36). Tämän taudin vakiohoito on entsyymikorvaushoito (ERT), joka vaatii säännöllisiä infuusioita ja voi johtaa hoitoa rajoittaviin lääkkeiden vasta-aineisiin. Pilottiturvallisuustutkimuksessa viittä urosta, joilla oli klassinen Fabryn tauti erittäin harvinaisista missense-varianteista johtuen ja joita hoidettiin vakaasti ERT:llä, hoidettiin kuitenkin geeniterapialla (35). Heille tehtiin lentivirus-välitteinen ex vivo -geeniterapia, jossa hematopoieettiset kanta-/progenitorisolut transdusoitiin toiminnallisella GLA-geenillä, minkä jälkeen ne siirrettiin uudelleen autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron kautta. Nämä potilaat osoittivat leukosyytti-galaktosidaasi A -aktiivisuuden pysyvän normalisoitumisen ja vakaat glykosfingolipiditasot, minkä ansiosta kolme (60 prosenttia) heistä saattoi keskeyttää ERT-hoidon kohtuullisella haittatapahtumaprofiililla. Tämä tutkimus antaa meille toivoa siitä, että parantavia hoitoja voi olla saatavilla useammille potilaillemme jatkojalostuksen myötä.

Fabryn tauti tarjoaa myös muita mielenkiintoisia esimerkkejä yksilöllisestä terapiasta, mukaan lukien chaperone-terapia ja naispotilaiden hoitopäätökset. Yleinen sairauden mekanismi tässä tilassa on muuttunut proteiinikuljetus, joka johtaa entsyymiaktiivisuuden vähenemiseen. Migalastaatti on chaperonimolekyyli, joka palauttaa entsyymitoiminnan ja osoittaa kliinistä tehoa, joka on samanlainen kuin ERT:llä 35–50 prosentilla henkilöistä, joilla on amenable variantti, mutta sillä ei ole vaikutusta henkilöihin, joilla on ei-nimeätäviä muunnelmia (37, 38). Tämä muunnosspesifisyys tekee geneettisestä testauksesta avainvaiheen Fabryn tautia sairastavien potilaiden hoidon optimoinnissa. Pitkään ajateltiin, että taudin X-kytketyn luonteen vuoksi naaraat eivät olleet taudin kantajia; nyt on kuitenkin selvää, että monet naaraat ovat sairastuneet ja että spesifisten muunnelmien ominaisuuksien ja vinoutuneen X-inaktivaation välillä on monimutkainen vuorovaikutus, joka johtaa erittäin heterogeenisiin kliinisiin esityksiin (39). Tämä on vaikeuttanut päätöstä siitä, milloin ja miten naispuolisia Fabryn tautia sairastavia potilaita hoidetaan, sillä jotkut henkilöt hyötyvät hoidosta, mutta meillä ei ole työkaluja, joilla ennustaa vastetta ennen kuin potilaat ovat oireellisia, mikä korostaa lisätutkimusta vaativaa aluetta.

