Osa yksi: NPHS1:n ja TNFSF15:n yleiset riskivaihtoehdot liittyvät lapsuuden steroidiherkkään nefroottiseen oireyhtymään

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Xiaoyuan Jia1,29,30, Tomohiko Yamamura 2,30, Rasheed Gbadegesin 3,30, Michelle T. McNulty4,5,30, Kyuyong Song6, China Nagano2, Yuki Hitomi1,31, Dongwon Lee4,5,7, Yoshihiro A-Sibaoon Khor1,29, Kazuko Ueno1,29, Yosuke Kawai1,29, Masao Nagasaki 9,32, Eisei Noiri10,29, Tomoko Horinouchi2, Hiroshi Kaito 2,11, Riku Hamada12, Takayuki Okamoto13, Kakuson, 1 Saku,5, Matthew ,7, Katsushi Tokunaga1,29 ja Kazumoto Iijima2, Rika Fujimaru16, Ryojiro Tanaka11, Yuko Shima17, The Research Consortium on Genetics of Childhood IdiopathicNefroottinenOireyhtymäJapanissa33, Jiwon Baek6, Hee Gyung Kang18, Il-Soo Ha18, Kyoung Hee Han19, Eun Mi Yang20, Korean Consortium of Hereditary Renal Diseases in Children33, Asiri Abeyagunawardena3, Brandon Lane3, Megan Esanglo Chryst2, Christ-St

Cistanche voi auttaa nefroottisessa oireyhtymässä ja on hyvä munuaisille

1 Department of Human Genetics, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokio, Japani; 2 Pediatrian laitos, Kobe University Graduate School of Medicine, Kobe, Japani; 3 Department of Pediatrics, Division of Nephrology, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, USA; 4 Department of Medicine-Nephrology, Boston Children's Hospital, Boston, Massachussetts, USA; 5Medical and Population Genetics, Broad Institute, Cambridge, Massachussetts, USA; 6 Biokemian ja molekyylibiologian laitos, Ulsanin yliopiston lääketieteellinen korkeakoulu, Soul, Korea; 7Harvard Medical School, Boston, Massachussetts, USA; 8Clinical Research Center, National Hospital Organisation Nagasaki Medical Center, Omura, Japani; 9 Integratiivisen genomiikan laitos, Tohoku Medical Megabank Organisation, Tohoku University, Sendai, Japani; 10 Hemodialyysin ja afereesin osasto, Tokion yliopistollinen sairaala, Tokio, Japani; 11 Nefrologian osasto, Hyogo Prefectural Kobe Children's Hospital, Kobe, Japani; 12 Department of Nephrology, Tokyo Metropolitan Children's Medical Center, Tokio, Japani; 13 Pediatrian osasto, Hokkaidon yliopistollinen sairaala, Sapporo, Japani; 14 Nefrologian ja reumatologian osasto, National Center for Child Health and Development, Tokio, Japani; 15 Nefrologian osasto, Fukuoka Children's Hospital, Fukuoka, Japani; 16 Department of Pediatrics, Osaka City General Hospital, Osaka, Japan; 17 Department of Pediatrics, Wakayama Medical University, Wakayama, Japani; 18 Department of Pediatrics, Soul National University Children's Hospital, Soul, Korea; 19 Department of Pediatrics, Jeju National University School of Medicine, Jeju, Korea; 20 Department of Pediatrics, Chonnam National University Children's Hospital, Gwangju, Korea; 21 Department of Pediatrics, College of Medicine, University of Lagos, Lagos, Nigeria; 22 Department of Pediatrics, Lagos State University Teaching Hospital, Ikeja, Nigeria; 23 Lasten nefrologian osasto, Pariisin julkinen sairaala, Robert-Debré Hospital, Pariisi, Ranska; 24 Tulehduksen tutkimuskeskus, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale UMR 1149, University Sorbonne-Paris, Paris, Ranska; 25 Nefrologian ja dialyysin osasto, Bambino Gesù Children's Hospital and Research Institute, Rooma, Italia; 26Sorbonnen yliopisto, INSERM UMR_S1155 ja Nephrology Day Hospital, Department of Nephrology, Hôpital Tenon, Paris France; 27Research Center for Locomotion Biology, Kobe Gakuin University, Kobe, Japani; ja 28KNC Nucleic Acid Drug Discovery -osasto, Kuntoutustiede, Kobe Gakuin University, Kobe, Japani

