Osa 2 Meren luonnontuotteet: Lupaavat ehdokkaat suolen ja aivojen akselin modulaatiossa kohti neurosuojaa

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Astaksantiinin hermostoa suojaavan ominaisuuden on äskettäin havaittu kulkevan sen anti-inflammatoristen, antiapoptoottisten ja antioksidanttisten vaikutusten kautta hermoston plastisuuden ylläpitämisen lisäksi [156–158]. Tämä kokoelma ominaisuuksia, ehdokas astaksantiini terapeuttiseksi aineena hermoston rappeumasairauksissa. Vaikka sen anti-inflammatorisen ja antioksidanttisen käyttäytymisen vuoksi sitä on tutkittu sydän- ja verisuoniterveydessä, metabolisessa oireyhtymässä, mahahaavojen hoidossa ja pahanlaatuisissa kasvaimissa, joilla kaikilla on yhteinen piirretulehdusja oksidatiivinen stressi [159]. Astaksantiinilla on tärkeä rooli solukalvon rakentamisessa oksidatiivista stressiä vastaan, jota ikääntyminen pahentaa, sillä se käyttää siihen liittyviä antioksidantteja, kuten SOD:ta, hemioksygenaasia-1 (HO-1) ja GSH:ta. Sen ainutlaatuinen ketoneja sisältävien iononirenkaiden rakenne stabiloi radikaaleja synergistisesti polyeenirungon kanssa ja parantaa antioksidanttikykyä [160]. Osoitettiin, että ROS voitiin tyhjentää in vitro käyttämällä astaksantiinia [161]. Astaksantiinin toinen tehtävä on mikroglia-aktivaation tukahduttaminen ja sen seurauksena sytotoksisten yhdisteiden tuotannon vähentäminen [118]. Vapautui NO mikrogliasta aikanatulehdus, reagoi superoksidin kanssa, mikä johtaa peroksinitriitin muodostumiseen, joka on ROS, ja proteiinien/lipidien/DNA:n tuhoaminen on lopullinen seuraus [162]. Osoitettiin, että astaksantiini vähensi IL-6, COX-2:n ilmentymistä ja vapautumista LPS-indusoidussa aktivoidussa mikrogliassa in vitro [163]. Isännän immuunijärjestelmää voidaan vahvistaa antamalla astaksantiinia. Tuloksena oli T-solujen stimulaatio, joka johtaa IFN-, B-solujen tuotantoon IgA:n ja luonnollisten tappajasolujen erittymiseen, sekä IFN-c:n ja IL:n tuotantoon-6 [164] .

Wu et al.:n hiljattain tekemässä tutkimuksessa astaksantiini muutti GM:ää kohti suoliston tukahduttamistatulehdus/ oksidatiivisia stressireittejä estämällä paksusuolen NLRP3-tulehdusaktivaatiota [165]. Kaiken kaikkiaan toisaalta astaksantiini mahdollisesti heikentää hermosolujen säätelyhäiriöitä. Lisäksi se moduloi GM:ää kohti suoliston modulaatiotatulehdus/ oksidatiivinen stressi / apoptoosi. Samaan aikaan inflammatoristen tekijöiden, mukaan lukien TNF- ja INF-, ilmentyminen väheni, kun taas IL-10:n ilmentyminen lisääntyi. Toisessa tutkimuksessa säätelemällä umpisuolen mikrobiotaa astaksantiini vähensi merkittävästi MyD88:n, TLR4:n ja p-p65:n ilmentymistä samalla kun lisäsi p65:n ilmentymistä [166]. Joten, kun otetaan huomioon astaksantiinin samanaikainen moduloiva rooli suolistossa ja aivoissa, se esittelee astaksantiinin erinomaisena ehdokkaana säätelemään suolen ja aivojen akselia kohti hermosuojaa.