Cistanche jauhe

Muita kohdennettuja hoitoja on tulossa saataville potilaille, joilla on geneettisiä munuaissairauksia, käyttämällä uusia tekniikoita, kuten RNA-häiriötä (RNAi), antisense-oligonukleotideja (ASO) ja CRISPR-Cas9:ää. RNAi on osoittanut suurta lupausta geneettisten munuaissairauksien hoidossa, ja positiivisissa vaiheen III tutkimuksissa patisiraania on käytetty TTR-varianteista johtuvan perinnöllisen transtyretiiniamyloidoosin hoitoon ja lumasiraania AGT-varianteista johtuvan primaarisen tyypin 1 hyperoksalurian hoitoon (40, 41). Nämä hoidot on suunniteltu muunnosagnostikkoiksi, joten niitä voidaan käyttää potilaiden hoitoon, joilla on useita erilaisia ​​harvinaisia ​​muunnelmia. CRISPR-Cas9:ää on tutkittu pienessä ryhmässä yksilöitä, joilla on transtyretiiniamyloidoosi, ja sen on osoitettu vähentävän seerumin TTR-tuotantoa kohdennetun geenin tuhoamisen kautta käyttämällä in vivo -kuljetustekniikkaa (42). Katkaisevien COL4A5-varianttien eksonit ohittavan ASO-käsittelyn on osoitettu hiirillä indusoivan kliinisiä ja histologisia parannuksia muuttamalla proteiinivaikutusta kehyksen sisäiseen eksonin deleetioon (43). Tästä voi tulla hoitovaihtoehto potilaille, joilla on useita harvinaisia ​​typistyviä COL4A5-variantteja, jotka tyypillisesti aiheuttavat vakavia sairauksia, mutta joita ei ole vielä tutkittu ihmisillä. APOL{16}}liittyvän nefropatian hoitoon kuuluu ASO-hoitojen käyttö APOL1:n ilmentymisen vähentämiseksi ja pienimolekyylisten APOL1-estäjien käyttö sen toiminnan vähentämiseksi (44). Näitä kohdennettuja ja yksilöllisiä hoitoja voidaan todennäköisesti soveltaa erilaisiin geneettisiin sairauksiin ja tarjoavat potilaillemme toivoa paremmista hoidoista tulevaisuudessa.

VIITTEET

1. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et ai. 2013. Munuaistauti: Maailmanlaajuisten tulosten parantaminen (KDIGO) CKD-työryhmä. KDIGO 2012 kliinisen käytännön ohje kroonisen munuaissairauden arviointiin ja hoitoon. Kidney Int. Suppl. 3(1):1–150

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et ai. 2020. Kroonisen munuaissairauden globaali, alueellinen ja kansallinen taakka, 1990–2017: systemaattinen analyysi Global Burden of Disease -tutkimukselle 2017. Lancet 395(10225):709–33

3. Arpegård J, Viktorin A, Chang Z, et ai. 2015. Kystatiini C- ja kreatiniinipohjaisten munuaisten toiminnan arvioiden periytyvyyden vertailu ja niiden suhde sydän- ja verisuonitautien periytyvyyteen. J. Am. Sydän ass. 4(1):e001467

4. Wuttke M, Li Y, Li M, et ai. 2019. Luettelo munuaisten toimintaan liittyvistä geneettisistä lokuksista miljoonan yksilön analyyseistä. Nat. Genet. 51(6):957–72

5. Zhang J, Thio CHL, Gansevoort RT, et ai. 2021. CKD:n familiaalinen aggregaatio ja munuaisten biomarkkerien periytyvyys väestössä: Lifelines-kohorttitutkimus. Olen. J. Kidney Dis. 77(6):869–78

6. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et ai. 2020. Mutaatiorajoitusspektri määrällisesti mitattuna 141 456 ihmisen vaihtelusta. Nature 581 (7809): 434–43

7. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et ai. 2016. Proteiinia koodaavan geneettisen variaation analyysi 60 706 ihmisellä. Nature 536(7616):285–91

8. The 1000 Genomes Proj. puoliso. 2015. Maailmanlaajuinen referenssi ihmisen geneettiselle variaatiolle. Nature 526(7571):68–74

9. Ars E, Ballarin J, Ruiz P, et ai. 2011. Geenitestauksen kliininen käyttökelpoisuus lapsilla ja aikuisilla, joilla on steroidiresistentti nefroottinen oireyhtymä. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6(5):1139–48

10. Wühl E, van Stralen KJ, Wanner C, et ai. 2014. Munuaiskorvaushoito harvinaisiin munuaisiin vaikuttaviin sairauksiin: ERA-EDTA-rekisterin analyysi. Nephrol. Dialyysisiirto. 29(Lisäosa 4):iv1–8

11. Cocchi E, Nestor JG, Gharavi AG. 2020. Kliininen geneettinen seulonta aikuispotilailla, joilla on munuaissairaus. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15(10):1497–510