Ymmärtää steroidiherkän genetiikannefroottinenoireyhtymä(SSNS), teimme genominlaajuisen assosiaatiotutkimuksen 987 lapsuuden SSNS-potilaalla ja 3,206 terveellä ja TNFSF15 (rs6478109, P [2.54E-8, OR [0.72) -alueella saavutettu genomi -laajuinen merkitys, ja ne toistettiin Korean, Etelä-Aasian ja Afrikan populaatioissa. transetniset meta-analyysit, mukaan lukien japanilaiset, korealaiset, eteläaasialaiset, afrikkalaiset, eurooppalaiset, latinalaisamerikkalaiset ja maghrebialaiset populaatiot, vahvistivat muunnelmien merkittävät yhteydet NPHS1- KIRREL2:ssa (Pmeta [6.71E-28, OR [1.88] ) ja TNFSF15 (Pmeta [5.40E-11, OR [1.33) -lokukset. Saman henkilön NPHS1-riskialleelien analyysi glomerulaarista NPHS1-mRNA-ilmentymistä paljasti alleelispesifisen ilmentymisen riskihaplotyypistä johdetun transkriptin merkittävästi alhaisemmalla ilmentymisellä (Wilcox-testi p [9.3E-4). Koska NPHS1:n harvinaiset patogeeniset variantit aiheuttavat synnynnäisennefroottinen oireyhtymäSuomalaistyypistä (CNSF), tämä tutkimus tarjoaa lisänäyttöä siitä, että vaihtelu alleelitaajuusspektrissä samassa geenissä voi aiheuttaa tai myötävaikuttaa sekä harvinaiseen monogeeniseen sairauteen (CNSF) että monimutkaisempaan polygeeniseen sairauteen (SSNS).

Idiopaattinennefroottinen oireyhtymä(INS) on yleisin lasten munuaiskerässairaus. INS:n esiintyvyyden on raportoitu olevan lähes 16 tapausta 100:aa kohden,000.1 INS:n esiintyvyyden välillä on huomattavia etnisiä eroja, joten vaihteluväli on 2–7 tapausta 100:ta,000 lasta kohti . INS:n ilmaantuvuus on korkeampi aasialaista alkuperää olevilla kuin eurooppalaisilla.2 Japanissa INS:n arvioitu ilmaantuvuus on 6,49 tapausta 100,{12}} lasta kohden.3 Noin 3 prosenttia lapsista, joilla on steroidiherkkiä lapsia.nefroottinen oireyhtymä(SSNS) suvussa on esiintynyt SSNS:ää.4 INS:n patogeneesi on edelleen epäselvä, vaikka yli 50 yksittäistä steroidiresistenttiä geeniänefroottinen oireyhtymäon löydetty ja aiheuttavia mutaatioita näissä geeneissä tunnistettiin noin 30 prosentilla lapsi- ja nuorista aikuispotilaista, joilla oli steroidiresistentti.nefroottinen oireyhtymä.5,6 Äskettäin tunnistettiin kuusi geeniä, jotka liittyvät Rho:n kaltaisen pienen guanosiinitrifosfaattia sitovan entsyymin (GTPaasi) aktiivisuuteen, aiheuttaviksi nefroottista oireyhtymää, jota voidaan hoitaa osittain steroideilla.7 EMP2-mutaatiot tunnistettiin SSNS:ssä kytkentäyhdistelmällä. analyysi ja eksomien sekvensointi.8 Kuitenkin harvoilla potilailla, joilla on SSNS, on mutaatio edellä mainituissa geeneissä, mikä viittaa siihen, että vaihtoehtoinen geneettinen arkkitehtuuri saattaa johtaa useimpien SSNS-potilaiden patogeneesiin.9 Akuutit infektiot ja hyönteisten pistot ovat hyvin tunnettuja puhkeamisen ja hyönteisten pistostekijöitä. paheneminennefroottinen oireyhtymä.10–13 Nämä havainnot viittaavat siihen, että geneettiset ja ympäristötekijät ovat tärkeitä SSN:ien kehittymiselle alttiudessa. SSNS:n geneettisten alttiustekijöiden selvittämiseksi lapsilla on tehty 4 genominlaajuista assosiaatiotutkimusta (GWAS) hyvin karakterisoiduissa tapauskontrollisarjoissa. HLA-DR/DQ-alueella oli merkittävin yhteys tautiin Euroopan ja Japanin populaatioissa14–17, ja 2 ei-HLA-lokusta 4q13.3:ssa (PARM1) ja 6q22.1:ssä (CALHM6) saavutti myös genominlaajuisen merkityksen vain Eurooppalaiset lapset.15,17 Koska näiden tutkimusten otoskoko on rajallinen, tarvitaan suurempia kohortteja ja kansainvälisiä yhteistyötutkimuksia lisäherkkyystekijöiden tunnistamiseksi. Japanilaisessa populaatiossa suoritimme GWAS-löydön, jolla oli tähän mennessä suurin otoskoko (987 lapsuuden SSNS-potilasta vs. 3206 kontrollia), jota seurasi kansainvälinen replikaatio ja transetninen meta-analyysi (kuva 1).

