(Osa I) Resveratrolin mahdollinen farmakologinen potentiaali munuaisten ikääntymisen viivästymisessä

edmund.chen@wecistanche.com

Abstrakti:Ikääntyminen on väistämätön osa elämää. Mitä vanhemmaksi tulemme, sitä alttiimpia tulemme erilaisille komplikaatioille ja elintärkeiden elinten vaurioille, mukaan lukienmunuaiset. Nykyiset lääkkeetmunuaisten sairaudetovat enimmäkseen synteettistä alkuperää; Näin ollen luonnonyhdisteet, joilla on minimaalisia sivuvaikutuksia, ovat herättäneet kasvavaa kiinnostusta tiedeyhteisössä ja lääkeyhtiöissä. Kirjallisuushakulla kerättiin julkaistua tutkimustietoa resveratrolin vaikutuksistamunuaisten ikääntyminen. Viime aikoina resveratroli on noussut esiin potentiaalisena ikääntymistä estävänä aineena. Tämä monipuolinen polyfenoli käyttää ikääntymistä estäviä vaikutuksiaan puuttumalla erilaisiin patologioihin ja monisignaalijärjestelmiin, mukaan lukien sirtuiinityyppi 1, AMP-aktivoitu proteiinikinaasi ja ydintekijä-KB. Tutkijat yrittävät selvittää yksityiskohtaisia ​​mekanismeja ja mahdollisia resveratrolin välittämiä interventioita erilaisissa reiteissä molekyylitasolla. Tämä katsaus korostaa (i) syytekijöitä, jotka liittyvät asiaanmunuaisten ikääntyminenja resveratrolin terapeuttiset näkökohdat ja (ii) resveratrolin tehokkuus ihon ikääntymisprosessin viivyttämisessä.munuainensamalla minimoimalla kaikki mahdolliset sivuvaikutukset.

Avainsanat:antioksidantti; ikääntymistä vastaan; AKI; CKD; munuaisten ikääntyminen; resveratroli; munuainen