Lykopeeni on toinen karotenoidi, jonka kautta suolisto ja aivot vahvistavat hyödyllistä suhdettaan. Sitä on vihanneksissa ja punaisissa hedelmissä, kuten paprikassa, papaijassa, tomaateissa, vesimelonissa ja myös levissä. 5 päivän lykopeeniruokavalion annon jälkeen vastaava plasman lykopeenimäärä lisääntyy merkittävästi kohti jakautumista veressä ja aivoissa. Lykopeeni näyttää olevan vastuussa suoliston ja aivojen säätelystä, minkä jälkeen se poistuu erityisesti sulamattomana ihmiskehosta [167]. Tutkimukset osoittivat, että GM-tasapainolla on elintärkeä vaikutus koliitin esiintymiseen/kehittymiseen, mikä vaikuttaa aivojen toimintaan suoliston fysiologisen säätelyn kautta [3,168]. Karotenoidina se on osoittanut kriittistä roolia paksusuolentulehduksissa ja siihen liittyvissä käyttäytymishäiriöissä. On osoitettu, että 40 päivän lykopeenihoito (50 mg/kg ruumiinpainoa/päivä) uroshiirillä esti suolistovaurioita ja dekstraanisulfaattinatriumin (DSS) aiheuttamia tulehdusvasteita. Lykopeeni heikensi DSS:n aiheuttamia ahdistuneisuuden kaltaisen käyttäytymisen ja masennuksen toimintahäiriöitä tukahduttamalla synaptisia vaurioita ja estämällähermoston tulehdusja neurotrofisen tekijän ja postsynaptisen tiheyden proteiinin ilmentymisen lisääminen. Lisäksi lykopeeni johti koliittihiirten GM-remodeloitumiseen vähentämällä proteobakteerien suhteellista määrää ja nostamalla Lactobacilluksen ja Bifidobacteriumin suhteellista runsautta. Se on myös stimuloinut SCFA:iden tuotantoa ja tukahduttanut LPS:n läpäisevyyttä koliittihiirillä [169]. Viimeaikaiset tulokset osoittivat, että GM itää SCFA:ita Bacteroidesissa ja joissakin muissa. Näistä Prevotella, Ruminococcus, Bacteroides, Clostridium ja Streptococcus tuottavat etikkahappoa, Bacteroides, Coprococcus ja Ruminococcus, itävät propionihappoa ja Lachnospiraceae Bifidobacteriumia ja Coprococcus kerää voihappoa [170]. Gram-negatiivisten bakteerien (esim. Proteobacteria ja Bacteroides) soluseinä koostuu pääasiassa LPS:stä, joka on TLR4:n aktivaattoriantigeeni, joka laukaisee tulehdusvasteita [169]. Bifidobakteereiden ja maitobakteerien ravinnon saanti on myös osoittanut lupaavia vaikutuksia käyttäytymishäiriöihin, kuten masennukseen [168]. Kasvavat raportit ovat osoittaneet, että suoliston esteen tuhoutuminen johtaisi myös suolen läpäisevyyden lisääntymiseen. Myöhemmin joidenkin patogeenisten yhdisteiden (esim. LPS) muodostumista seuraa suoliston epiteelin ja veren sisääntuloaukon läpi laukaisu.hermoston tulehdus[171]. Raportit ovat paljastaneet, että mikroglian aktivaatio ja tulehdusta edistävät sytokiinit (esim. IL-1 ja TNF-) voivat häiritä synaptista plastisuutta emotionaalisia häiriöitä ja masennuksen kaltaista käyttäytymistä kohtaan [127]. Siten lykopeeni vaimentaa DSS:n aiheuttamia käyttäytymishäiriöitä ja paksusuolentulehdusta tasapainottamalla mikrobien suolisto-aivo-akselia, mikä vähentää aivojen mikroglia-aktivaatiota ja suoliston/aivojen tulehduksellisia sytokiineja [172]. Viimeaikaisten tutkimusten mukaisesti alhainen BDNF-taso voi lisätä stressialttiutta vaikuttaa etuaivojen hermosolujen rakenteeseen. Siksi se on ollut suotuisa merkki samankaltaisten lääkkeiden positiivisesta masennuslääkevasteesta [3]. Lisäksi lykopeeni on myös suojannut aivoja käyttäytymishäiriöiltä moduloimalla BDNF:n ilmentymistä aivoissa sekä siihen liittyvää synaptista plastisuutta. Kaksisuuntaisesti se hallitsee DSS:n aiheuttamaa muutosta GM-metaboliiteissa, mukaan lukien SCFA:t ja LPS. Siten lykopeeni muokkaa DSS-indusoitujen koliittihiirten GM:ää, mikä osoittaa, että suolen ja aivojen akselin tasapaino on taustalla oleva mekanismi [167]. Kaiken kaikkiaan tutkimukset osoittivat, että lykopeeni voisi parantaa DSS:n aiheuttamaa paksusuolentulehdusta sekä siihen liittyviä ahdistuksen kaltaisia ​​oireita ja masennusta. Sitä voitaisiin selventää lykopeenin hyödyllisillä vaikutuksilla suoliston esteen eheyteen sekä sen moduloivalla roolilla GM:ää ja siihen liittyvää metaboliittien tuotantoa [172].