CISTANCHE HOITO MUNUAISTAIRIT

TULOKSET

Aiheet

INS:n määritelmät on esitetty lisätaulukossa S1. Löytövaiheessa rekrytoitiin 1018 japanilaista potilasta, joilla oli lapsuudessa alkanut SSNS, ja 987 tapausta sisällytettiin assosiaatioanalyysiin laadunvalvonnan jälkeen. 987 potilaan ominaisuudet on esitetty lisätaulukossa S2. Miesten ja naisten välinen suhde oli 2,6:1. Mediaani-ikä alkaessa oli 4.{13}} vuotta (0.4–17,9 vuotta). Munuaisbiopsia tehtiin 501:lle 987 potilaasta (51 prosenttia) (minimaalisen muutoksen vuoksi [N ¼ 470; 93,8 prosenttia ], fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi [N ¼ 16; 3,2 prosenttia ], diffuusi mesangiaalinen proliferaatio [N ¼ 14]; 2,8 prosenttia ja fokaalinen mesangiaalinen proliferaatio [N ¼ 1; 0,2 prosenttia ]). Yhteensä 3331 tervettä japanilaista aikuista rekrytoitiin kontrolleiksi.

Genominlaajuinen yhden nukleotidin polymorfismiin (SNP) perustuva assosiaatioanalyysi

In the discovery stage, 1018 cases and 3331 healthy controls were genotyped by Japonica array. Whole-genome imputation was performed subsequently using the phased reference panel of 2036 healthy Japanese individuals. After data cleaning (Supplementary Figure S1A–E), 987 cases and 3206 controls with 6,834,340 autosomal single-nucleotide variants and short insertions and deletions were retained for association analyses. The power of discovery GWAS exceeded 80% to detect low-frequency variants (minor allele frequency [MAF] >0.5%) with genotypic relative risk >6.20, or common alleles (MAF $5%) with relative risk >2.05, or variants with an allele frequency ¼ 50% conferring relative risk >1,48 merkitsevällä P-arvon kynnysarvolla 5E–08 additiomallissa (lisäkuva S2). Inflaatiokerroin l oli 1,151 kaikille testatuille versioille. Sukupuolen ja neljän ensimmäisen pääkomponentin (PC1–4) mukauttamisen jälkeen l oli 1,048, joka laski arvoon 1,043, kun HLA-alueen variantit (Hg19: chr6: 29 691 116–33 054 976) jätettiin pois (lisäkuva S3A ja B).