CISTANCHE PARANTAA MUNUAIS-/munuaissairauksia

JohdantoIkääntynyt väestö kasvaa eksponentiaalisesti maailmanlaajuisesti [1]. Viime aikoina tervettä ikääntymistä on pidetty kriittisenä ongelmana ikääntyneiden väestön lisääntymisen vuoksi. Riskimunuaissairausvanhusten keskuudessa on lisääntynyt.Munuainenikääntyminen liittyy ikääntymiseen liittyviin sairauksiin. Vaikka munuaisten ikääntymisen taustalla olevaa yksityiskohtaista molekyylimekanismia ei vielä tunneta, se on akuuttimunuaisvaurio(AKI) ja krooninenmunuaissairaus(CKD) jakavat monia fenotyyppisiä yhtäläisyyksiä ikääntymisen kanssa, mukaan lukien solujen vanheneminen, tulehdus, fifibroosi, verisuonten harveneminen, glomerulusten menetys ja tubulusten toimintahäiriö [2,3]. Solusyklin keskeytyminen johtaa vanhenevien kudosten kerääntymiseen useisiin elimiin, mukaan lukienmunuainen,iän myötä [4]. Munuaisen rakenteen ja sen toimintojen vakaa muutos vanhuksilla vähentää merkittävästi munuaiskerästen lukumäärää (vastuussa nefroskleroosista), aivokuoren tilavuutta, glomerulusten suodatusnopeutta (GFR) ja monimuotoisia munuaiskystoja [3,5,6]. Ennenaikaista ikääntymistä ja korkeaa kuolleisuutta pahentavat tulehdukset, jotka johtavat useiden elinten toimintahäiriöihin tai sairauksiin [7]. Siten munuaissairauksiin liittyvät mekanismit voivat auttaa ymmärtämään niihin liittyviä molekyylireittejämunuaisten ikääntyminen. Samaan aikaan tarvitaan kiireesti lupaava hoito-ohjelma ikään liittyvien ongelmien, mukaan lukien munuaisten ikääntymisen, normalisoimiseksi [3]. Resveratroli (3,40 ,5-trihydroksi-trans-stilbeeni), monipuolinen fenoliyhdiste, jota löytyy erilaisista hedelmistä, erityisesti punaisista viinirypäleistä ja vihanneksista, omaa ikääntymistä estäviä vaikutuksia ja voi siten pidentää elinikää moduloimalla tärkeitä tunnusmerkkejä. ikääntymisestä, esimerkiksi tulehduksesta, oksidatiivisesta stressistä ja fibroosista, angiotensiini II:sta (Ang II), solujen vanhenemisesta, telomeerien kulumisesta, mitokondrioiden toimintahäiriöistä, angiogeneesistä ja verihiutaleiden aggregaatiosta [8–11]. Resveratroli pyrkii estämään solujen ikääntymistä ja estää vanhenemiseen liittyvän erittyvän fenotyypin kehittymisen [12]. Kalorirajoituksella (CR) ja resveratrolilla on samanlaisia ​​ikääntymistä estäviä ominaisuuksia, koska ne pidentävät käyttöikää [13]. Lisäksi IMR-90-solujen soluvanhenemismallissa 10 µM resveratrolia vähensi solujen vanhenemista ja apoptoosia tehokkaammin kuin CR [13]. Nämä havainnot osoittavat, että resveratroli voisi olla mahdollinen vaihtoehtoinen ikääntymistä estävä hoito. Lisäksi yli 244 kliinistä tutkimusta ja 27 meneillään olevaa koetta ovat tutkineet resveratrolin turvallisuutta ja tehoa sekä sen pleiotrooppisia toimintoja. Sen on raportoitu olevan turvallinen jopa 5 g/vrk annoksina ja sillä on terapeuttista potentiaalia erilaisia ​​syöpiä, diabetesta, liikalihavuutta, verenpainetautia, sydän- ja verisuonisairauksia, munuaissairauksia, tulehdussairauksia, Alzheimerin tautia ja niin edelleen vastaan ​​[14–16]. Nihei ja kollegat raportoivat, että oraalinen resveratrolihoito parantaa nefroottisen oireyhtymän kliinisiä parametreja, mukaan lukien proteinuria ja hypoalbuminemia sekä normalisoitunut dyslipidemia rotilla [17]. Resveratrolin on osoitettu heikentävän AKI:tä säätelemällä antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia mekanismeja rotilla [18,19]. Äskettäin on tarkasteltu resveratrolin terveysvaikutuksia erilaisten munuaissairauksien hoidossa [20–22]. Ottaen huomioon sen farmakologisen potentiaalin kehon eri järjestelmissä ja erilaisissa olosuhteissa, keskustelemme tässä pääasiassa resveratrolin näkymistä munuaisten ikääntymisen ja siihen liittyvien poikkeavuuksien hoidossa.

2. MenetelmätResveratrolin vaikutuksista haettiin kirjallisuutta tutkimalla julkaistuja tutkimustietojamunuainenikääntyminen saatavilla olevista online-tietokannoista, kuten PubMed, Google Scholar ja Scopus, käyttämällä avainsanoja "resveratrol on munuaissairauksia" ja resveratrol on ikääntymisprosessimunuainenkuten telomeerien lyheneminen, DNA-vaurio, solujen vanhenemisen mitokondriovauriot, endoplasminen verkkostressi (ER-stressi), autofagian toimintahäiriö, oksidatiivinen stressi, tulehdus, fibroosi, eliniän ekstensio, kalorirajoitus ja epigeneettinen modulaatio. Kaikki luvut on luotu BioRender.com-sivustolla (käytetty 31.7.2021).

3. Resveratrolin farmakologiset vaikutukset munuaissairauksiinPotilaille, joilla on ollut AKI-sairaus, voi kehittyä etenevä krooninen munuaistauti [23]. CKD:lle on ominaista mitokondriovaurio, ER-stressi, autofagian toimintahäiriö, oksidatiivinen stressi, tulehdus ja fibroosi. Resveratrolin suojaavista vaikutuksista erilaisiin munuaissairauksiin, kuten AKI ja CKD, in vitro ja in vivo on raportoitu[20], ja niistä on nyt yhteenveto alla.