Kuten aiemmin mainittiin, lykopeeni on osoittanut hyödyllisiä vaikutuksia keskushermostoon. Sen aktiivisuus oksidatiivisen stressin ja tertbutyylihydroperoksidin aiheuttaman soluapoptoosin vähentämisessä luvattiin käyttämällä lykopeenia AD:ssa. Lykopeenilla on erilaisia ​​toimintoja, mukaan lukien GSH/GSSG-entsyymitasojen kohottaminen, mitokondrioiden kalvopotentiaalin ylläpitäminen, ROS:n ehtyminen [173], tulehduksellisten sytokiinien alentaminen sekä TLR4- ja NF-KB-p65-mRNA- ja proteiini-ilmentymien alentaminen [174]. Lisäksi lykopeenin vaikutukset neurologiseen palautumiseen jatulehdusta estäväaktiivisuuksia tutkittiin myös rottamalleilla selkäytimen iskemian/reperfuusiovaurion hoidossa [175]. Kliinisen tutkimuksen aikana lykopeeni lisäsi GM-profiilien, kuten Bifidobacterium adolescentiksen ja Bifidobacterium longumin, suhteellista runsautta [176]. Niinpä lykopeenin kriittisen roolin mukaan GM:n ja siihen liittyvien suoli-aivo-akselin välittäjien moduloinnissa se olisi lupaava aine hermosolujen suojaamiseksi.

5.2. Polysakkaridit: fukoidaani, kitosaani, alginaatti ja laminariini

Muita tulehdusta ehkäiseviä molekyylejä, joita voitaisiin saada levistä, ovat polysakkaridit, mukaan lukien kitosaani, laminariini, fukoidaani ja alginaatti [177]. LPS:n indusoima NF-KB- ja ERK/MAPK/Akt-reittien heikkeneminen BV2-mikrogliassa johti sulfatoidun fukoidaani-nimisen polysakkaridin aiheuttamaan masentuneeseen anti-inflammatoriseen vasteeseen [178]. Shang et al.:n in vivo -tutkimuksessa fukoidaani heikensi GM:ää hiirillä lisäämällä Ruminococcaceae- ja Lactobacillus-bakteerien määrää [179]. Toisessa tutkimuksessa se lievitti paksusuolen tulehdusta ja GM-dysbioosia estämällä IL-1, IL-6 ja TNF- sekä lisäten IL-10 [180]. Tuoreemmassa tutkimuksessa Okinawa mozukista peräisin olevan fukoidaanin ruokinta muutti aikuisen seeprakalan suoliston mikrobiston koostumusta, jolle oli ominaista useiden Comamonadaceae- ja Rhizobiaceae-heimoon liittyvien bakteerien ilmaantuminen ja hallitseminen. He havaitsivat myös suoliston IL-1 vähentyneen ilmentymisen [181]. Shi ym. osoittivat myös, että Acaudina molpadioides -kasvin fukoidaani lisäsi lyhyiden SCFA:iden tuottajan Coprococcus-, Butyricicoccus- ja Rikenella-bakteerien määrää, mikä lievensi suolen limakalvovaurioita [182]. Äskettäisessä kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa fukoidaanin yhdistelmähoito lisäsi ulosteen SCFA-, Pseudocatenulatum-, Bifidobacterium-, Bacteroides intestinalis- ja Eubacterium siraeum -arvoja samalla kun se vähensi Prevotella coprin määrää [183]. Lisätutkimukset ovat myös keskittyneet fukoidaanin mahdollisuuksiin moduloida GM:ää kohdentamalla antioksidanttisia välittäjäaineita (esim. Nrf2 ja GSH/GSSG) [184]. Suurlevän Ulva Lactuca ja Enteromorpha prolifera sulfatoidut oligosakkaridit vähensivät tulehdusta edistäviä aineita, vähensivät p53- ja fork-head box -proteiini O1 (FoxO1) -geenejä ja aiheuttivat Sirt1-geenin yli-ilmentymistä SAMP8-hiirissä [185]. Lisäksi se lisäsi BDNF:n ilmentymistä ERK/CREB/tropomyosiiniin liittyvän kinaasireseptori B (TrkB) -reitin ja antioksidanttientsyymien, kuten HO-1, NAD(P)H kiniinioksidoreduktaasin-1 (NQO{) kautta. {30}}), ja glutamaatti-kysteiiniligaasin katalyyttinen alayksikkö (GCLC) Aktin kautta [186].

