Osa 2: Dopamiinigradientti säätelee pääsyä hajautettuun työmuistiin suuressa apinakuoressa

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Napsauta tästä päästäksesi osaan 1

Napsauta tästä päästäksesi osaan 3

Dopamiini siirtyy työmuistin aktiivisuushiljaisuuden ja jatkuvan aktiivisuuden välillä

Viimeaikaiset kokeelliset ja mallinnustulokset osoittavat, että jotkin viivetehtävät voidaan ratkaista vähäisellä jatkuvalla aktiivisuudella tai ei ollenkaan (Mongillo ym., 2008; Rose et al., 2016; Watanabe ja Funahashi, 2014; Wolff et al., 2017). Tämä on herättänyt keskustelua siitä, ovatko jatkuvan toiminnan vai "aktiivisuudesta hiljaiset" mekanismit toiminnan taustallamuisti(Constantinidis ym., 2018; Lundqvist ym., 2018). Onko dopamiinin modulaatio koko aivokuoressa merkitystä tämän keskustelun kannalta? Varustimme mallille lyhytaikaisen plastisuuden arvioidaksemme aktiivisuushiljaisen työskentelyn mahdollisuuttamuistilaajassa verkostossa. Lyhytaikainen plastisuus toteutettiin kaikissa synapseissa eksitatoristen solujen välillä (käyttämällä samoja parametreja Mongillo et al., 2008) ja eksitatorisista CB/SST-soluihin. Tutkimme aktiivisuus-hiljaisia ​​esityksiä "pingaamalla" järjestelmää neutraalilla ärsykkeellä ja lukemalla vastauksena syntyneen aktiivisuuden, samalla tavalla kuin Wolff et al.:n kokeellinen protokolla. (2017) (Kuva 4A, i). Optimaalista dopamiinin vapautumisen keskitasoa varten (kuvio 4A, ii) malli tuotti jatkuvaa aktiivisuutta, joka oli hyvin samanlaista kuin verkko ilman lyhytaikaista plastisuutta. Frontaalisen ja parietaalisen aivokuoren voimakas ja hajautunut aktivaatio muistuttaa sytytysreaktiota tietoisesti havaittuihin ärsykkeisiin (van Vugt et al., 2018).

Cistanche voi parantaa muistia

Matalalla ja korkealla dopamiinin vapautumisella ei ollut jatkuvaa aktiivisuutta (kuvio 4A, iii). Kuitenkin, kun pingasimme järjestelmää neutraalilla ärsykkeellä, kohdemerkkiin liittyvää aktiivisuutta syntyi ohimenevästi koko frontoparietaaliverkossa (kuva 4A, iii), mikä viittaa siihen, ettämuistikohdeärsykkeestä tallennettiin sisäisesti. Viivejakson aikana synaptinen teho kasvoi kohdeärsykettä koodaavien hermosolujen välisissä yhteyksissä. Aiemmat mallit aktiivisuus-hiljaisuudesta lyhyellä aikavälillämuistiovat keskittyneet paikallisiin synaptisiin muutoksiin prefrontaalisessa aivokuoressa (Mongillo et al., 2008). Mallissamme suurin osa synaptisen tehon kasvusta oli synaptisissa yhteyksissä hermosolujen hermosoluista (kuva 4A, iii). Sitten rajoitimme lyhytaikaisen synaptisen plastisuuden presynaptisiin hermosoluihin frontoparietaaliverkon ulkopuolella. Tämän järjestelmän pingaaminen taas johti kohteeseen liittyvän toiminnan aktivoitumiseen koko frontoparietaaliverkossa (kuva S6). Seuraavaksi suoritimme päinvastaisen manipuloinnin ja rajoitimme lyhytaikaista synaptista plastisuutta esisynaptisiin hermosoluihin frontoparietaaliverkossa. Tämän järjestelmän pingaaminen ei johtanut frontoparietaaliverkon aktivointiin (kuva S6). Tämä viittaa siihen, että synaptista plastisuutta (presynaptisten) prefrontaalisten aivokuoren neuronien yhteyksissä ei vaadita aktiivisuushiljaisuuteenmuisti. Lopuksi rajoitimme lyhytaikaisen plastisuuden paikallisiin yhteyksiin. Tässä verkossa toiminta-hiljainen muistin palautus epäonnistui (kuva S6). Tämä viittaa siihen, että lyhytaikainen helpotus alueiden välisissä syöttöyhteyksissä varhaisilta aistialueilta frontaali- ja parietaalikorteksille on mahdollinen substraatti "aktiivisuushiljaiselle"muistijos ei ole voimakasta alkureaktiota ärsykkeelle.

