Osa 2: Astrosyyttien glykogeeni ja laktaatti: uusia näkemyksiä oppimiseen ja muistimekanismeihin

Lisätietoja:ali.ma@wecistanche.com

Pls napsauta tästä päästäksesi osaan 1

Pls klikkaa tästä päästäksesi osaan 3

Napsauta Cistanche DHT:ta varten muistia varten

Glykogenolyysi ja laktaatti ovat tärkeitä kiihottumisen/stressivälitteisen muistin lujittamisessa

Tapahtuma jää hyvin mieleen pitkään, jos se on upotettu tunteisiin. Emotionaalinen kiihottuminen johtaa yksityiskohtaisempiin ja pitkäaikaisempiin muistoihin, ja stressihormonit adrenaliini (tunnetaan myös nimellä epinefriini) ja kortisoli (jyrsijöillä kortikosteroni) ovat riittäviä välittämään ja muokkaamaanmuistikonsolidointi (McGaugh 2015).

Koska epinefriini ei läpäise vapaasti veri-aivoestettä (BBB), se voi moduloidamuistikonsolidoituminen aktivoimalla -adrenergisiä reseptoreita, jotka sijaitsevat perifeerisesti aivorungon yksinäisen kanavan ytimeen heijastuvilla vagaalisilla afferenteilla. Tämän alueen noradrenergiset projektiot vaikuttavat hermosolujen aktiivisuuteen muilla aivoalueilla, mukaan lukien amygdala ja hippokampus (Miyashita ja Williams 2004; Williams et al. 2000). Tämän mukaisesti noradrenaliinin (NA) pitoisuuksien nousua hippokampuksessa on havaittu invivoin rotilla jo 20 minuuttia perifeerisen epinefriini-injektion jälkeen, huippunsa tunnin kuluttua annostelusta, ja tämä vaikutus estyy täysin lidokaiini-injektiolla ytimeen. solitary tract (Miyashita ja Williams 2004). Tärkeää on, että yksinäisen alueen ytimestä nousevat neuronit projisoituvat locus coeruleukseen, alueelle, joka vapauttaa NA:ta stimulaation ja kiihottumisen seurauksena (Gibbs ym. 2010; Lopes et al. 2016; Sara 2009; Sara ym. 1994).

Nisäkkäiden aivoissa sekä viljellyissä astrosyyteissä NA stimuloi glykogenolyysiä (Magistretti 1988; Quach et ai. 1988; Subbarao ja Hertz 1990). NA:n käyttö riittää moduloimaanmuistikonsolidoituminen aivoalueilla, kuten amygdalassa ja hippokampuksessa, olevien - ja -adrenergisten reseptoreiden (AR:iden) aktivoinnin kautta (Roozendaal ja McGaugh 2011). Koska AR-salpaajien, kuten propranololin, on raportoitu häiritsevänmuistilujittuminen ja vahvistuminen jyrsijöillä ja ihmisillä (Cahill et al. 1994; Dornelles et al. 2007; Przybyslawski et al. 1999), ja niitä on myös ehdotettu mahdollisiksi hoidoksi ahdistuneisuushäiriöihin, kuten paniikkihäiriöön ja posttraumaattisiin sairauksiin. stressihäiriössä (Ravaris et al. 1991; Vaiva et al. 2003), NA:n toiminta näiden reseptorien kautta on erityisen kiinnostava.

Rotan hippokampuksessa, jota tarvitaan eksplisiittisten/episodisten muistojen lujittamiseen, 1AR:t ovat vallitsevia; sekä 2AR:t että 3AR:t ovat myös läsnä, vaikka ne jakautuvat eri tavalla (Milner et al. 2000; Rainbow et ai. 1984; Summers et ai. 1995), mikä viittaa siihen, että näillä kahdella reseptorilla voi olla erilliset roolit. Useat NA- tai AR-antagonisteilla (esim. propranololilla) tehdyt kokeet viittaavat siihen, että AR:illa on rooli muistin koodauksessa, modulaatiossa ja haussa ihmisillä ja jyrsijöillä (Cahill et al. 1994; Przybyslawski ym. 1999; Summers et al. 1995). ). Tutkimukset hiirillä, joilta puuttuivat 1AR:t tai joita hoidettiin selektiivisillä 1AR-agonisteilla tai -antagonisteilla, paljastivat tämän reseptorialatyypin kriittiset roolit sekä synaptisessa plastisuudessa että muistissa, erityisestimuistihaku (Murchison et al. 2004; Ramos ym. 2005; Winder et al. 1999). Toisaalta 2AR:ien geneettinen deleetio hiirissä heikentäämuististressin tai kortikosteronin aiheuttama modulaatio ja heikentää myös hippokampuksen plastisuutta, mikä on sopusoinnussa 2AR:n roolin kanssa amygdalassa ja sen moduloivien vaikutusten kanssa hippokampuksessa ja prefrontaalisessa aivokuoressa (Roozendaal ja McGaugh 2011; Schutsky et al. 2011; Zhou et al. 2013).