12. Génin E. 2020. Puuttuva monimutkaisten sairauksien periytyvyys: tapaus ratkaistu? Hum Genet. 139(1):103–13

13. Wainschtein P, Jain D, Zheng Z, et ai. 2022. Harvinaisten varianttien osuuden arvioiminen monimutkaisten piirteiden periytyvyydestä koko genomin sekvenssitiedoista. Nat. Genet. 54(3):263–73

14. Verbitsky M, Westland R, Perez A, et ai. 2019. Munuaisten ja virtsateiden synnynnäisten epämuodostumien kopiomäärän vaihtelumaisema. Nat. Genet. 51(1):117–27

15. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, et ai. 2018. Exome-sekvensoinnin diagnostinen hyöty munuaissairaudelle. N. Engl. J. Med. 380(2):142–51

16. Tan AY, Zhang T, Michael A, et ai. 2018. Somaattiset mutaatiot munuaiskystaepiteelissä autosomaalisessa dominantissa polykystisessä munuaissairaudessa. J. Am. Soc. Nephrol. 29(8):2139–56

17. Vlasschaert C, McNaughton AJM, Chong M, et ai. 2022. Määrittämättömän potentiaalin klonaalisen hematopoieesin yhteys huonompaan munuaisten toimintaan ja anemiaan kahdessa potilaiden ryhmässä, joilla on pitkälle edennyt krooninen munuaissairaus. J. Am. Soc. Nephrol. 33(5):985–95

18. Fu XJ, Nozu K, Kaito H, et ai. 2016. Somaattinen mosaiikki ja muunnelmien taajuus, joka havaitaan seuraavan sukupolven sekvensoinnilla X-kytketyssä Alportin oireyhtymässä. euroa J. Hum. Genet. 24(3):387–91

19. Rasouly HM, Groopman EE, Heyman-Kantor R, et ai. 2019. Ehdokaspatogeenisten varianttien taakka munuaisten ja virtsaelinten sairauksiin, jotka syntyvät eksoomisekvensoinnista. Ann. Harjoittelija. Med. 170(1):11–21

20. Devuyst O, Knoers NVAM, Remuzzi G, et ai. 2014. Harvinaiset perinnölliset munuaissairaudet: haasteita, mahdollisuuksia ja näkökulmia. Lancet 383(9931):1844-59

21. Ingelfinger JR, Kalantar-Zadeh K, Schaefer F, et ai. 2016. Estää munuaissairauden perinnön – keskity lapsuuteen. Kidney Dis. 2(1):46–52

22. Bierzynska A, McCarthy HJ, Soderquest K, et ai. 2017. Kansallisen nefroottisen oireyhtymän kohortin genominen ja kliininen profilointi puoltaa täsmälääketieteellistä lähestymistapaa taudin hallintaan. Kidney Int. 91(4):937–47

23. Mikó Á, Menyhárd DK, Kaposi A, et ai. 2018. NPHS2 p.R229Q:n mutaatioista riippuvainen patogeenisyys: opas kliinisen arvioinnin suorittamiseen. Hyräillä. Mutat. 39(12):1854–60

24. van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel H, et ai. 2018. Koko eksomin sekvensointi tunnistaa kausatiiviset mutaatiot perheissä, joissa on synnynnäisiä munuaisten ja virtsateiden epämuodostumia. J. Am. Soc. Nephrol. 29(9):2348–61

25. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG, et ai. 2021. Genomitestauksen kliininen vaikutus potilailla, joilla epäillään monogeenista munuaissairautta. Genet. Med. 23:183–91

26. Cornec-Le Gall E, Audrézet MP, Rousseau A, et ai. 2016. PROPKD-pisteet: uusi algoritmi munuaisten eloonjäämisen ennustamiseen autosomaalisessa dominantissa monirakkulassa. J. Am. Soc. Nephrol. 27(3):942–51

27. Hwang YH, Conklin J, Chan W, et ai. 2016. Genotyyppi-fenotyyppi-korrelaation jalostaminen autosomaalisessa dominantissa polykystisessä munuaissairaudessa. J. Am. Soc. Nephrol. 27(6):1861–68