Toiseksi yleisin polysakkaridi on kitiini selluloosan jälkeen [187]. Deasetyloitu johdannainen, kitosaani, on osoittanut useita terapeuttisia sovelluksia, mukaan lukien antimikrobiset/sienilääkkeet [188,189], antioksidantit [190] ja kasvaintenvastaiset [191] vaikutukset. Monet tutkimukset osoittivat kitosaanin hermoja suojaavia, antioksidantteja ja tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia. Deasetylaatioaste ja ketjun koko ovat kaksi näiden ominaisuuksien määräävää tekijää [192]. He et al.:n tutkimuksessa kitioligosakkarideja käytettiin suojana H2O2:n aiheuttamaa oksidatiivista stressiä vastaan, ja pienin pitoisuus, jolla on suurin teho, oli 0,02 mg/ml. Osoitettiin myös, että karboksimetyloidulla kitosaanilla oli tyydyttävä vaikutus Schwann-solujen suojaamiseen vetyperoksidin aiheuttamilta vaurioilta mitokondrioista riippuvan reitin kautta [193]. Uusimmissa raporteissa kitosaani mahdollisesti moduloi GM:ää [194] tukahduttamalla helikobakteeria, edistämällä Akkermansiaa [195] ja alentamalla seerumin IL-6- ja IL-1-tasoja [196]. Yu et ai. osoittivat myös, että kitosaanin lisäys paransi Prevotellaa sikojen umpisuolessa [197]. Toinen levistä uutettu polysakkaridi on selenopolymannuronaatti, joka valmistettiin alginaattiperäisestä polymannuronaatista. Alginaatti on ruskeiden makrolevien tärkein rakenteellinen polysakkaridi, jota käytetään laajasti elintarvikkeiden lisäaineina ja funktionaalisten elintarvikkeiden ainesosina haluttujen fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien ja hyvin tunnettujen suoliston ekologiaan kohdistuvien hyödyllisten vaikutusten ansiosta [198]. Bacteroides ovatus on vastuussa alginaatin käymisestä suolistossa. Alginaatin fermentaatiotulos suoliston mikro-organismien toimesta on SCFA:t, jotka toimivat energian toimittajana suolisto- ja immuunisoluille [199]. Alginaattihoito vähensi IL-1- ja CD11c-tulehdusmarkkereita ja paransi GM Lactobacillus gasserin, Lactobacillus reuterin ja Akkermansia muciniphilan kasvua hiirillä [200]. Tällaisia ​​alginaatin hyödyllisiä rooleja GM:ssä on raportoitu myös muissa tutkimuksissa [201]. Lisäksi alginaatista johdetut oligosakkaridit vähensivät tulehdusta edistävän aineen ilmentymistä ja entsyymejä LPS/A-indusoidussa BV2-mikrogliassa. Tämä oligosakkaridi vähensi myös TLR4:n ja NF-KB:n ilmentymistä [202]. Mekanistisesta näkökulmasta alginaatti on kohdentanut oksidatiivisia reittejä (esim. ROS) ja hermotulehduksia (esim. TLR4) suojelemaan hermosoluvaurioita. Joten, GM:n ja hermosolujen epäsäänneltyjen reittien säätely alginaatilla tasoittaa tietä lupaavan suoli-aivo-akselin saavuttamiseen [203]. Muita polysakkarideja, joita GM voisi fermentoida, ovat Laminarin [204]. Ruskeat merilevät, kuten Laminariaceae lähteenä ja Laminaria-, Saccharina- tai Eisenia-lajit toissijaisina [205], sisältävät lineaarista polysakkaridia nimeltä laminariini. Tutkimukset osoittivat sen neuroprotektiiviset ominaisuudet aivoiskeemisissä tapahtumissa glioosin vähentämisen ja tulehdusta edistävän mikroglian hallinnan kautta. In vivo -tutkimuksessa laminariini vähensi merkittävästi GM Firmicutes -määriä ja lisäsi Bacteroidetes [206]. Toisaalta laminariinilla on mahdollisia hermostoa suojaavia vaikutuksia heikentämällä tulehdusta ja oksidatiivista stressiä. Tässä suhteessa laminariini vähensi IL-1-, TNF-- ja lisäsi SOD-, IL-4- ja IL-13-arvoja iäkkäillä gerbiileillä [207]. Joten kohdistamalla GM ja laukaisemalla anti-inflammatorisia ja antioksidanttisia välittäjäaineita, laminariini voisi tasoittaa tietä suolen ja aivojen akselin modulaatiolle kohti hermosuojaa. Lisäksi punalevistä peräisin oleva karrageeni on korkean molekyylipainon omaava biopolymeerimolekyyli, joka sisältää lineaarisia sulfatoituja galaktaaneja [205]. Hypnea musciformis -punalevistä uutettu κ-karrageeni osoitti hermoja suojaavan ominaisuuden hermotoksisuudesta, jonka 6-hydroksididopamiini aiheutti SH-SY5Y-soluissa säätelemällä mitokondrioiden transmembraanipotentiaalia ja vähentämällä kaspaasin aktiivisuutta-3 [208]. Porphyra yezoensis -bakteerin porfyriini tukahdutti NO:n muodostumisen LPS-stimuloiduissa RAW264.7-soluissa vähentämällä iNOS-ilmentymistä [209]. Lisäksi Porphyra-karvaisuuden sulfatoiduilla polysakkaridifraktioilla oli antioksidanttisia ominaisuuksia ja ne välttyivät lipidiperoksidaatiolta rotan maksan mikrosomissa [131].