Yleisesti ottaen AR:iden toiminnallinen panosmuistiprosessien uskotaan johtuvan pääasiassa niiden vaikutuksista hermosoluihin, ja siksi niitä on tutkittu suurelta osin hermosolu/synaptisissa malleissa (O'Dell et al. 2015). Sen lisäksi, että AR:t ilmenevät hermosolujen pre- ja postsynaptisissa osastoissa, niitä löytyy myös muista solutyypeistä, erityisesti astrosyyteistä (Catus et al. 2011; Mantyh ym. 1995; Shao ja Sutin 1992; Zhu ja Kimelberg 2004). ). Tarkemmin sanottuna on ehdotettu, että hermoston 2AR:t ilmenevät pääasiassa gliassa (Cash et al. 1986; Catus ym. 2011; Mantyh ym. 1995; Waeber et al. 1991), kun taas 1AR:t löytyvät pääasiassa gliassa. neuronit synaptisissa liitoksissa (Cash et ai. 1986; Mantyh et ai. 1995; Waeber et ai. 1991). Tämä ehdotus herättää kysymyksiä siitä, mikä AR-alatyyppi (1AR tai 2AR) ja mitkä AR:ta ilmentävät solut välittävät aivotursoalueen muistin konsolidaatiota.

Lisäksi 2-adrenergisilla reseptoreilla (2AR) on ratkaiseva roolimuistikonsolidoituminen linnunkuoressa ja farmakologiset kokeet, joissa yhdistettiin AR:iden antagonisteja tai agonisteja, saivat Hertzin ja Gibbsin päättelemään, että 2AR:iden stimuloima glykogenolyysi on välttämätön muistin muodostumiselle (arvioitu julkaisussa Gibbs 2016).

Viimeaikaisissa tutkimuksissa pyrimme selvittämään, vaikuttaako aivotursoon liittyvien AR:iden osuusmuistiKonsolidaatio sisältää mekanismeja, jotka liittyvät glykogenolyysiin ja astrosyyttiseen aineenvaihduntaan. Käyttämällä IA-paradigmaamme nuorilla aikuisilla rotilla havaitsimme, että kahdenväliset propranololin injektiot dorsaaliseen hippokampukseen heikensivät merkittävästi pitkäaikaista vaikutusta.muistija että tätä heikentymistä ei korjattu muistutusshokin jälkeen, joka annettiin eri kontekstissa, mikä osoittaa, että aivotursoa tarvitaanmuistikonsolidointi. Propranololi heikensi myös plastisuusmekanismien, kuten pCREB:n, pCamKII:n ja Arc:n, oppimisen aiheuttamaa induktiota. L-laktaatti pelasti sekä käyttäytymis- että molekyylihäiriöt, mutta ei glukoosin tasakalorinen pitoisuus. Nämä tulokset viittasivat siihen, että propranololi kohdistuu astrosyyteistä peräisin olevan laktaatin (eli astrosyyttien glykogenolyysistä peräisin olevan laktaatin) tuotantoon. Määrittääksemme, mitkä 1- ja 2AR:t voivat olla osallisena harjoituksesta riippuvaisissa käyttäytymis- ja molekyylimuutoksiin, injisoimme systeemisesti joko 2AR-selektiivistä antagonistia ICI-118,551 tai 1AR-selektiivistä antagonistia betaksololia ennen koulutusta ja suoritti sitten hippokampuksen mikrodialyysikokeita. Tulokset paljastivat, että sekä harjoituksesta riippuvaisen laktaatin vapautumisen että muistin säilyttämisen estivät merkittävästi 2AR:iden antagonistit, mutta eivät 1AR:iden antagonistit. Samoin samojen antagonistien kahdenväliset injektiot dorsaaliseen hippokampukseen vahvistivat, että 2AR-antagonistit, mutta eivät 1AR:t, heikensivät muistin säilyttämistä. Vaikutukset muistin säilyttämiseen säilyivät. Yhdessä nämä tiedot osoittivat, että 2AR:t 1AR:n sijaan hippokampuksessa edistävät IA-muistin lujittamista ja että ne tekevät niin aktivoimalla mekanismeja, jotka säätelevät laktaattipitoisuuden nousua hippokampuksen solunulkoisessa tilassa harjoittelun aikana. Aiemmat kokeemme, jotka osoittivat, että DAB estää oppimisen aiheuttaman laktaattitason nousun (Suzuki et al. 2011), johtivat siihen johtopäätökseen, että harjoittelun aiheuttama 2AR-riippuvainen laktaattitason nousu johtuu glykogenolyysistä.