Miksi aivoissa on kaksi rinnakkaista järjestelmää tavaroiden säilyttämiseksi lyhyellä aikavälillä?muisti? Tämän kysymyksen tutkimiseksi simuloimme mallia ping-protokollalla (Wolff et al., 2017) jahäiriötekijä. Käyttäytymisen kannalta merkityksellisen vihjeen jälkeen ja viivejakson aikana otimme käyttöön distraktorin, joka verkon pitäisi suodattaa pois, ja sen jälkeen neutraali ping-ärsyke (kuva 4B, i). Keskitason dopamiinin vapautumista varten jatkuva aktiivisuus, joka koodaa kohdeärsytystä, aktivoituu ja sitä ylläpidetään distraktorin ja pingin kautta (kuvio 4B, ii). Distraktori on tilapäisesti edustettuna alemmassa temporaalisessa (IT) ja lateraalisessa intraparietaalisessa aivokuoressa (LIP) (täten toistaen Suzukin ja Gottliebin, 2013 kokeelliset tulokset), mutta se ei saavuta suurinta osaa frontoparietaalista verkkoa. Vähä- ja korkea dopamiinipitoisuuksissa pingin aikana aktiivisuushiljainen mekanismi regeneroi viimeiseen koodattuun ärsykkeeseen, distraktoriin, liittyvän toiminnan etu- ja parietaalikorteksissa (kuva 4B, iii). Siten aktiivisuus-hiljaisen tilan skenaarion pingaaminen kutsuu aina uusimman kohteen uudelleen, mutta ei voi jättää huomiotta häiriötekijää. Siksi dopamiinin vapautuminen voi koodata työn keskeisiä asioitamuistija suojella heitä häiriötekijöiltä.

Dopamiini lisää distraktorin vastustuskykyä siirtämällä solunsisäistä eston kohdetta

Miten dopamiini suojaa työskentelyämuistihäiriötekijöistä? Tämän kysymyksen tutkimiseksi analysoimme aktiivisuutta CR/VIP- ja CB/SST-hermosoluissa työskentelyn aikanamuistitehtävä distraktorilla (kuva 5A). CB/SST ja CR/VIP neuronit kilpailevat keskenään, koska ne estävät toisiaan. Kun CB/SST-solujen laukeaminen on korkeampi, pyramidisoludendriitit estyvät suhteellisesti. Päinvastoin, kun CR/VIP-solujen poltto on korkeampi, pyramidisoludendriitit estyvät. Kukin mallin kortikaalinen alue sisältää kaksi selektiivistä pyramidi-, CB/SST- ja CR/VIP-solujen populaatiota. Analysoimme ensin kokeita, joissa malli jättää onnistuneesti huomioimatta häiriötekijän. Kohdeselektiivisissä populaatioissa CR/VIP-hermosolut syttyvät paljon nopeammin kuin CB/SST-hermosolut (kuvat 5B ja 5C). Siten kohdeselektiivisten pyramidisolujen dendriitit estyvät, mikä mahdollistaa alueiden välisen kohteeseen liittyvän toiminnan virrata aivokuoren alueiden välillä. Distraktoriselektiivisissä populaatioissa koko frontoparietaaliverkossa CB/SST-hermosolut syttyvät hieman nopeammin kuin CR/VIP-solut. Siten muiden aivokuoren alueiden aktiivisuutta estetään pääsemästä distraktoriselektiivisten pyramidisolujen dendriitteihin frontaali- ja parietaalikorteksissa. Tämän vaikutuksen tärkeyden testaamiseksi estimme ohimenevästi CB/SST2-soluja frontoparietaaliverkossa distraktorin esittelyn aikana (CB/SST2; kuva 5D). Tämä ohimenevä CB/SST2-solujen esto oli riittävä vaihtamaan verkon häiritsevään tilaan, jolloin distraktoriärsyke pysyi toiminnassa.muistikokeen loppuun asti (kuva 5D).