Yleensä merestä peräisin olevat polysakkaridit joko moduloivat GM:ää tai tukahduttavat hermosolujen säätelyhäiriöitä kohti suolen ja aivojen akselin heikkenemistä ja neurosuojauksen kehittämistä.

5.3. Makrolaktiinit/antrakinonit: makrolaktiini A

Toinen esimerkki merellisistä luonnontuotteista on makrotoimet. Ne ovat syklistä polyeenirunkoa, joka koostuu 24-jäsenisistä rengaslaktoneista, joissa on muutoksia, kuten glukoosi-pyranosidin sitoutuminen. Tähän mennessä on löydetty noin 32 makrovaikutusta, mukaan lukien 7-O-sukkinyyliprolaktiini A, makrovaikutukset A–Z, 7-O-sukkinyyliprolaktiini F, 7-O-malonyyliprolaktiini A ja kolme eetteriä sisältävää prolaktiini A:ta. Niiden lähteet ovat merisedimentit ja maaperän isolaatit. Makrolaktiini A:lla on ollut antibakteerisia vaikutuksia S. aureusta ja B. subtilista vastaan ​​pitoisuuksina 5 ja 20 µg/levy, ja se kykenee estämään B16-F10 hiiren melanoomasyöpäsoluja in vitro, nisäkkäiden Herpes simplex -viruksia ja lymfoblastisolujen suojaaminen HIV:tä vastaan ​​estämällä viruksen replikaatiota [210]. Gram-positiivinen bakteeri, joka on syvänmeren sedimenttien asukas, on toinen prolaktiini A:n lähde. Tällä yhdisteellä on antibakteerisia, virustenvastaisia ​​ja sytotoksisia vaikutuksia. Se osoittaa nisäkkään herpes simplex -viruksen (tyyppi I ja II) tehokasta estoa, T-solujen suojaamista HIV:n replikaatiota vastaan ​​ja hiiren B16-F10-melanoomasolujen suppressiota in vitro -määrityksissä [211]. Meren mikro-organismeista peräisin olevat makrovaikutukset estävät tulehdusvälittäjiä moduloimalla HO-1/Nrf2:ta ja suppressomalla TLR4:ää [212]. Yan et ai. osoitti, että käsittely makrotoiminnoilla esti iNOS:n, IL-1:n ja IL-6:n mRNA-ilmentymistä in vitro [213]. Ne kaikki voisivat esitellä makrotoiminnot lupaavina suoli-aivo-akselin modulaattoreina.

Prolaktiini A:n lisäksi antrakinoneilla, kuten karotenoideilla, on antioksidanttisia ominaisuuksia [88,214] ja tämä ominaisuus johtuu kinoidirakenteesta, joka tekee niistä kykeneviä osallistumaan pelkistys-hapetusreaktioihin [215]. Antioksidantti/prooksidantti [216], antimikrobinen/antiviraalinen/loislääke [217], immunomoduloiva [218], diureetti/laksatiivinen [109], vasorelaksantti [219], lipidejä/glukoosia alentava [220] ja estrogeeninen vaikutus [221]. ] merilähteistä uutettuja antrakinoneja on myös raportoitu [222]. Nämä merilääkkeiden luokat ovat osoittaneet potentiaalisia hermosoluja suojaavia vasteita tukahduttamalla tulehduksellisia/apoptoottisia/oksidatiivisia reittejä [223]. Suoli-aivo-akseliin viitaten antrakinonit edistivät merkittävästi Akkermansia muciniphilan hallitsevaa kasvua ja tukahduttivat Clostridium tyrobutyricumin ja Clostridium butyricumin sekä butyraattia tuottavien bakteerien kasvua, mikä alensi butyraattitasoja [224].

Joten, kun otetaan huomioon makrolaktiinien/antrakinonien hermostoa suojaava rooli sekä niiden muuntogeeniset vaikutukset GM:ään, niiden tulevaisuus suolen ja aivojen akselilla kohti hermosolujen suojausta voisi olla hyväksyttävää.