Merkittävin yhteys havaittiin HLA-DR/DQ-alueella (rs6901541, P ¼ 2,80E–33, todennäköisyyssuhde [OR] ¼ 2,49, 95 prosentin luottamusväli: 2,15–2,89; kuvat 2 ja 3a). Signaalit NPHS1-KIRREL2-alueella 19q13.12:ssa (rs56117924; P ¼ 4,94E–20, TAI ¼ 1,90, 95 prosentin luottamusväli: 1,66–2,18; kuva 3NF1) ja 5 alueella TNF1

Kuva 1| Vuokaavio. Genominlaajuisen assosiaatiotutkimuksen (GWAS) pääpiirteet. Yhden nukleotidin ehdokaspolymorfismien replikaatio HLA:n ulkopuolella useilla populaatioilla ja transetnisellä meta-analyysillä. 3Cités, Ranskan 3-kaupunki (Bordeaux, Dijon ja Montpellier) kohortti; AFR, afrikkalainen; euroa, eurooppalainen; ExAC, genomi; GINS-J, The Research Consortium on Genetics of ChildhoodNefroottinen oireyhtymäJapanissa; itSpa, italialainen ja espanjalainen kohortti; KCHRD, Korean lasten perinnöllisten munuaissairauksien konsortio; MWPNC, Midwest Pediatric Nephrology Consortium; NEPHROVIR, Children Cohort Nephrosis and Virus; TAI, kerroinsuhde; Pmeta, P-arvo meta-analyysissä; QC, laadunvalvonta; SSNS, steroidiherkkänefroottinen oireyhtymä.

CISTANCHE HOITO MUNUAISTAIRIT

9q32 (rs6478109, P ¼ 2,54E–08, TAI ¼ 0,72, 95 prosentin luottamusväli: 0.64–0 .81; Kuva 3c) saavutti myös genominlaajuisen merkityksen (P < 5e–08).="" signaali="" tnfrsf11a-alueella="" 18q21.33="" saavutti="" marginaalisen="" genominlaajuisen="" merkityksen="" (rs34213471,="" p="" ¼="" 7,68e-08,="" tai="" ¼="" 1,38,="" 95="" prosentin="" luottamusväli:="" 1,23="" -="" 1,56="" pp="" 3d).="" ehdolliset="" analyysit="" suoritettiin="" uusilla="" ei-hla-alueilla.="" yhdelläkään="" snp:llä="" ei="" ollut="" riippumatonta="" merkitystä="" sen="" jälkeen,="" kun="" jokaisessa="" lokuksessa="" oli="" ollut="" johto-snp:tä="" (lisäkuvat="" s4–s6).="" kohdennettua="" replikaatiota="" ja="" meta-analyysiä="" varten="" valittiin="" yhdeksän="" snp:tä:="" nphs1-="" kirrel2-alueella="" johtava="" snp="" (rs56117924),="" 2="" mahdollista="" toiminnallista="" snp:tä="" kytkentäepätasapainossa="" johtavan="" snp:n="" kanssa="" (rs2073901="" ja="" rs2285450)="" ja="" 2="" snp:tä.="" kytkentäepätasapainossa="" lyijy-snp:n="" kanssa="" riittävän="" usein="" euroopan="" populaatioissa="" (rs412175="" ja="" rs404299)="" valittiin="" (lisäkuva="" s7).="" tnfsf15-alueella="" valittiin="" lyijy-snp:n="" (rs6478109)="" lisäksi="" rs4979462="" (r2="" ¼="" 0,55="" ja="" rs6478109="" japanilaisessa="" löytösarjassa),="" koska="" se="" on="" aiemmissa="" raporteissa="" liitetty="" autoimmuunisairauksiin.18,19="" tnfrsf11a-alueella,="" lyijy-snp="" (rs34213471)="" ja="" snp="" kytkentäepätasapainossa="" johtavan="" snp:n="" kanssa="" (rs8086340,="" r2="" ¼="" 0,42="" rs34213471:n="" kanssa="" japanilaisessa="" löytösarjassa)="" valittiin.="" kaikki="" ehdokas-snp:t="" olivat="" yleisiä="" muunnelmia="" (maf=""> 5 prosenttia) Japanin väestössä (taulukko 1).