Käyttämällä ligandin sitoutumisen autoradiografiaa (spesifisten vasta-aineiden puuttuessa, joita seuloimme laajasti, mutta emme löytäneet), havaitsimme, että 2AR:n jakautuminen hippokampuksessa oli suuressa määrin päällekkäinen astrosyyttimarkkerin gliafibrillaarisen happaman jakautumisen kanssa. proteiini (GFAP) visualisoituu immunohistokemialla, mikä taas tukee ajatusta, että 2AR:t ovat rikastuneet astrosyyteissä eikä hermosoluissa (Gao et al. 2016). Käyttämällä astrosyytti- tai neuroniselektiivistä adeno-assosioitunutta virusta (AAV) joko modifioidun GFAP:n tai synapsiini-spesifisen promoottorin ohjauksessa, ekspressoimme antisense- tai lyhythiusneulasekvenssejä (shRNA) 2AR:n ilmentymisen vähentämiseksi merkittävästi joko astrosyyteissä tai neuroneissa. Huomasimme, että astrosyyttinen, mutta ei neuronaalinen 2AR:n kaatuminen johti pysyväänmuistihäiriötä. L-laktaatti pelasti tämän häiriön täysin, mikä tarjosi todisteita johtopäätökselle, että 2AR:t, jotka ilmentyvät hippokampuksen astrosyyteissä - laktaatin tuotannon kautta - mutta eivät 2AR:t, jotka ilmentyvät hermosoluissa, ovat kriittisiä pitkän aikavälin muistin muodostumiselle.

On mielenkiintoista huomata, että myös kananpoikien 2AR:t oli aiemmin kuvattu kriittiseksi glykogenolyysiin osallistuvaksi AR-alatyypiksi huolimatta siitä, että AR-alatyyppien jakautuminen ei korreloi kananpoikien ja nisäkkäiden aivoissa (Hutchinson et al. 2007), mikä viittaa siihen, että Astrosyyttien ilmentämillä 2AR:illa voi olla konservoitunut rooli glykogenolyysin säätelyssä. Yhdessä 2AR:iden yleisen roolin kanssa glykogenolyysissä, laktaatin tuotanto aerobisesta glykolyysistä yhdistettynä 2AR-stimulaatioon on myös tunnistettu lihaksissa sokkitiloissa, joihin liittyy heikentynyt tai säilynyt verenkierto (Levy et al. 2008).

Vielä on selvitettävä, syntyykö laktaattia yksinomaan glykolyysistä ja/tai myös glukoosin tuonnista ja suoraan glykolyysistä. Siitä huolimatta tietomme, jotka viittaavat hippokampuksen 2AR:iin 1AR:iden sijaanmuistikonsolidointi yhdessä sen havainnon kanssa, että laktaatin toimittaminen pelastaa hippokampuksen astrosyyttisen 2AR:n kaatumisen aiheuttaman IA-muistin heikkenemisen, vahvistaa johtopäätöstä, että astrosyyttien tuottama laktaatti on keskeinen välittäjämuistimuodostuminen kiihotusolosuhteissa (Suzuki et al. 2011).