5.4. Diterpeenit/seskviterpeenit: Lobocrasol, Excavatolide B, Crassumol E ja Zonarol

Pehmeät korallit ovat muiden merestä peräisin olevien rakenteellisesti nimettyjen diterpeenien varastoja sekundaarisina metaboliitteina, joilla on antioksidanttisia ominaisuuksia. Ne osallistuvat immuunivasteisiin säätelemällä NF-KB-signalointireittiä eri tasoilla [225,226]. Taiwanissa viljellystä gorgonian Briareum excavatumista peräisin oleva diterpeeni, nimeltään Excavatolide B, voi tukahduttaa COX-2- ja iNOS-mRNA-ilmentymistä LPS-indusoiduissa makrofagiaktivoimissa hiirimalleissa anti-inflammatoristen vaikutusten avulla [227]. TNF- indusoi NF-kB:n aktivaatiota tulehduskohdissa useissa sairauksissa, ja näin ollen Lobocrasolit A ja B sekä muut kembranoididiterpeenit (crassumol E ja (1R,4R,2E,7E, 11E)-cembra-2,7,11-trien4-ol), jotka saatiin vietnamilaisen pehmeän korallin Lobophytum crassumin metanoliuutteesta [228]. L. crissumin uudet diterpenoidiyhdisteet osoittivat myös anti-inflammatorisia vaikutuksia estämällä COX-2- ja iNOS-proteiinia [229]. Myöhemmin seskviterpeeninä kontrolli johdetaan Dictyopteris undulata meren lähteestä, jolla on potentiaalisia antioksidanttisia vaikutuksia (lisäävät NQO-1, HO-1 ja PRDX4) suoli-aivo-akselin moduloimiseksi [139,230]. Nämä vaikutukset voivat tuoda diterpeenejä/seskviterpeenejä lupaaviksi terapeuttisiksi aineiksi suoliston ja aivojen akselin ja hermosolujen toimintahäiriöiden moduloinnissa.

5.5. Fytosterolit: Fucosterol ja Solomonsterol A

Meren sienistä löytyi steroideja, joilla on voimakas anti-inflammatorinen vaikutus ja immuunivasteen suppressio. Steroidimolekyylit moduloivat farnesoidi X:n ja pregnaani X:n reseptoreita [231]. Pregnaani X -reseptorien agonistit osoittivat lupaavia vaikutuksia suoliston alentamisessatulehdusja NF-KB-aktiivisuus [232]. Fukosterolia fytosterolina, jolla on monipuolinen vaikutus, mukaan lukien antioksidantti, anti-inflammatorinen, antikoliiniesteraasi, hermosuojaus uutetaan ruskealevistä. Lisäksi se voi estää asetyyli- ja butyryylikoliiniesteraasia (AChE ja BChE) ja -sekretaasia (entsyymi, joka osallistuu A:n tuotantoon, joka on avaintekijä AD:ssa) ja vähentää A-indusoitua hermosolujen kuolemaa [233]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että fukosterolia voidaan käyttää hermoston rappeutumissairauksissa. Vaikka sen tarkkaa mekanismia ei tunneta. Kolesterolin kaltaisen rakenteensa ansiosta tällä yhdisteellä on tavoitettavissa kohteita, kuten solunsisäisiä proteiineja, ja ne voivat läpäistä solukalvon. Kirjallisuuden todisteet osoittivat, että fukosterolin kohdeproteiinit osallistuvat tulehdusreitteihin, kuten TNF, hypoksian aiheuttama tekijä 1-alfa (HIF-1), NF-κB ja verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF) -signalointiin. NF-κB transkriptiotekijänä osallistuu tulehdus- ja immuunivasteisiin ja siten sillä on tärkeä rooli hermoston rappeumasairauksissa. Tutkimuksissa osoitettiin, että fukosterolilla on heikentävä vaikutustulehdusLPS:n indusoima RAW 264.7 -makrofageissa [234]. Kolesterolin homeostaasia aivoissa säätelevät LXR:t, jotka ovat ydinreseptoreita, joilla on kolesterolin tunnistamiskyky. Näiden reseptorien aktivoitumisen jälkeen ne estävät tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten TNF- ja IL-1, tuotantoa. Sen lisäksi, että LXR:t vaikuttavat lipidiaineenvaihduntaan liittyvien geenien ilmentymiseen, ne estävät myös TLR-aktivaation käynnistämän tulehduksellisen geenin ilmentymisen [234].

PI3K/Akt-reitti rinnakkain MAPK-signalointireitin kanssa moduloi solun kasvua ja eloonjäämistä. Nämä alavirran yhdisteet, kuten CREB, Bcl-2, kaspaasi-9, IKK ja NF-κB, osallistuvat myös solujen eloonjäämisprosesseihin. On osoitettu, että CREB, joka on transkription säätelijä, joka havaitsee ylävirran signaalin PI3K/Akt-reitistä, oli fukosterolin kohteena.