3.1. Akuutti munuaisvaurioAKI on yleinen munuaissairaus, johon yleensä liittyy lisääntynyt kuolleisuus [24,25]. Heikentynyt glomerulusten toiminta ja virtsan eritys ovat AKI:n ensisijaisia ​​merkkejä [26]. Tämän taudin vakavuus voidaan arvioida tutkimuksella, joka osoittaa, että hälyttävän suuri prosenttiosuus ihmisistä (16,9 prosenttia - 31 0 prosenttia länsimaissa) kärsii tästä sairaudesta [27].

CISTANCHE PARANTAA MUNUAIS-/MUUNAISDIALYYSIÄ

Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että yhdisteet, kuten resveratroli, voivat tarjota meille laajan valikoiman terapeuttisia vaihtoehtoja toimia erilaisia ​​tekijöitä vastaan, jotka liittyvät eri sairauksiin [28,29]. Ihmisillä resveratroli on osoittanut tehonsa AKI:tä vastaan ​​estämällä reaktiivisten happilajien (ROS) muodostuminen [30]. Resveratrolia sisältävät nanopartikkelit voivat estää iskemian/reperfuusion (I/R) aiheuttaman munuaisvaurion rottamallissa [31]. Toinen kaneilla tehty tutkimus osoitti, että resveratroli vähensimunuainenhypoksia, mitokondrioiden toimintahäiriö ja munuaisten tubulussolujen apoptoosi [32]. Resveratrolin on myös havaittu olevan tehokas aine, joka vaimentaa tuumorinekroositekijää (TNF-&x), interleukiinia (IL)-1 jamunuaisvauriomolekyylin (KIM)-1 ilmentyminen AKI:ssa [33]. Resveratroli voisi vähentää septisten rottien kuolleisuutta ja lievittää AKI:ta lievittämällä ER-stressiä, estämällä NF-KB-reitin aktivaatiota ja lieventämällä tulehdusvastetta [34]. Kaikki nämä tutkimukset osoittavat, että resveratroli voi olla mahdollinen aine taistella AKI:tä vastaan. In vitro -tutkimus osoitti, että resveratrolin osoitettiin lisäävän solujen elinkelpoisuutta vähentäen samalla ydintekijä-KB:n (NF-KB) fosforylaatiota ja tulehdustekijöiden tuotantoa vasteena lipopolysakkaridille (LPS) ja vähentävän tunikamysiinin aiheuttaman ihmisen munuaisen 2 vaurioita. (HK-2) ​​soluja estämällä inositolia vaativan entsyymi 1:n (IRE1) aktivoitumisen [35]. Vaikka resveratroli vähensi kadmiumin aiheuttamaa mitokondrioiden ROS:ää ja apoptoosia, se lisäsi mitokondrioiden biogeneesiä sekä solujen elinkelpoisuutta TCMK-1 munuaisten epiteelisoluissa [36]. Lisäksi resveratroli vähensi okratoksiini A:n (nefrotoksiinin) indusoimaa solunsisäistä ROS-tuotantoa ja soluvaurioita HEK293-soluissa [37]. Yksityiskohtainen tutkimus tarvitaan kuitenkin resveratrolin tarkan vaikutusmekanismin selvittämiseksi AKI:ssa.

3.2. CIromic munuaissairausCKD:n tiedetään muuttavan munuaisten säännöllistä toimintaa ja rakennetta, yleensä peruuttamattomasti [38]. Useat sairaudet, kuten diabetes, verenpainetauti, proteinuria, vähentynyt sytokiinien puhdistuma ja krooniset infektiot, ovat yleisimpiä kroonisen munuaistautien [39-4l]:n riskitekijöitä. Resveratrolin on osoitettu lisäävän lihasten etusormen 1 (MuRF1) ilmentymistä ja estävän NF-xB:n fosforylaatiota CKD:n in vivo -mallissa[42]. Mitokondrioiden toimintahäiriön ja CKD-patogeneesin välillä on yhteys. Resveratrolin osoitettiin olevan merkittävä rooli CKD:n palautumisessa parantamalla mitokondrioiden toimintaa mekanismilla, joka sisälsi mitokondrioiden kalvopotentiaalin menetyksen säilyttämisen, ATP-tason lisäämisen, ROS:n muodostumisen vähentämisen ja oksidatiivisen fosforylaation helpotuksen nefrektomoiduilla rotilla I3]. Resveratrolin nanopartikkelit voisivat olla parempi ehdokas CKD:n ehkäisyyn heikentämällä NLR-perheen pyriinidomeeniä, joka sisältää 3 (NLRP3) inflammasomin [44].