Ehdokas-SNP:iden replikaatio ja transetniset meta-analyysit muilla kuin HLA-alueilla

9 ehdokkaan SNP:n replikaatio suoritettiin useissa populaatioissa, mukaan lukien korealaiset, eteläaasialaiset, afrikkalaiset, eurooppalaiset, latinalaisamerikkalaiset ja maghrebialaiset (taulukko 1). Arvoa P < 0,05/9="" ¼="" 5,55e–03="" pidettiin="" merkittävänä.="" genominlaajuiset="" merkittävät="" signaalit="" nphs1–kirrel2-alueella="" replikoitiin="" koreaksi="" (rs2285450,="" p="" ¼="" 1,32e–05,="" or="" ¼="" 1,98;="" rs412175,="" p="" ¼="" 3,55e–05;="" rs412175,="" p="" ¼="" 3,55e–05;="" or1,0="" 0="" 04,="" or="" ¼="" 2,09;="" rs56117924,="" p="" ¼="" 4,19e–04,="" or="" ¼="" 1,70;="" ja="" rs404299,="" p="" ¼="" 4,99e–04,="" or="" ¼="" 1,88,="" etelä-aasian="" (p="" 5,9m,="" 2nc,="" 9m="" 4="" p="" 4="" p="" 0="" )="" e–12,="" tai="" ¼="" 2,95,="" rs2285450,="" p="" ¼="" 1,27e–04,="" tai="" ¼="" 3,31,="" rs2073901,="" p="" ¼="" 1,49e–04,="" tai="" ¼="">

Kuva 2| Manhattanin juoni löytögenomin laajuisessa assosiaatiotutkimuksessa. Löytövaiheessa 987 potilasta, joilla on lapsuudessa steroidiherkkänefroottinen oireyhtymäja 3 206 tervettä aikuista kontrollia, joissa oli 6 834 340 autosomaalista yhden nukleotidin varianttia ja insertioita ja deleetioita koko genomin imputoinnin jälkeen. P-arvot laskettiin käyttämällä logistista regressiota ja mukauttamalla sukupuolta ja pääkomponentteja 1–4.

rs412175, P ¼ 2,77E–04, TAI ¼ 2,39) ja afrikkalaiset (MWPNC) tietojoukot (rs56117924, P ¼ 3,20E–05, TAI ¼ 1,76). Ehdokas-SNP:t TNFSF15-alueella kopioitiin korealaisissa (rs6478109, P ¼ 1,09E–05, OR ¼ 0,65) ja afrikkalaisissa (MWPNC) tietosarjoissa (rs4979462, P ¼ 1,36E–03, 1OR.47¼). TNFRSF11A-alueen assosiaatio toistettiin eteläaasialaisissa (MWPNC) (rs8086340, P ¼ 4,66E–05, TAI ¼ 0,53). Yksikään yhdeksästä ehdokas-SNP:stä ei saavuttanut tilastollista merkitystä eurooppalaisessa, latinalaisamerikkalaisessa (MWPNC) tai afrikkalaisessa tai maghrebialaiskohortissa (molemmat NEPHROVIR) useiden korjausten jälkeen. Rajoitettu teho kohtalaisten assosiaatioiden havaitsemiseen replikaatiovaiheessa tulee ottaa huomioon (lisätaulukko S4).

Yhdeksän SNP:n transetniset meta-analyysit, mukaan lukien löytö- ja replikaationäytejoukot, vahvistivat NPHS1-KIRREL2:n (rs2285450, P-arvo meta-analyysissä [Pmeta] ¼ 6,71E–28, 1OR.8 ¼ 1OR.8) merkittävät yhteydet rs2073901, Pmeta ¼ 1,03E–20, TAI ¼ 2,04) ja TNFSF15-alueet (rs4979462, Pmeta ¼ 5,40E–11, TAI ¼ 1,33), mutta ei TNFRSF:n (11A 2,33).