CREB:llä on eloonjäämistä edistävä aktiivisuus Bcl:n-2 lisääntymisen ansiosta. Kolinergisiä, dopaminergisiä ja serotonergisiä synapseja on erittäin runsaasti CREB:n kanssa, minkä seurauksena fukosterolilla saattaa olla suuri vaikutus hermosolujen kasvuun, eloonjäämiseen ja aktiivisuuteen. Kehittyvien hermosolujen kypsyminen, kypsien hermosolujen kasvu ja eloonjääminen riippuvat neurotrofiinien signalointireitistä. Siksi mikä tahansa poikkeavuus tällä reitillä aiheuttaa hermoston rappeutumista. Todisteet osoittivat, että neurotrofiinia jäljitteleviä aineita voidaan käyttää AD:n hoidossa. TrkB BDNF:n reseptorina on yksi fukosterolin kohteista, mikä vahvistaa sen neurotrofiinia jäljittelevän aktiivisuuden [234].

Fukosteroli voi estää 1-42-indusoidun sytotoksisuuden aktivoimalla TrkB-välitteisen ERK1/2-signaloinnin primaarisissa hippokampuksen hermosoluissa Ohin ja kollegoiden in vitro -testissä tekemän työn perusteella. In vitro -tulosten käännös tehtiin osoittamalla fukosterolin vaikutukset A 1-42--stimuloidun henkisen vajaatoiminnan vaimenemiseen ikääntyvillä rotilla [15]. Molekyylitelakka- ja sitoutumisenergian laskeminen in silico -analyysissä vahvisti fukosterolin vahvan sitoutumisaffiniteetin TrkB:hen, jonka voidaan olettaa olevan lisätodiste fukosterolin BDNF-mimeettisestä aktiivisuudesta.

Fukosterolin antioksidanttiaktiivisuus osoitettiin sen vaikutuksella, joka nosti antioksidanttientsyymien, kuten glutationiperoksidaasin (GPX1), SOD:n, CAT:n ja HO-1 tasoja Nrf2-aktivoinnin kautta, sekä in silico -tiedoilla TrkB:n sitoutumisesta [235]. Synaptista plastisuutta voidaan säädellä Ca2:lla plus signaloinnilla glutamatergisissä synapseissa. Synaptiset proteiinit, kuten GluN2A ja AChE, joilla on affiniteettia fukosteroliin, liittyvät Ca2 plus -signalointiin, mikä vaikuttaa synaptiseen plastisuuteen, joka vaikuttaa muistiin ja kognitioon. Yllä olevien tietojen perusteella fukosterolia GluN2A NMDA -reseptorin agonistina voitaisiin käyttää parantamaan AD-potilaita [234].

Kolinergisella puutteella on rooli AD:n patologiassa. AChE-estäjä lisää asetyylikoliinin saatavuutta lisäämällä tätä puutetta, joten fukosterolia, jolla on AChE:tä estävä ominaisuus (molekulaariset telakointilöydökset vahvistavat), voidaan käyttää tehokkaasti AD-potilaiden hoidossa [236]. TLR:t ovat avainroolipelaajia synnynnäisessä immuniteetissa havaitsemalla patogeeneihin liittyviä molekyylikuvioita. Kroonisten sairauksien, mukaan lukien hermoston rappeuma, patogeneesi liittyy TLR-signaloinnin toimintahäiriöön. In silico -analyysi, jossa TLR:t olivat proteiinikohteena, osoitti fukosterolin vuorovaikutuksen sekä TLR2:n että TLR4:n kanssa, mikä johtaa ajatukseen käyttää sitä tulehduksen aiheuttamassa neurodegeneraatiossa.

SOD:n, GPx:n ja CAT:n antioksidanttiaktiivisuuden tasot nousivat fukosterolin indusoimissa rottamalleissa [237]. Jung ja kollegat osoittivat, että fukosteroli vältti ROS:n muodostumisen tert-butyylihydroperoksidin (t-BHP) indusoimissa RAW264.7-makrofageissa [238]. Lisäksi toisessa tutkimuksessa pääteltiin, että HepG2-solut olivat suojassa hapettumista vastaan ​​fukosterolin kautta [239], ja mekanismi, jolla keuhkojen epiteelisoluja suojattiin, oli SOD:n, CAT:n ja HO-1 nousu, ja Nrf2:n ydintranslokaatio [240]. U. pinnatifidin glykoproteiini nosti SOD:n aktiivisuutta (53,45 prosenttia) ja ksantiinioksidaasin aktiivisuus väheni 82,05 prosenttia. Diphloretohydroxycarmalol ja 6,{17}}bieckol Ishige okamuraesta osoittivat antioksidanttista aktiivisuutta ja alensivat ROS-tasoa RAW264.7-soluissa [131].