CKD:stä kärsivien henkilöiden antioksidanttipuolustus voi heikentyä antioksidanttisten vitamiinien ja kivennäisaineiden, kuten C-vitamiinin ja seleenin, kulutuksen vähentymisen vuoksi. Antioksidanttikapasiteetin ansiosta resveratroli pystyy taistelemaan kroonista taudinaiheuttajaa vastaan ​​[45A6]. Valkoviinin ja oliiviöljyn kulutus yhdessä vähensi CKD:n plasman biomarkkereita, mikä viittaa mahdolliseen anti-inflammatoriseen vaikutukseen kroonista munuaistautipotilailla [47]. Eräässä tutkimuksessa raportoitiin, että resveratroli vähensi tehokkaasti munuaistiehyiden vaurion astetta yksipuolisissa virtsanjohtimen tukkeuman aiheuttamissa fibroottisissa rotissa [48]. Pterostilbeeni, resveratrolin analogi, estää munuaisfibroosia ja epiteelin siirtymistä mesenkymaaliksi (EMT) hiirillä [A9]. Kaikki nämä todisteet viittaavat siihen, että resveratroli voi toimia mahdollisena aineena kroonista munuaistautia vastaan.

HK-2-soluissa resveratroli vähensi korkean glukoosin aiheuttamaa oksidatiivista stressiä (kuten MDA- ja ROS-tasoja) lisäämällä superoksididismutaasia (SOD) ja katalaasia [50]. Lisäksi resveratroli vähensi transformoivan kasvutekijän (TGF-) indusoimaa EMT:tä HK-2-soluissa annoksesta riippuvalla tavalla [51]. Resveratroli vähensi sisplatiinin aiheuttamaa soluvauriota ja apoptoosia hiiren proksimaalisissa tubulussoluissa [52. Resveratroli esti oksalaatin indusoimia tulehduksellisia sytokiineja, kolonisaatiota ja hyaluronaaniproteiinitasoa samalla kun se lisäsi useita antioksidanttientsyymiaktiivisuuksia ihmisen munuaisten epiteelisoluissa [53].

CISTANCHE PARANTAA MUNUAIS-/MUUNAISTUNNUSTA

Verihiutaleperäinen kasvutekijä (PDGF) on voimakas ärsyke mesangiaalisolujen lisääntymiselle ja osallistuu glomerulonefriitin patogeneesiin [54]. Mesangiaalisolujen käsittely resveratrolilla esti PDGF:n indusoimaa solujen lisääntymistä säätelemällä PI3K:ta, Akt:ta, ERK1/2:ta ja c-Src:tä [54]. Podosyyteissä resveratroli vähensi korkean glukoosin aiheuttamaa mitokondrioiden stressiä, mitokondrioiden ROS-tuotantoa, mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja apoptoosia [55]. HEK293-soluissa resveratroli vähensi korkean glukoosin aiheuttamia ikääntymismarkkereita, kuten -galaktosidaasia, samalla kun se lisäsi 5-6SIRToksinaasi ].Kuitenkin pitkäaikainen (72 h) altistuminen suurille annoksille (40-80 μM）) resveratrolia lisäsi mitokondrioiden ROS-, fibroottisten ja apoptoottisten proteiinien tasoa, kun taas se vähensi anti-apoptoottisia proteiineja ja mitokondrioiden toimintaa HK:ssa{{4} } solua [51]. Koska korkeammat ROS-tasot aiheuttavat ROS-purskeen, joka johtaa mitokondriovaurioon [57], resveratrolin suuren annoksen aiheuttamat korkeammat ROS-tasot mitokondrioissa voivat lisätä mitokondriovaurioita soluissa. Lisäksi resveratroli suurina annoksina (50–75 µM) lisäsi NF-κB-välitteisiä tulehdusvaikutuksia IL-1- tai TNF- --käsitellyissä mesangiaalisissa soluissa ja munuaisten proksimaalisissa tubulaarisissa LLCPK1-soluissa [58]. Koska resveratrolin kriittiset annokset aiheuttavat joko suojaavia tai sytotoksisia vaikutuksia, tarvitaan kuitenkin laajaa tutkimusta, jotta resveratrolihoidon aiheuttamat kiistanalaiset vaikutukset voidaan sulkea pois ja suositella kliiniseen käyttöön.