Koska dopamiini lisää dendriittien eston voimakkuutta ja vähentää somatin estoa, on mahdollista, että tämä dopamiinimodulaation puoli lisää järjestelmän distraktorin vastustuskykyä. Poistimme tämän dopamiinimodulaation vaikutuksen jättäen samalla dopamiinin vaikutukset NMDA- ja adaptaatiovirtoihin kuten ennenkin (kuva 5E). Toistimme työmuistitehtävän distraktorin läsnä ollessa keskitasolla dopamiinia, mikä normaalisti johtaa distraktorinkestävään työmuistiin. Ilman dopamiiniriippuvaista eston siirtymistä somasta dendriitille järjestelmästä tulee hajamielinen (kuvat 5F ja 5G). Aiemmat mallinnustyöt ovat osoittaneet, että jatkuva aktiivisuus voi riippua paikallisista toistuvista viritysyhteyksistä tai paikallisten ja alueiden välisten silmukoiden yhdistelmästä (Mejias ja Wang, 2021; Murray et al., 2017). Etsimme parametriavaruudesta paikallisten ja alueiden välisten kiihtyvyyden ja virityksen välisten yhteyksien voimakkuutta ja havaitsimme, että kun paikallisten aivokuoren alueiden osajoukko oli varustettu riittävällä toistuvalla virityksellä tuottamaan jatkuvaa aktiivisuutta eristyksissä (esim. gE(se)E (LF)=0:33nA, meE=1:25), korkea somaattinen esto ja alhainen dendriittien esto

liittyivät yleensä häiriötekijään (kuva 5H; kuva S7). Matala somaattinen ja korkea dendriittisen esto liittyi distraktorinkestävään käyttäytymiseen (kuva 5H; kuva S7). Siksi dopamiinin vaikutus eston siirtämisessä somasta dendriitille (Gao et al., 2003) sen voimakkaan CB/SST-soluihin kohdistuvan vaikutuksensa kautta (Mueller et al., 2020) estää distraktoriin liittyvän toiminnan aistinvaraisuudesta. estää jatkuvaa jatkuvaa toimintaa frontoparietaaliverkossa.

Oppiminen ajoittamaan dopamiinin vapautumista optimaalisesti vahvistamisen avulla

Tosielämässä koemme jatkuvan aistisyötteiden virran ja työmmemuistiJärjestelmän on oltava joustava määritettäessä merkityksellisen ja epäolennaisen tiedon ajoitus. Dopamiinihermosolut laukeavat vasteena tehtävään liittyviin ärsykkeisiin (Schultz et al., 1993), mutta niiden ei pitäisi välttyä vasteena tehtävään liittyviin häiritseviin ärsykkeisiin ajoituksesta riippumatta. Oletimme, että dopamiinin vapautumisen oikea ajoitus voidaan oppia yksinkertaisilla palkitsemismekanismeilla.

Loimme yksinkertaistetun mallin ventraalisesta tegmentaalisesta alueesta (VTA) GABAergisten ja dopaminergisten hermosolujen kanssa ja liitimme tämän suuren mittakaavan kortikaalimalliimme (kuva 6A) (vrt. Braver ja Cohen, 2000). Aivokuoren pyramidisolut kohdistuvat GABAergisiin ja dopaminergisiin soluihin VTA:ssa (Soden et al., 2020; Watabe-Uchida et al., 2012). Myös paikalliset VTA GABAergiset solut estävät voimakkaasti dopaminergisiä soluja (Soden et al., 2020). Mallin dopamiini vapautuu aivokuoressa vasteena VTA:n dopaminergiselle hermosolulle, ja aivokuoren dopamiinitasot palautuvat hitaasti lähtötasolle dopaminergisten hermosolujen laukaisun lopettamisen jälkeen (Muller et al., 2014). Mallissa aivokuoren syötteiden synaptiset vahvuudet valituista populaatioista VTA-populaatioihin lisääntyvät palkitsemisen jälkeen ja heikkenevät väärän vastauksen jälkeen (Harnett et al., 2009; Soltani ja Wang, 2006).