Samanlaiset johtopäätökset esittivät Jensen et ai. (2016), jotka tuottivat indusoituvia astrosyyttispesifisiä 2AR-poistohiiriä risteyttämällä homotsygoottisia 2AR-floxed-hiiriä (Adrb2flox) ja hiiriä heterotsygoottisen tamoksifeenin indusoitavan Cre-rekombinaasin ilmentymisen kanssa, jota ohjaa astrosyyttispesifinen L-glutamaattikuljetuspromootio/L-aspartaatti. GLAST- CreERT2). Tämä tutkimus ei löytänyt eroja fyysisessä terveydessä tai motorisissa toiminnoissa knock-out-hiirten ja kontrollien välillä; se raportoi kuitenkin puutteista iäkkäiden, mutta ei nuorten aikuisten hiirten kyvyssä vesilabyrinttitehtävässä. Tutkimuksessa havaittiin myös LTP:n heikkenemistä ikääntyneiden hiirten hippokampuksen aivoviipaleissa, joita pidettiin alhaisessa glukoosipitoisuudessa. Vaikutusten puute nuoriin hiiriin saattaa johtua käytetyn tehtävän kiihottumisen tasosta, ja tämän kysymyksen ratkaisemiseksi tarvitaan tulevia tutkimuksia.

Kaikkien näiden havaintojen valossa olemme samaa mieltä Hertzin ja Gibbsin kanssa (Hertz ja Gibbs 2009) ehdottaessaan, että kokemuksen aiheuttama kiihottumisen taso saattaa sanella, käytetäänkö glykogenolyysiä ja/tai glykolyysiä edistämäänmuistikonsolidointi. Lisäksi ehdotamme, että jos vain muistot herättävistä kokemuksista värväävät astrosyyttisen 2AR-mekanismin, tämä voi edustaa tämän tyyppisen muistin erillistä mekaanista allekirjoitusta. Tämä viittaa siihen, että fysiologisissa olosuhteissa glykogeeni toimii lisäsubstraattiena, kun glukoosi ei pysty tukemaan toimintaa lisääntyneen energiantarpeen aikana (Waitt et al. 2017). Jälleen tulevissa kokeiluissa pitäisi pyrkiä käsittelemään näitä tärkeitä kysymyksiä.

Varsinkin, mikä muistuttaa glykogenolyysin estäjän DAB:n (Suzuki et al. 2011) vaikutuksia, glukoosin suora syöttö aivotursaan yhdessä farmakologisten 2AR:n salpaajien kanssa ei onnistunut toistamaan laktaatin vaikutusta, ja vain korkeammilla glukoosipitoisuuksilla themuisti2AR:n häiriön aiheuttamat häiriöt ohimenevästi pelastettu. Vaikka tämän tuloksen tulkitsemiseksi tarvitaan lisäkokeita, yksi mahdollinen selitys on, että aktiivisuudesta riippuvaiset prosessit edistävät verensokerin pääsyä astrosyytteihin eikä suoraan hermosoluihin. Sitten glukoosi metaboloituisi astrosyyttien toimesta ja muuttuisi ainakin osittain laktaatiksi, joka lopulta kuljetettaisiin astrosyyteistä hermosoluihin (Magistretti ja Pellerin 1999).

Kasvavat todisteet osoittavat, että aineenvaihdunnan astrosyyttisellä säätelyllä on rooli monissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa ja aivoihin liittyvissä patologioissa, mukaan lukien Alzheimerin tauti, Huntingtonin tauti, multippeliskleroosi ja amyotrofinen lateraaliskleroosi (Maragakis ja Rothstein 2006). Esimerkiksi potilailla, joilla on multippeliskleroosi, glykolyyttisten entsyymien ilmentyminen on säädeltyä sekä aktiivisissa että inaktiivisissa leesioissa, ja laktaattia tuottavan entsyymin LDHA:n tasot ovat kohonneet astrosyyteissä inaktiivisissa leesioissa (Nijland et al. 2015). Lisäksi Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden aivonäytteissä on lisääntynyt sekä 2- että 1AR:t, ja kaksi antagonistia ovat tuottaneet lupaavia mahdollisia terapeuttisia tuloksia hiirimalleissa (Fu ja Jhamandas 2014; Dong et al. 2012). Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan täysin ymmärtää astrosyyttisten 2AR:ien osallisuus hermostoa rappeutuviin sairauksiin. Ehdotamme, että metabolisen aktivaation häiriintyminen astrosyyttisten 2AR:ien kautta kognitiivisia toimintoja tukevilla alueilla voi myötävaikuttaa näiden sairauksien patologisiin piirteisiin. Siten astrosyyttisten 2AR-mekanismien kohdistaminen voi auttaa estämään tai korjaamaan niitä

häiriöihin ja/tai ehkäisemään niiden saostumista stressin vuoksi.