4. Resveratrolin farmakologiset vaikutukset munuaisten ikääntymisen biomarkkereihinResveratrolilla on laaja valikoima etuja eri elimissä, kuten aivoissa, maksassa, sydämessä, keuhkoissa ja haimassa, ja se antaa ikääntymistä estäviä maamerkkejä [14-16] (näkyy taulukossa ]). Sillä on myös erilaisia ​​ikääntymistä estäviä maamerkkejä munuaisissa [20-22] (näkyy taulukossa 2). Resveratrolin ikääntymistä estäviä ominaisuuksia on tarkasteltu [59]. Yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että resveratroli suojaa munuaisten ikääntymistä vastaan ​​säätelemällä reniini-angiotensiinijärjestelmää (RAS) ja lievittämällä tulehdusta, oksidatiivista stressiä ja solujen vanhenemista J10,1ll. Resveratrolin terveyshyödyt munuaisten epiteelisoluihin, munuaissoluihin, munuaisen fibroblasteihin ja munuaissyöpäsoluihin, jopa molekyylitasolla, sekä in vivo että in vitro, on raportoitu [20]. Resveratrolin farmakologinen potentiaali eräitä uskottavia tekijöitä vastaan ​​(kuten telomeerien lyheneminen, solujen vanheneminen DNA-vaurion kautta, mitokondrioiden toimintahäiriö, ER-stressi ja autofagian toimintahäiriö, oksidatiivinen stressi, tulehdus ja fibroosi, kuten kuvassa 1) on kuvattu, jotka ovat vastuussa munuaisten ikääntymisestä. tässä osiossa.

4.1. Telomeerien lyhennysThe 6-bp recurred sequence, TTAGGG, which is known as the telomere, constructs the end of each mammal's chromosome. Mitotic cell division is a fundamental process, and during each cycle of division, almost 50-200 bp telomeric sequences tend to be eroded due to the"end replication problem", causing telomere shortening [89, The mechanism of limiting transcription by DNA polymerase is associated with replicative senescence, apoptosis, cancer, and CKD [90,91]. Thus, the telomeric length is considered to be a probable biomarker of kidney aging [92]. The most consolidated telomerase function having unlimited replicative dynamics is demonstrated in human cancers[91,93]. Telomeric shortening is ultimately responsible for significant changes in the kidney, such as decreases in GFR, urinary concentration, urinary acidification, kidney mass, and blood flow [o4.951. A critically short telomere evokes cell-cycle inhibitor p21 and CDKIs, which play a crucial role in arresting the cell cycle progression, resulting in apoptosis of kidney cells [96,97]. An inhibitory protein named p16INK4a is responsible for inhibiting the activity of CDK4 and CDK6 [96]. The manifestations of p21 and p16INK4a become exacerbated by activation of p53, with serious impacts on vital organs, such as the kidneys, in the elderly population [98]. The propensity to shortening of the telomeres is commensurate to kidney aging, along with aging in most other organs, tissues, and cells, including the lung, pancreas, liver, muscle, hepatocytes, intestinal epithelial cells, peripheral blood cells, lymphocytes, and vascular endothelial cells [99,100]. Telomerase is a reverse transcriptase enzyme (TERT)that adds repetitive sequences to telomeres in dividing cells to prevent the telomeres from shorteningJ101]. In CKD patients, the lowest levels of telomerase activity (TLMA) and TERT expression were detected, while they had the highest IL-6 and C-reactive protein (CRP) levels [102]. Resveratrol activates telomerase activity in epithelial [103] and endothelial progenitor cells [104]. Direct modulation of p53 by resveratrol has also been observed [52]. Resveratrol treatment promoted p53 deacetylation and thereby attenuated cisplatin-induced kidney apoptosis and improved the GFR [52]. However, in cancer, most cancer cells with limitless proliferative capacity protect their telomeres by expressing high TLMA. Resveratrol at higher concentrations (>2,5 ug/ml) aiheutti oleellisen ja pitoisuudesta riippuvaisen TLMA:n alenemisen karsinoomasolulinjoissa 100 prosentin eston kanssa pitoisuudella 40 ug/ml 【105. Lisäksi resveratrolin osoitettiin myös olevan tehokas h-TERT-proteiinin ilmentymisen vaimentamisessa ihmisen A431-epideroidikarsinoomasoluissa [106].