Testasimme mallia aiemmin esitellyn kohde-häiriötekijä-ping-tehtävän variantilla (kuvat 4B, i ja 6B). Ensimmäisen 30 kokeen aikana ensimmäinen ärsyke (vihje 1, punainen) palkittiin (sääntö 1). Seuraavien 30 kokeen aikana toinen ärsyke (vihje2, sininen) palkittiin (sääntö 2). 30 viimeisessä tutkimuksessa vaihdoimme takaisin putkeen1 (Kuva 6B). Ensimmäisen lohkon seitsemännessä kokeessa havaittiin häiriötekijöitä kestävää jatkuvaa toimintaa, ja ensimmäinen vihje muistettiin oikein. Tämä käyttäytyminen jatkui seuraavaan lohkoon asti. Muutaman toisen lohkon kokeen jälkeen dopamiinin vapautuminen vasteena ensimmäiselle ärsykkeelle väheni, ja hermopopulaatiot koko aivokuoressa edustivat vain ohimenevästi ensimmäistä (nyt epäolennaista) ärsykettä. Dopamiinivaste toiselle ärsykkeelle kuitenkin lisääntyi niin, että toista ärsykettä edustava jatkuva aktiivisuus aktivoitui. Toisen säännön vaihdon jälkeen järjestelmä palasi takaisin jatkuvaan toimintaan vastauksena ensimmäiseen vihjeeseen. Lisäksi kokeiden määrä sopivan jatkuvan toiminnan käynnistämiseksi väheni vähitellen jokaisen vaihdon myötä. Testasimme mallia edelleen tehtävän versiolla, jossa asiaankuuluva punainen merkki voitiin näyttää ensimmäisenä tai toisena lohkon sisällä ennen kuin sininen vihje tuli merkitykselliseksi toisessa lohkossa. Malli pystyi myös oppimaan tämän tehtävän, vaikka kytkimen oppiminen kesti enemmän kokeita (10–15) (ensimmäisille lohkoille). Siten yksinkertaisten palkitsemismekanismien avulla voidaan oppia dopamiinin vapautumisen optimaalinen ajoitus, mikä mahdollistaa hajautetun jatkuvan toiminnan joustavan sitoutumisen työhön.muisti.

KESKUSTELU

Paljastimme dopamiini D1 -reseptoritiheyden makroskooppisen gradientin aivokuoren hierarkiassa. Rakentamalla uuden anatomisesti rajoitetun mallin apinan aivokuoresta osoitimme, kuinka dopamiini voi aktivoida hajautettuja jatkuvan aktiivisuuden mekanismeja ja suojata muistoja käyttäytymisen kannalta merkityksellisistä ärsykkeistä häiriötekijöiltä. Tämä työ johtaa uusiin ennusteisiin, jotka eivät olisi olleet mahdollisia paikallisilla piirimalleilla. Malli osoittaa esimerkiksi, että dopamiinin tehostettu esto CB/SST:tä ilmentävistä soluista pyramidisolujen dendriitteihin estää häiritsevän sensorisen tiedon pääsyn frontoparietaaliseen työskentelyyn.muistiverkkoon. Toiseksi, kun ensimmäinen ärsyke ei pysty aktivoimaan prefrontaalista aivokuorta voimakkaasti, havaitsimme, ettämuistiAlkuperäinen ärsyke voidaan palauttaa aktiviteettihiljaisen synaptisen mekanismin kautta alueiden välisissä yhteyksissä sensorisesta frontoparietaaliseen aivokuoreen. Lopuksi mallimme ennustaa, että dopamiini voi vaihtaa aktiivisuushiljaisen ja hajautetun jatkuvan aktiivisuuden mekanismien välillä, ja dopamiinin vapautumisen ajoitus voidaan oppia vahvistamalla. Tämä viittaa siihen, että hajautettua jatkuvaa toimintaa voidaan harjoittaa käyttäytymisen kannalta merkityksellisille ärsykkeille, jotka on muistettava ja suojattava häiriötekijöiltä.