Miten laktaattia käytetään edistämään oppimista ja muistia?

Astrosyyteistä peräisin olevan laktaatin osallistuminen pitkällä aikavälillämuistimuodostuminen siirtää näkemystä alan sisällä eurokeskisestä oppimismallista jamuistisellaiseen, jossa monisolutyyppinen yhteistyö on avainasemassa. Tärkeä kysymys, jota on vielä käsiteltävä, on: Mitä laktaatti tekee?

Laktaattia, kuten muissa järjestelmissä (eli lihaksissa) löytyy (Brooks 2007; Brooks 2011; Brooks 2016), voidaan käyttää energiasubstraattina. Perustuu näyttöön MCT2:n tärkeästä roolista pitkällä aikavälillämuistimuodostumisen (Newman et al. 2011; Suzuki ym. 2011), tutkimuksemme ja useiden muiden edellä mainittujen laboratorioiden tutkimukset viittasivat siihen, että laktaatin päärooli saattaa olla metabolinen, tukea oppimisen aiheuttamia energiaintensiivisiä prosesseja. MCT2:t ovat rikastuneita synapseilla, kuten synaptoneurosomaaliset (Suzuki et al. 2011) ja elektronimikroskopiatutkimukset osoittavat, että ne ovat paikantuneet sekä aksoneihin että piikkeihin (Bergersen ym. 2001; Bergersen ym. 2005). Ajatus siitä, että aktivoituihin synapseihin pääsevä laktaatilla on metabolinen rooli, olisi yhdenmukainen pitkäaikaisen synaptisen plastisuuden ja muistin kannalta välttämättömien kalvo- ja soluprosessien korkeiden energiatarpeiden kanssa, joihin kuuluu - vain muutamia mainitakseni - solun luuston uusiutuminen, reseptorikauppa, synaptiset prosessit. vapautuminen ja paikallinen mRNA:n translaatio (Basu ym. 2007; Fukazawa ym. 2003; Harris ym. 2012; Lamprecht ja LeDoux 2004; Malinow ja Malenka 2002; Santini ym. 2014; Shi ym. 1999; 1 Sudhof; Xu et al. 2012).

Metaboliitti- ja energiasubstraattiroolinsa lisäksi laktaatin on osoitettu välittävän NADH/NAD plus -suhteen muutoksia ja siten redox-säätelyä (Brooks 2009), mekanismin, jonka on todettu olevan tärkeä pitkän aikavälin plastisuuden ja plastisuuden kannalta.muisti(Knapp ja Klann 2002; Massaad ja Klann 2011). Itse asiassa käyttämällä viljeltyjä aivokuoren neuroneja Yang et ai., (2014) raportoivat, että L-laktaatin käyttö lisää solunsisäistä NADH-tasoa, edistää plastisuuteen liittyvää geeniekspressiota ja voimistaa NMDA-reseptorisignalointia. Nämä kirjoittajat havaitsivat myös, että vaikka NADH:n käyttö toi yhteen L-laktaatin indusoimat vaikutukset NMDA-aktivaatioon, pyruvaatin käyttö ei riittänyt indusoimaan näitä muutoksia, mikä johti heidän päätelmään, että laktaatti on enemmän kuin pelkkä energiasubstraatti.

Useat tutkimukset ovat keskittyneet muuntyyppisiin laktaattisignalointimekanismeihin. Esimerkiksi laktaatti myös signaloi prostaglandiinitoiminnan kautta ja myötävaikuttaa vasomotoriseen säätelyyn (Gordon et al. 2008). Lisäksi laktaatin on äskettäin osoitettu välittävän signaalia spesifisen G-proteiiniin kytketyn reseptorin, GPR81/HCAR1:n kautta, joka on jakautunut hermosoluissa (rikastettu synaptisissa osastoissa), astrosyyteissä ja verisuonisoluissa, mahdollisesti yhdistäen neurotransmission, neurovaskulaarisen kytkennän ja aivot. energia-aineenvaihdunta (Lauritzen ym. 2014; Morland ym. 2015). Kuten Linda Hildegard Bergersenin erinomaisessa katsauksessa (Bergersen 2015) on kuvattu ja käsitelty, HCAR1 on enimmäkseen keskittynyt hermosoluihin, synaptiseen kalvoon ja intravesikulaarisiin organelleihin. Tämä jakauma sai Bergersenin esittämään kiehtovan hypoteesin, jonka mukaan intravesikulaarinen laktaatti voisi edistää laktaattisignalointia. Lisäksi C2C12-lihasputkien lihassoluissa laktaatin käyttö indusoi laktaatin ilmentymistä