4.2. Solujen vanheneminen ja DNA-vaurioKroonisten vanhenevien solujen poikkeava kertyminen vasteena pitkittyneelle signaloinnille edistää munuaissairauksia, ja se liittyy myös ikääntymiseen liittyvään munuaisten toiminnan heikkenemiseen [107]. Solujen vanheneminen on tila, jossa solujen erilaistuminen ja lisääntyminen estyvät. DNA-vaurio on kaikkialla läsnä oleva välittäjä sekä replikatiiviselle vanhenemiselle, jonka aiheuttaa solujen ennenaikainen vanheneminen, että eri patogeenisten tekijöiden, kuten oksidatiivisen stressin, mutaatioiden ja DNA-korjausmekanismien epäonnistumisen, aiheuttaman telomeerin lyhenemisen [108]. Munuaisissa sekä G1- että G2-pysähdyksissä vanhenevat solut kerääntyvät iän ja munuaissairauden myötä []. Vanhenevat solut tarjoavat jatkuvan DNA-vauriovasteen (DDR) signaalin, joka laukaisee kohdistetun pysäytyksen. DDR:n aktivoituminen vaikuttaa myös vaurioituneen DNA:n kromatiiniin ja koko genomiin [109]. Lisäksi gamma-interferoni (IFN-) pahentaa ateroskleroosin patogeneesiä, mikä johtaa solujen nopean vanhenemisen edistämiseen ap:n laukaisemisen jälkeen. 53-dominoiva DNA-vaurioreitti[110]. Oksidatiivinen stressi toimii katalysaattorina solujen vanhenemisprosessissa, ja tämä tilanne johtaa munuaisvaurioihin, jotka lopulta muuttuvat munuaisten ikääntymiseen.

Sepsis on monielinten vajaatoimintaa aiheuttava tulehduksellisen homeostaasin häiriintymätila, jossa resveratrolihoidon tarkoituksena on lievittää oksidatiivista DNA-vauriota [78.111] Resveratrolihoito heikentää solusykliin ja vanhenemisreitteihin osallistuvien säätelijöiden häiriötä [112]. Lisäksi resveratrolihoito estää korkean glukoosin aiheuttaman solun vanhenemisen (-galaktosidaasi) munuaisissa [113]. Resveratrolin antaminen johti solusykliin ja vanhenemisreitteihin osallistuvien säätelijöiden, kuten sykliiniriippuvaisen kinaasin (CDK4 ja 6), sykliini D1:n, p21:n ja p16:n, säätelyhäiriöihin, mikä johti ikääntymiseen apoptoosin sijaan mahasyövässä in vivo ja in vitro. 112].

4.3. Mitokondrioiden vaurioMitokondrioita pidetään erittäin dynaamisina organelleina, koska niillä on lukuisia toimintoja solussa [114]. Mitokondriovaurioilla on merkittävä vaikutus munuaisten toimintaan. Vaikka mitokondrioiden ROS:lla on suojaava rooli tiettyyn tasoon asti, se voi aiheuttaa mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja soluvaurioita rajan ylittymisen jälkeen [115]. Mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) mutaationopeus on 10-1000 kertaa suurempi kuin kromosomaalisen DNA:n. Sekä eksogeeniset (UV, emäsanalogi, ROS ja muut) että endogeeniset ärsykkeet (yksi- tai kaksijuosteinen hajoaminen, epäsopivuus emäsparissa) voivat aiheuttaa mtDNA-vaurioita[116]. Siten mahdollinen terapeuttinen vaihtoehto, joka voi parantaa mitokondrioiden kuntoa, on välttämätön munuaissairauksien hoidossa [117].