D1-reseptorien gradientti aivokuoren hierarkiassa

Käytimme kvantitatiivisesti in vitro -reseptoriautoradiografiaa luodaksemme korkearesoluutioisen ja tarkan kartan aivokuoren dopamiinireseptorin arkkitehtuurista. Dopamiinijärjestelmä voidaan kuvata myös in vivo käyttämällä positroniemissiotomografiaa (PET) ja yhden fotonin emissiotietokonetomografiaa (SPECT). Nämä skannaukset voivat antaa tietoa yksilö- ja ryhmäeroista, mutta ne ovat rajallisia spatiaalisen resoluution ja signaali-kohinasuhteen suhteen (Abi-Dargham et al., 2002; Froudist-Walsh et al., 2017a; Roffman et al., 2016; Slifstein et al., 2015) ja ovat usein epäluotettavia aivokuoren mittauksissa (Egerton et al., 2010; Farde et al., 1988). Nyt on mahdollista kartoittaa dopamiinireseptoreita koodaavien geenien ilmentyminen aivoissa. Geeniekspressiomenetelmillä on tiettyjä etuja, erityisesti RNA-sekvensointi, joka voi tarjota soluspesifistä dataa. mRNA:n ilmentyminen ei kuitenkaan aina ole läheisesti yhteydessä solukalvon reseptoritiheyteen tai edes korreloi positiivisesti sen kanssa (Arnatkeviciute et al., 2019; Beliveau et al., 2017). Reseptoritiheys kalvolla on toiminnallisesti tärkeä suure, ja se mitataan täällä suoraan. Tässä oleva D1-reseptoritiheyden kartta laajentaa suuresti aiempia kuvauksia D1-reseptoritiheydistä (Goldman-Rakic ​​et ai., 1990; Impieri et ai., 2019; Lidow et ai., 1991; Niu et ai., 2020; Richfield et al. , 1989). Osoitamme, että D1-reseptoritiheys kasvaa aivokuoren hierarkiassa ja saavuttaa huippunsa prefrontaalisessa ja posteriorisessa parietaalisessa aivokuoressa. Aikaisempi tutkimus 12 aivokuoren alueella ehdotti D1-reseptorin ilmentymisen posterior-etu-gradienttia (Lidow et ai., 1991). Tässä arvioimme D1-reseptoritiheyttä 109 aivokuoren alueella, otamme huomioon neuronitiheyden vaihtelun aivokuoressa ja osoitamme, että D1-reseptorigradientti seuraa tarkemmin aivokuoren hierarkiaa kuin tiukka posterior-etu-gradientti. Ero on selvä, sillä D1-reseptoritiheys hermosolua kohti on korkeampi posteriorisen parietaalin aivokuoren alueilla kuin somatosensorisessa ja primaarisessa motorisessa aivokuoressa. Tulevaisuuden työtä tarvitaan sen testaamiseksi, missä määrin geeniekspression gradientit sieppaavat tarkasti reseptorigradientin (Beliveau et al., 2017; Hurd et al., 2001). Dopamiini D1 -reseptorien gradientti on samanlainen kuin muiden aivokuoressa kuvattujen anatomisten ja toiminnallisten ominaisuuksien gradientti, joista monet kasvavat tai laskevat hierarkiassa (Burt et al., 2018; Fulcher et al., 2019; Goulas et al., 2018; Margulies et ai., 2016; Sanides 1962; Shafiei ym., 2020; Wang 2020). Havaitsimme mielenkiintoisia D1R-tiheyden malleja hermosolua kohden (kuva 1F), kuten asteittaisen kaudorostraalisen kasvun prefrontaalissa aivokuoressa, mikä muistuttaa aiemmin raportoituja plastisuuden, laminaarisen liitettävyyden ja abstraktion gradientteja (Badre ja D'Esposito 2009; Riley et al. ., 2018; Vezoli et ai., 2021). Pienen eläinmäärän ja suhteellisen samanlaisten D1R-ilmentymistasojen vuoksi useilla etu- ja parietaalikorteksin alueilla D1R-tiheyden vertailu alueparien välillä on vaikeaa. Kuten alun perin esitettiin julkaisussa Markov et ai. (2014a), hierarkia itsessään on jyrkkä varhaisten aistinvaraisten alueiden osalta ja tulee matalammaksi korkeampien assosiaatioalueiden osalta. Siksi alueiden, kuten LIP tai 10, tarkat sijainnit eivät ole yhtä vahvasti erotettavissa kuin V1, V2 ja V4. Siitä huolimatta odotamme, että yleinen D1R-tiheyden kasvu neuronia kohti aivokuoren hierarkiassa säilyy. Vaikka D1R-leimaus hermosolua kohden sekä synaptinen viritys ja esto näyttävät tasaisen gradientin, piirin ominaisuuksien kvantitatiivisia vaihteluita, ne voivat aiheuttaa epätasaisen jatkuvan toiminnan kuvion pitkin aivokuoren hierarkiaa ilmiön kautta, joka muistuttaa haaroittumisia, joita kuvataan epälineaaristen dynaamisten järjestelmien teoria (Mejias ja Wang, 2021; Wang, 2020). Tällainen äkillinen muutos havaittiin apinakokeessa, jossa työskentelyyn liittyvä kohonnut jatkuva aktiivisuusmuistipuuttui keskimmäisestä temporaalisesta alueesta (MT), mutta esiintyi merkittävästi yhden synapsin päässä läheisellä mediaalisella temporaalialueella (MST) (Men-doza-Halliday et al., 2014). Samanaikainen tallennus monilta lohkotuilta alueilta käyttämällä uusia työkaluja, kuten neuropikseleitä (Jun et al., 2017), käyttäytyvistä eläimistä voisi systemaattisesti testata malliennustettamme tulevissa kokeissa. Tämä dopamiinireseptorien kasvava gradientti aivokuoren hierarkiassa on tärkeä anatominen perusta, jonka avulla dopamiini voi moduloida korkeampaa kognitiivista prosessointia.