Geenipohjainen analyysi löytövaiheessa

Geenipohjaisessa testissä 6 834 340 autosomaalista muunnelmaa kartoitettiin 18 644 proteiinia koodaavaan geeniin. Seitsemänkymmentäyksi geeniä saavutti genominlaajuisen merkityksen (P < 0,05/18="" 644="">

2.68E–06) (lisäkuva S8; täydentävä

Taulukko S5). NPHS1 (P-arvo geenipohjaisessa analyysissä [Pgene] ¼ 6,29E–18) ja KIRREL2 (Pgene ¼ 7,79E–14) osoittivat merkittävimmät yhteydet sairauteen HLA-alueen ulkopuolella. Geenijoukon analyysissä pääasiallinen histokompatibiliteettikompleksi luokan II proteiinikompleksi (P-arvo modifioitu Bonferronin menetelmällä [P-Bonferroni] ¼ 1,22E–03, beeta ¼ 1,50), tärkein histoyhteensopivuus kompleksiluokan II reseptoriaktiivisuus (P-Bonferroni ¼ 6,17E–03, beeta ¼ 1,61), kalvon luminaalinen puoli (P-Bonferroni ¼ 1,97E–02, beeta ¼ 0,75) ja luontainen immuunivaste (P-Bonferroni ¼ 1,61). E-02, beeta ¼ 0,17) liittyivät merkittävästi sairauteen (lisätaulukot S6 ja S7).

CISTANCHE HOITO MUNUAISTAIRIT

NPHS1-KIRREL2-lokuksen GWAS-jälkeinen analyysi

Ottaen huomioon, että NPHS1 oli merkittävin huippu HLA-alueen jälkeen, NPHS1:llä ja KIRREL2:lla on avainrooleja podosyyttibiologiassa ja että NPHS1 on yksi yleisimmistä mendeliläisistä.nefroottinen oireyhtymägeenit, keskitimme GWAS:n jälkeisen analyysimme riskivariantteihin tässä lokuksessa (19q13,12; 36,2–36,6 Mb). Ottaen huomioon DNA:n biologisen läheisyyden mRNA:lle ja olemassa olevien parillisten genomi- ja biopsiaperäisten munuaisten transkriptomisten tietojen saatavuus Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE) -tutkimukseen osallistujilta20,21, päätimme tutkia riskialleelien välistä suhdetta tämä lokus ja paikallinen mRNA:n ilmentyminen.

We first tested the hypothesis that these risk SNPs altered expression of nearby genes as a cis expression quantitative trait locus (eQTL). However, there was no strong evidence that there were significant eQTLs for NPHS1 or KIRREL2 in the kidney or other tissues (Supplementary Table S8). We also found it to be unlikely that the 2 synonymous variants (rs2285450, c.294 C>T; rs2073901, c.2223C>T) NPHS1:ssä vaikutti toissijaiseen rakenteeseen käyttämällä RNAsnp Web Server -palvelinta.22 Käänsimme sitten huomiomme tutkimaan kromosomin 19, viiden SNP:n riskihaplotyypin vaikutusta NPHS1:n transkription säätelyyn. Tätä varten verrasimme NPHS1:tä 4 NEPTUNE-osallistujan ilmentymä, joilla oli täysi 5 NPHS1-riskihaplotyyppiä ja 183 osallistujaa ilman täyttä riskin haplotyyppiä. Neljällä osallistujalla, joilla oli riskihaplotyyppi, ei ollut merkittävää eroa NPHS1:n ilmentymisessä (Wilcoxon-testi P ¼ 0.39; kuva 4a). Koska ei ole näyttöä siitä, että tämä riskihaplotyyppi sisältää eQTL:n glomerulaariselle NPHS1:lle, oletimme, että riskihaplotyypistä johdettu NPHS1-transkripti ilmentyisi eri tavalla kuin vertailuhaplotyyppi (alleelispesifinen ilmentyminen [ASE]), kuten ASE on ollut raportoitu liittyvän alttiuteen sairauksille, mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus, autismikirjon häiriö ja alkoholinkäyttöhäiriöt.23–25 Käytimme faasi- ja alleelispesifistä ilmentymistä RNA-seq:stä (phASER) kvantifioidaksemme haplotyyppien runsautta, minkä jälkeen kvantifioimme "suuruuden". ASE" poikkeamaasteena kunkin kromosomin j0.5 - (haplotyyppi A/kokonaisluku)j odotetusta ilmentymissuhteesta 1:1. Potilailla, joilla on riskihaplotyyppi, haplotyyppi A sisältää kaikki viisi NPHS1-riskivarianttia; potilailla, joilla ei ollut riskihaplotyyppiä, haplotyyppi A valittiin satunnaisesti yhdestä heidän kahdesta haplotyypistä. Löysimme huomattavasti alhaisemman ilmaisunriskihaplotyypin NPHS1-transkripti (taulukko 3). ASE:n suuruudet neljässä riskihaplotyyppinäytteessä olivat 0.14, 0.21, 0.22 ja 0.22, kun taas muun mediaani 183 potilasta oli 0.03 (neljännesten välinen vaihteluväli: 0,01–0,05, Wilcoxon-testi ASE:n erolle, P ¼ 9,3E–4; kuva 4b).