28. Gibson JT, Huang M, Shenelli Croos Cabrera M, et ai. 2022. Genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot COL4A3-COL4A5-varianteille, jotka johtavat Gly-substituutioihin Alportin oireyhtymässä. Sci. Rep. 12:2722

29. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, et ai. 2020. Genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot vaikuttavat vasteeseen angiotensiiniin kohdistetuille lääkkeille japanilaisilla potilailla, joilla on miespuolinen X-kytketty Alport-oireyhtymä. Kidney Int. 98(6):1605–14

30. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, et ai. 2010. Genotyyppi-fenotyyppi-korrelaatio X-kytketyssä Alportin oireyhtymässä. J. Am. Soc. Nephrol. 21(5):876–83

31. Fahed AC, Wang M, Homburger JR, et ai. 2020. Polygeeninen tausta muokkaa monogeenisten varianttien penetranssia tason 1 genomiolosuhteissa. Nat. Commun. 11(1):3635

32. Wang N, Zheng Y, Zhang L, et ai. 2022. Perhe, joka erottaa tappavan primaarisen koentsyymin Q10-puutoksen kahdesta uudesta COQ6-variantista. Edessä. Genet. 12:811833

33. Bollée G, Harambat J, Bensman A, et ai. 2012. Adeniinifosforibosyylitransferaasin puutos. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 7(9):1521–27

34. Kemper MJ, Lemke A. 2018. Nefroottisen oireyhtymän geneettisten muotojen hoito. Edessä. Pediatr. 6:72

35. Khan A, Barber DL, Huang J, et ai. 2021. Lentivirus-välitteinen geeniterapia Fabryn taudille. Nat. Commun. 12(1):1178

36. McCafferty EH, Scott LJ. 2019. Migalastat: katsaus Fabryn tautiin. Drugs 79(5):543–54

37. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, et ai. 2017. Suun kautta otettava farmakologinen chaperoni migalastaatti verrattuna entsyymikorvaushoitoon Fabryn taudissa: 18-kuukauden tulokset satunnaistetusta vaiheen III ATTRACT-tutkimuksesta. J. Med. Genet. 54(4):288–96

38. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, et ai. 2016. Fabryn taudin hoito farmakologisella chaperone migalastaatilla. N. Engl. J. Med. 375(6):545–55

39. Germain DP, Arad M, Burlina A, et ai. 2019. Entsyymikorvaushoidon vaikutus kliinisiin tuloksiin Fabryn tautia sairastavilla naispotilailla – eurooppalaisen asiantuntijapaneelin systemaattinen kirjallisuuskatsaus. Mol. Genet. Metab. 126(3):224–35

40. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et ai. 2018. Patisiran, RNAi-lääke perinnölliseen transtyretiiniamyloidoosiin. N. Engl. J. Med. 379(1):11–21

41. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, et ai. 2021. Lumasiran, RNAi-lääke primaariseen hyperoksaluriaan tyyppi 1. N. Engl. J. Med. 384(13):1216–26

42. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et ai. 2021. CRISPR-Cas9 in vivo -geenin muokkaus transtyretiiniamyloidoosiin. N. Engl. J. Med. 385(6):493–502

43. Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T, et ai. 2020. X-kytketyn Alportin oireyhtymän eksonin ohitushoidon kehittäminen katkaisuvarianteilla COL4A5:ssä. Nat. Commun. 11(1):2777

44. Daneshpajouhnejad P, Kopp JB, Winkler CA, et ai. 2022. Apolipoproteiini L1 -nefropatian kehittyvä tarina: alun loppu. Nat. Pastori Nephrol. 18(5):307–20

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 ja Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Center for tarkkuus lääketiede ja genomiikka % 2c osasto lääketiede% 2c Columbia yliopisto Vagelos korkeakoulu lääkärit ja kirurgit % 2c Uusi York% 2c NY% 2c USA

3 instituutti for genomi lääketiede% 2c Columbia yliopisto Vagelos korkeakoulu lääkärit ja kirurgit % 2c uusi York% 2c NY% 2c USA