Käänteinen U-suhde dopamiinin ja hajautetun työmuistin toiminnan välillä

Aiemmat kokeelliset ja mallinnustutkimukset ovat osoittaneet käänteisen U-suhteen D1-reseptoristimulaation ja jatkuvan toiminnan välillä prefrontaalissa aivokuoressa apinoilla, jotka suorittavat työmuistitehtäviä (Brunel ja Wang, 2001; Vijayraghavan et al., 2007; Wang et al., 2019). Dopamiiniaktiivisuus VTA:ssa on suhteellisen alhainen viivejakson aikana, mutta sillä on silti käänteinen U-muotoinen suhde lyhytaikaiseenmuistisuorituskyky rotalla (Choi et al., 2020). Mallissamme tämä voidaan tulkita siten, että VTA jatkaa matalan tason dopamiinin antamista aivokuorelle ylläpitääkseen aivokuoren dopamiinitasot sopivissa rajoissa hajautetulle jatkuvalle aktiivisuudelle. Löysimme aivojuoviosta tiheän D1- ja D2-reseptorileimauksen. Keskitimme kuitenkin toimintaammemuistimallinnus aivokuoren ja VTA:n perusteella. Erityisesti substantia nigra pars compacta dopamiinineuronien optogeneettisellä manipuloinnilla (jotka kohdistuvat pääasiassa striatumiin) ei ole erityisiä lyhytaikaisia ​​muistivaikutuksia (Choi et al., 2020). Tämä viittaa siihen, että aivokuoren kuin striataalinen dopamiinin vapautuminen on todennäköisesti tärkeämpää lyhytaikaisen muistin kannalta. Rakentamalla uuden suuren mittakaavan mallin, joka perustuu D1-reseptorikarttaan ja kanavan seurantatietoihin, havaitsimme, että käänteinen U-suhde D1-reseptoristimulaation ja jatkuvan toiminnan välillä säilyi etu- ja parietaalikuoren poikki työmuistin aikana. Työmuistin aktiivisuuskuvio oli hämmästyttävän samanlainen kuin kokeellisesti havaittu 90 apinan aivokuoren viivejakson aktiivisuuden sähköfysiologisen tutkimuksen meta-analyysin mukaan (Leavitt et al., 2017). Mallin analysointi osoitti, että alueiden välisten yhteyksien kuvio oli vahvin työmuistin toimintamallin määräävä tekijä.