reseptori HCAR1 ja laktaattikuljettajat (MCT1/4), mikä ehkä viittaa positiiviseen palautejärjestelmään, kun taas pyruvaatti ei toistanut tätä vaikutusta (Sun et al. 2016). Yhteenvetona, ymmärryksemme siitä, kuinka laktaatti tarjoaa kriittistä tukea pitkällä aikavälillämuistimuodostuminen on vielä lapsenkengissään, emmekä voi sulkea pois mahdollisuutta, että laktaatilla on useita välttämättömiä rooleja tässä prosessissa (Steinman et al. 2016).

Astrosyytti-neuronien metabolisen kytkennän rooli muistin muodostumisessa kehityksen aikana

Kehittyvien aivojen aineenvaihduntavaatimukset ovat erittäin korkeat. Ihmisen aivojen glukoosin tarve on huipussaan lapsuudessa (noin 5-vuotiaana), jolloin aivojen käyttämä glukoosi edustaa noin 60 prosenttia kehon kokonaisenergiasta, kun se aikuisiällä on noin 20 prosenttia (Kuzawa et al. 2014). Tämä merkittävä ero energiantarpeessa aikuisen ja kehittyvän aivojen välillä saattaa näkyä astrosyyttien ja hermosolujen aineenvaihdunnan erilaisissa rooleissamuistikehittymisen aikana aikuisuuteen verrattuna.

Astrosyytit ovat kriittisiä aivojen kehitykselle. Koska astrosyyttien toimintahäiriöt osallistuvat aktiivisesti useisiin kehitysprosesseihin, kuten neurogeneesiin, angiogeneesiin, aksonien kasvuun, synaptogeneesiin ja synaptiseen kypsymiseen ja karsimiseen, ne voivat edistää hermoston kehityshäiriöiden ilmaantumista, mikä voi johtaa oppimiseen jamuistivammaisuus aikuisiän aikana (Clarke ja Barres 2013). Vaikka aikuisilla on raportoitu jonkin verran astrogeneesiä (Zhao et al. 2007), useimmat astrosyytit jyrsijän aivoissa syntyvät postnataalisesti kolmen ensimmäisen elinviikon aikana, samanaikaisesti alkuperäisen neurogeenisen aallon päättymisen kanssa (Bandeira et al. 2009; Molofsky ja Deneen 2015; Reemst ym. 2016). Astrosyytit ovat jakautuneet kaikille keskushermoston alueille ja todennäköisesti muuttavat lopulliseen määränpäähänsä pian syntymänsä jälkeen, mikä johtaa samanlaiseen jakautumiseen vastasyntyneiden ja aikuisten aivojen välillä (Taft 2005; Tsai et al. 2012).

Siksi, kun otetaan huomioon laaja gliogeneesi, joka muuttaa suuresti postnataalisten aivojen solukoostumusta (Nedergaard et al. 2003), varhaisessa kehityksessä olevat astrosyytit voivat joko vaikuttaa eri tavalla.muistiprosesseja tai ne eivät ole mukana niiden toiminnallisen epäkypsyyden vuoksi. Olisi mielenkiintoista määrittää, onko astrosyytti-neuronilaktaatin metabolinen kytkentä tarpeenmuistivarhaisen kehityksen aikana, kuten aikuisiässä.

Astrosyyttien ja neuronien metaboliset vuorovaikutukset vaihtelevat monella tapaa vastasyntyneen ja aikuisen aivojen välillä (Brekke ym. 2015). Esimerkiksi aikuisen aivoissa normaaleissa olosuhteissa glukoosi on pääasiallinen energian substraatti. Sitä vastoin syntymän jälkeisten kolmen ensimmäisen viikon aikana vastasyntyneen rotan aivoille on ominaista vähentynyt glukoosin käyttö, joka on samaan aikaan kuin glukoosinkuljettajien (GLUT) ekspressio (Vannucci 1994; Vannucci et al. 1994; Vannucci ja Simpson 2003) ja käyttö. muiden substraattien, kuten ketonikappaleiden, käyttäminen energialähteinä (Hawkins et al. 1971; McKenna 2012). Todellakin, runsasrasvaisen maidon kulutuksen aikana ketoaineet tarjoavat huomattavan osan vastasyntyneen aivojen tarvitsemasta energiasta (Dombrowski ym. 1989; Nehlig 2004). Nämä ravinteet kulkeutuvat BBB:n poikki monokarboksylaattikuljettajien (MCT:iden) kautta (Newman ja Verdin 2014), joiden ilmentyminen vähenee nopeasti vieroituksen jälkeen, kun taas glukoosinkuljettajien ekspressio lisääntyy (Vannucci ja Simpson 2003).