Resveratroli säilyttää mitokondrioiden eheyden ja tehostaa autofagiaa estämällä mitokondrioiden vauriosignaaleja, kuten NLRP3-tulehdusperäistä IL-1-tuotantoa ja pyroptoosia makrofageissa[84]. Resveratroli tukee mtDNA:n karkaamista ROS:stä vähentämällä solujen H, O ja tasoja [118, 119]. Resveratroli lisää elektronien kuljetusketjuun osallistuvien proteiinien ilmentymistä, mitokondrioiden sisältöä ja mitokondrioiden biogeneesimarkkereita [118]. Lisäksi resveratrolin osoitettiin aktivoivan autofagiaa heikentäen mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja apoptoosia [73]. Resveratrolin antaminen parantaa mitokondrioiden toimintaa munuaisissa lisäämällä sirtuiinityypin 1 (SIRT1) ja PGC{10}}-deasetylaatiota, jotka ovat yksi merkittävimmistä resveratrolin munuaissuojamekanismeista [43].

4.4. ER StressiER-stressin rooli on yhteinen useille munuaissairauksille, mukaan lukien munuaisfibroosi, glomerulopatiat, primaarinen glomerulonefriitti, diabeettinen nefropatia ja niin edelleen. stressi indusoi munuaissolujen apoptoosia, mikä johtaa munuaisvaurioihin [120-122]. Lomastressi on myötävaikuttava tekijä, johon liittyy proteiinien homeostaasin epätasapaino ja munuaisten proteiinien translaation jälkeinen modifikaatio, joka johtaa ER-stressiin [123]. Jopa hieman vähentynyt autofagia tai mikroautofagia kiihdyttää tulehdusta ja ER-stressiä rasvakudoksessa ikääntymisen myötä[124]. Munuaisten ER-stressiin liittyvä mekanismi liittyy monimutkaiseen stressisignalointiverkostojen ketjuun/pooliin, jossa useat parametrit, kuten oksidatiivinen stressi, Akt-reitti sekä lipidi- ja epigeneettiset muutokset tekevät munuaisen alttiiksi hypoksiastressille [125 ]. Lisäksi ER-stressi pahentaa ROS-kaskadissa mukana olevia redox-signalointimekanismeja, mikä ei ainoastaan ​​aiheuta munuaisvaurioita, vaan myös johtaa moniin häiriöihin ihmisillä [126].

Ratkaisua etsittäessä munuaissairauksiin/ikääntymiseen kohdistettujen rajallisten mekanismipohjaisten hoitojen vuoksi ER-stressin modulointi farmakologisilla hoitomenetelmillä voisi olla lupaava vaihtoehto/lähestymistapa [121,127]. Tämän lisäksi ER-stressiä ilmentävien proteiinien, esimerkiksi retikuloni 1:n (RTN1) tuhoutuminen voisi osaltaan pysäyttää stressin ja minimoida munuaisriskit [128]. Lisäksi resveratroli luonnollisena hoitona osoitti hyödyllisen vaikutuksen ER-stressin lievittämisessä ja siten munuaisten toiminnan ja tubulussoluvaurion parantamisessa [35]. Resveratrolin on osoitettu vähentävän ER-stressiin liittyvien tekijöiden tasoa, mikä puolestaan ​​heikentää virtsan proteiinia, verensokeria, munuaisvaurioita ja AKI:ta sekä kuolleisuutta [34]. Resveratroli jopa suojaa kadmiumin (Cd) aiheuttamalta ER-stressiltä ja nefrotoksisuudelta [129]. Lisäksi H, O2-indusoitua ER-stressiä lievittää myös resveratrolihoito parantamalla redox-tasapainoa naudan rintarauhasen epiteelisoluissa[130].