Noudoost ja Moore (2011) havaitsivat, että D1-antagonistin ruiskuttaminen FEF:iin johti V4:n laukaisutiheyden nousuun. Vastaavasti mallissamme, kun aivokuoren dopamiinitasot ovat lähellä työmuistin optimaalista aluetta (eli käänteisen U:n huippua), D1-reseptorin stimulaation vähentäminen antagonistin avulla johtaisi V4-aktiivisuuden lisääntymiseen toisen huipun aikana. visuaalisen stimulaation vasteesta (kuva S3). Mallimme keskittyi kuitenkin hajautettuun työskentelyynmuistisuuressa mittakaavassa aivokuoren järjestelmässä, eikä sitä ole rakennettu paljastamaan huomion tai päätöksentekomekanismeja. Viimeaikaiset kädellisten huomion sähköfysiologia- ja mallinnustutkimukset ovat ehdottaneet, että huomion hallitseva nettovaikutus hermoaktiivisuuteen sensorisessa aivokuoressa on esto (Huang et al., 2019; Yoo et al., 2021). Tämä voi olla yhdenmukainen hermosolujen, joiden vastaanottava kenttä on huomion keskipisteessä, laukauksen hienovaraisen tehostamisen kanssa yhdistettynä läheisten vastaanottavien kenttien hermosolujen tehokkaampaan estoon. Osoitimme, että somatosensorinen ja visuospatiaalinen toimiimuistitehtävät koskevat suurelta osin päällekkäisiä korkeampia aivokuoren alueita viivejakson aikana. On todennäköistä, että hermotasolla nämä verkot voivat olla päällekkäisiä vain osittain. Simuloi näitä sekalaisia ​​inhiboivia ja kiihottavia huomion vaikutuksia ja tunnistaa erityyppisten työskentelyastemuistijos ne kytkeytyvät samoihin hermosoluihin, tulevat mallit vaativat enemmän hermopopulaatioita aluetta kohden, ehkä strukturoidulla yhteydellä, kuten renkaalla (Ardid et al., 2007). Paikallispiirimallinnus on aiemmin osoittanut, että työmuistiin suunniteltu piiri soveltuu päätöksentekoon (Wang 2002). Mallimme voi myös sopia aivokuoren alueiden kesken jakautuneiden päätösprosessien tarkasteluun.

Prefrontaalinen ja parietaalinen panos hajautettuun työmuistiin

Hajautettujen kognitiivisten toimintojen taustalla olevien piirimekanismien paljastaminen on yhä helpompaa tallennustekniikan (Jun et al., 2017) ja laajamittaisten aivokuoren mallien (Cabral et al., 2011; Chaudhuri et al., 2015; Honey et al.) ansiosta. al., 2007; Joglekar ym., 2018; Mejias ym., 2016; Mejias ja Wang, 2021; Schmidt ym., 2018; Shine ym., 2018). Useimmat aiemmat suuren mittakaavan aivokuoren mallit ovat keskittyneet lepotilan toiminnallisen liitettävyyden kopioimiseen (Cabral et al., 2011; Chaudhuri et al., 2015; Honey et al., 2007) tai hermotoiminnan leviämiseen hierarkiaa pitkin (Chaudhuri et al. ., 2015; Joglekar ym., 2018; Schmidt et al., 2018), lukuun ottamatta yhtä äskettäistä mallia, joka simuloi hajautettua työtämuisti30 aivokuoren alueen verkostossa (Mejias ja Wang, 2021). Aiempiin yrityksiin verrattuna mallimme sisältää lisäksi (1) D1-reseptorigradientin; (2) useita estäviä solutyyppejä ja erilliset pyramidisoluosastot; (3) vähintään 33 prosenttia enemmän aivokuoren alueita, jotka on yhdistetty kvantitatiivisten asteikkojen ja suunnattujen liitettävyystietojen kautta, ja joidenkin lukujen osalta (4) lyhytaikainen synaptinen plastisuus; ja (5) VTA-moduuli, jossa on vahvistusoppimismekanismeja. Mallin laajamittainen luonne mahdollisti sen, että pystyimme tutkimaan eri aivoalueiden osuutta hajautettuun työskentelyynmuistitoiminta.