Vaikka vastasyntyneen aivot turvautuisivat vaihtoehtoisiin energialähteisiin, glukoosi on välttämätön normaalille kehitykselle. Morken ja kollegat (2014) tutkivat 13C-leimattua glukoosia ja 13C-leimattua asetaattia käyttämällä glykolyysiä, pentoosifosfaattireittiä (PPP), pyruvaattikarboksylaatiota ja metabolisia vuorovaikutuksia astrosyyttien ja hermosolujen välillä 7-vuorokauden ikäisen rotan aivoissa. ja vertaili näitä parametreja aikuisten rottien parametreihin. Epäkypsissä aivoissa he havaitsivat pienemmän glutamaatin siirtymisen hermosoluista astrosyytteihin yhdistettynä glutamiinin suurempaan siirtoon astrosyyteistä hermosoluihin, mikä osoittaa, että aivoissa toimii paljon vähemmän glutamaatti-glutamiinisykliä varhaisen kehityksen aikana. Tämä glutamiinisynteesiin käytettävissä olevan glutamaatin tason väheneminen kompensoituu osittain lisääntyneellä pyruvaattikarboksylaatiolla verrattuna aikuisen aivoissa. Lisäksi vastasyntyneen aivoissa suhteellisen suurempi osa glukoosista metaboloituu PPP:n ja pyruvaattikarboksylaation kautta kuin glykolyysireitin kautta, joka on vähemmän aktiivinen kuin aikuisen aivot (Brekke ym. 2015; Morken et al. 2014).

Glukoosilla, jota ensisijaisesti PPP prosessoi, on keskeinen rooli nopean kasvun aikana, joka tapahtuu ensimmäisten postnataalisten viikkojen aikana (Bandeira et al. 2009) tarjoamalla substraatteja, joita tarvitaan nukleotidi- ja lipidisynteesiin, myelinaatioon ja NADPH:n tuotantoon. ratkaiseva kofaktori, joka osallistuu solujen puolustukseen oksidatiivista stressiä vastaan ​​(Yager ja Ashwal 2009). Näin ollen korkea PPP-glykolyysisuhde voi selittää vastasyntyneen aivojen kyvyn suojautua tehokkaammin oksidatiiviselta stressiltä.

Miksi glykolyysinopeus on alhaisempi varhaisen kehityksen aikana? Lisäksi, onko glykolyysillä merkitystä?muistimuodostumista niin varhaisessa iässä? Hyvin harvat tutkimukset ovat kuvanneet, vaikuttavatko glukoosiaineenvaihdunta ja astrosyyttien ja neuronien metaboliset vuorovaikutukset pitkäaikaisenmuistija yleisemmin kognitiivisiin toimintoihin kehityksen aikana. Ensimmäiset kuvaukset tällaisesta vaikutuksesta muistin muodostumiseen kehityksen aikana olivat edellä kuvatut Gibbs ja Hertz, jotka käyttivät vastasyntyneitä poikasia tutkimuksissaan ja havaitsivat, että ne vaativat glykogeenin hajottamista glutamaatin synteesiä varten astrosyyttisoluissa.muistimekanismeja (Gibbs et al. 2007). Lisäksi nämä kirjoittajat raportoivat glykogeeniperäisen L-laktaatin (ja/tai pyruvaatin) kuljetuksen mekanismeista untuvikkojen astrosyyttien ja hermosolujen välillä: itse asiassa joko D-laktaatin injektio tai MCT:n farmakologinen esto -syaanilla{{6 }}hydroksisinnamaatti (4-CIN) estää heidän muistinsa. Lisäksi noradrenaliinin, serotoniinin ja ATP:n on raportoitu säätelevän glykogeenin hajoamista ja uudelleensynteesiä oppimisen ja muistin aikana tässä varhaisessa kehitysiässä (Gibbs 2016). Tarkemmin sanottuna osoitettiin, että 2-adrenergisten (5-HT2B) ja purinergisten P2Y1-reseptorien, jotka kaikki stimuloivat glykogenolyysiä, tai 2-adrenergisten reseptoreiden esto, jotka suosivat glykogeenia. synteesi, johtaa muistin heikkenemiseen vastasyntyneillä poikasilla (Gibbs 2016).