Kuva 3| Alueelliset lokukset, joilla on genominlaajuinen merkitys (P < 5e-08)="" tai="" marginaalinen="" genominlaajuinen="" merkitys="" löytövaiheessa.="" (a)="" klassinen="" hla-alue="" kromosomissa="" (chr)="" 6="" osoitti="" merkittävin="" assosiaatio="" (p="" ¼="" 2,80e-33).="" (b)="" ehdokaslokus,="" jolla="" on="" genominlaajuinen="" merkitys="" chr="" 19:ssä="" (p="" ¼="" 4,94e-20).="">

Kuva 3| (Jatkuu) (c) Ehdokaslokus, jolla on genominlaajuinen merkitys chr 9:ssä (P ¼ 2,54E-08). (d) Ehdokaslokus, jolla on marginaalinen genominlaajuinen merkitys chr 18:ssa (P ¼ 7,68E-08).

HLA-hienokartoitus

Tämän tutkimuksen HLA-assosiaatioanalyysi vahvisti aikaisemmat löydökseemme merkittävämmillä P-arvoilla.16 Yksityiskohdat HLA:n hienokartoituksesta on esitetty lisätaulukoissa S9–S20 ja lisäkuvassa S9A–G). HLA-DRB1*{{50}}8:02– DQB1*03:02 oli merkittävin herkkyyshaplotyyppi (korjattu P-arvo [Pc] ¼ 1,16E–22, TAI ¼ 3,38), jolla on merkittävämpi ja vahvempi yhteys kuin HLA-DRB1*08:02 (Pc ¼ 2,60E–22, OR ¼ 2,66) tai HLA-DQB1*03:02 (Pc ¼ 2,59E–10, OR 1,7) ¼ yksin. HLA-DRB1*13:02–DQB1*06:04 oli merkittävin suojaava haplotyyppi (Pc ¼ 1,63E–16, TAI ¼ 0,18). Yksi yksilö tapausryhmästä (1 870 ¼ 0,11 prosentista) ja 15 tervettä kontrollia (15 2903 ¼ 0,52 prosenttia) olivat heterotsygootteja herkälle haplotyypille (HLA-DRB1*08:02 – DQB1*03:02) ja suojaavan aineen suhteen. haplotyyppi (HLA-DRB1 * 13:02 – DQB1 * 06:04), mikä viittaa suojaavan haplotyypin hallitsevaan vaikutukseen herkkään haplotyyppiin nähden, vaikka ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P ¼ 0,14; täydentävä taulukko S20).

CISTANCHE HOITO MUNUAISTAIRIT

Pls napsauta tästä toiseen osaan