Seuraavien tutkimusten aikana havaittiin, että LPS:n aiheuttama tulehdus vaimeni käyttämällä fukosterolia RAW 264.7 -makrofagissa [112] ja alveolaarisessa makrofagissa [241]. LPS- tai A-välitteistä hermotulehdusta stimuloiduissa mikrogliasoluissa myös heikensi fukosteroli. Ecklonia spp. tuottaa anti-inflammatorisia ominaisuuksia, kuten director, phlorofucofuroeckol A [242], phlorofucofuroeckol B 6,60 -bieckol ja 8,{10}}bieckol, joilla on anti-inflammatorisia ominaisuuksia estämällä NF-κB- ja MAPK-reittejä [243].

Kuten aiemmin mainittiin, joillakin muilla meren luonnontuotteilla on myös ratkaiseva rooli suoli-aivo-akselin moduloinnissa. Näistä neokinuliini B alkaloidina, joka on uutettu Eurotium sp. SF-5989 meren sieniä. on tällä tavalla NF-KB:tä ja p38MAPK:ta suppressoimalla kohti hermotulehduksen estämistä [244].

Yleensä karotenoideilla, polysakkarideilla, fytosteroleilla, terpenoideilla, fenoliyhdisteillä ja merellisistä lähteistä uutetuilla alkaloideilla on useita biologisia vaikutuksia ja terveyshyötyjä. Kuva 1 esittää edellä mainittujen ehdokkaiden meren luonnontuotteiden kemiallista rakennetta, joka kykenee moduloimaan suolen ja aivojen akselia kohti hermosolujen suojaamista.

Niillä on mahdollisuus moduloida GM:ää kohti neuroprotektiota, mikä heikentää suolisto-aivo-akselia. Taulukko 2 osoittaa merestä peräisin olevat yhdisteet sekä niihin liittyvät lähteet hermosoluja suojaaviin vasteisiin.

GM:n ja aivojen kaksisuuntainen suhde sekä meren luonnontuotteiden kriittinen rooli on esitetty kuvassa 2. Kuten kuvattu, meren luonnontuotteet muokkaavat GM:ää kohti kriittisten epäsäänneltyjen tulehduksellisten/apoptoottisten/oksidatiivisten stressireittien modulointia neurodegeneratiivisissa sairauksissa. , mikä paljastaa hermosolujen suojauksen.

6. Johtopäätökset

GM:n roolin lisäksi dysbioosin moduloimisessa sen kriittinen rooli neurodegeneratiivisten sairauksien (esim. AD, ASD, ALS, MS ja PD) sekä niihin liittyvien komplikaatioiden ehkäisyssä/hoidossa on kiistaton. Kasvava näyttö viittaa siihen, että suolisto-aivo-akseli on mahdollinen avainkohde neurologisten häiriöiden vaimentamisessa.

Meren luonnontuotteet ovat usean kohteena olevia aineita suoliston ja suolistoelinten sairauksien samanaikaisessa modulaatiossa. Näin ollen karotenoideja, polysakkarideja, fytosteroleja, terpenoideja, fenoliyhdisteitä ja alkaloideja joko GM:n epäsuoralla modulaatiolla tai hermotulehduksen/apoptoosin/hapetusstressin suoralla tukahduttamisella voitaisiin pitää potentiaalisena/tehokkaana strategiana hermostoa rappeuttavien sairauksien torjunnassa. Tätä varten meren luonnontuotteet mahdollisesti vähentävät haitallisen GM:n suhteellista määrää ja lisäävät samalla hyödyllistä GM:ää tulehdusvälittäjien (esim. NF-kB, TNF-, IL:t, COX-2 ja TLR:t), apoptoosin moduloimiseksi. esim. kaspaasi, Bax/Bcl-2) ja oksidatiivinen stressi (esim. ROS, Nrf2, HO-1 ja ARE) suolistossa. Nämä yhdisteet säätelevät myös niihin liittyviä kriittisiä reittejä suolistossa, mukaan lukien PI3K/Akt/mTOR, MAMPs, BDNE ja ERK/CREB/MAPK. Kun otetaan huomioon suolen ja aivojen välinen kaksisuuntainen suhde, näiden välittäjien/signalointivälittäjien modulaatio suolistossa johtaisi niiden säätelyyn aivoissa kohti hermosuojaa.

Toinen tutkimusalue tulisi keskittyä prekliinisiin tutkimuksiin suoli-aivo-akselin tarkan molekyylisen kommunikaation paljastamiseksi, minkä jälkeen seuraisi hyvin kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia. Tällaiset tutkimukset auttavat tutkimaan potentiaalisempia merestä peräisin olevia luonnontuotteita suolisto-aivo-akselin ehkäisyssä, hoidossa ja hoidossa kohti hermosolujen suojaamista.