Nisäkäsmallijärjestelmissä (eli jyrsijät) ja ihmisissä useimmat tutkimukset ovat keskittyneet glukoosin vaikutukseenmuisti. Olennainen havainto viimeisen 20 vuoden ajalta on, että juuri ennen tai jälkeen oppimista tai ennen muistin palautusta annettu glukoosi parantaamuistisuorituskyky (Messier 2004). Samanlainen vaikutus on havaittu 17-- ja 18-vuorokauden ikäisillä rotilla, jotka vastaavat lapsen muistinmenetyksen ajanjaksoa (Flint ja Riccio 1999; Flint ja Riccio 1997). Infantiili amnesia tarkoittaa aikuisten kyvyttömyyttä muistaa varhaisia ​​muistoja. Infantiilin amnesian aikakaudella muodostuneet muistot unohtuvat niin ihmisillä kuin muillakin eläimillä hyvin nopeasti (Li ym. 2014; Madsen ja Kim 2016).

Äskettäin osoitimme, että rottien IA-kokemukset, vaikka ne ilmeisesti unohdettiinkin, säilyvät pitkällä aikavälillä piilevässä muodossa, koska nämä muistot voidaan palauttaa myöhemmin elämässä, jos muistutuksia koetaan (Travaglia et al. 2016a). Toisin kuin aiemmin ehdotettiin, havaitsimme, että vauvan hippokampus (syntymän jälkeisenä päivänä 17, PN17) on erittäin herkkä ja sitoutunut oppimiseen, ja se edistää välttämättömästi piilevien, pitkäkestoisten muistojen muodostumista rekrytoimalla molekyylimekanismeja. tyypillistä kriittisille ajanjaksoille (Travaglia et al 2016a ja b). Tästä syystä ehdotimme, että kuten muissakin aivotoiminnoissa ja järjestelmissä, episodinen oppimisjärjestelmä käy läpi kriittisen ajanjakson, jonka aikana aivotursojärjestelmä hankkii toiminnallista osaamista kokemuksen kautta (Alberini ja Travaglia 2017).

Kaksi tutkimusta ovat osoittaneet, että rottien infantiilia muistinmenetystä voidaan heikentää antamalla glukoosiamuistisäilytystestaus (Flint ja Riccio 1997) tai oppimisen aika (Flint ja Riccio 1999). Ensimmäisessä tutkimuksessa 17-vuorokauden ikäisille rotille tehtiin IA-hoito; 24 tuntia myöhemmin eläimiin injektoitiin systeemisesti joko suolaliuosta tai glukoosia välittömästi ennen testausta. Suolaliuosta injektoidut rotat olivat heikkojamuistisuorituskyky, mikä viittaa nopeaan unohtamiseen, kun taas tämä muistin menetys heikkeni merkittävästi glukoosi-injektoiduilla rotilla (Flint ja Riccio, 1997). Seuraavassa tutkimuksessa samat kirjoittajat altistivat 18-päivärotille välittömästi harjoituksen jälkeen ihonalaiselle glukoosi-injektiolle; nämä rotat suoriutuivat merkittävästi paremmin kuin suolaliuosta injektoidut kontrollieläimet retentiokokeessa, joka annettiin 24 tuntia harjoituksen jälkeen (Flint ja Riccio, 1999). Mekanismit, joilla glukoosi vaimentaa lapsen muistinmenetystä, ovat edelleen tuntemattomia, ja glukoosin aineenvaihdunnan ja astrosyytti-neuronien metabolisen kytkennän funktionaalisten vaikutusten ymmärtäminen on parempi.muistiMuodostaminen kehityksen aikana voisi tarjota tärkeitä näkemyksiä siitä, miten muistijärjestelmä kehittyy, sekä ehdottaa mahdollisia kliinisiä sovelluksia oppimisvaikeuksiin.