Jotkut kokeelliset tutkimukset ovat pyrkineet erottamaan prefrontaalisen ja parietaalisen aivokuoren vaikutuksen työskentelyynmuistitilapäisten inaktivointien kautta. Esimerkiksi Chafee ja Goldman-Rakic ​​(2000) tutkivat prefrontaalisen tai parietaalisen aivokuoren palautuvan jäähdytyksen vaikutuksia toisen alueen toimintaan ja käyttäytymiseen visuospatiaalisen työskentelyn aikana.muistitehtävä ilman häiriötekijää. Jäähdytys vaikutti FEF:iin (alue 8) ja läheiseen prefrontaaliseen aivokuoreen, mukaan lukien pääsulkus (alueet 46 ja 9). Parietaalisen aivokuoren jäähdytykseen sisältyi LIP sekä osia alueista DP (dorsaalinen prelate gyrus), 7A ja 5. Parietaalikuoren jäähdyttäminen johti prefrontaalisen laukaisutiheyden huomattavaan laskuun, jolla oli vain vähäinen vaikutus suorituskykyyn. Prefrontaalisen aivokuoren jäähdyttäminen johti parietaalisen laukaisunopeuden huomattavaan laskuun ja käyttäytymisvirheiden huomattavaan lisääntymiseen (Chafee ja Goldman-Rakic ​​2000). Tämä on yhdenmukainen simulaatiotuloksiemme kanssa, jotka osoittavat, että prefrontaalisen ja parietaalisen inaktivoinnilla voi olla voimakas vaikutus muistin viiveen vähentämiseen, mutta prefrontaalisella inaktivaatiolla on paljon suurempi vaikutus suorituskykyyn (kuvat 3E ja 3F). Suzuki ja Gottlieb (2013) inaktivoivat LIP-alueet ja dorsolateraalisen prefrontaalisen aivokuoren (dlPFC) käyttämällä GABA-A-reseptoriagonistia muskimolia ja arvioivat suorituskykyä samanlaisessa visuospatiaalisessa työskentelyssä.muistitehtävä häiritsevien ärsykkeiden kanssa ja ilman. Näissä kokeissa LIP- tai dlPFC-inaktivointi ei aiheuttanut virheitä kokeissa ilman häiritseviä tekijöitä (Suzuki ja Gottlieb, 2013). Kuitenkin dlPFC:n, mutta ei LIP:n, inaktivointi johti dramaattiseen virheiden lisääntymiseen häiriötekijöillä tehdyissä kokeissa (Suzuki ja Gottlieb, 2013). Tämä on yhdenmukainen simulaatiotuloksiemme kanssa, jotka osoittavat, että dlPFC:n tarkat leesiot vaikuttavat käyttäytymiseen haastavassa työssä.muistikokeet distractor-ärsykkeillä, mutta suurempia vaurioita tarvitaan häiritsemään suorituskykyä yksinkertaisissa työmuistikokeissa ilman häiritseviä tekijöitä, ja LIP-vaurioilla on vain hienoinen vaikutus suorituskykyyn. Tämä on yhtä mieltä viimeaikaisten hajautetun työmuistin mallien kanssa, jotka viittaavat siihen, että eturintakuorella voi olla erityisen tärkeä rooli hajautetun jatkuvan toiminnan ylläpitämisessä (Mejias ja Wang, 2021; Murray et al., 2017). Leesioiden vaikutukset mallin suorituskykyyn ovat yhdenmukaisia ​​viimeaikaisten raporttien kanssa, jotka osoittavat, että normaalin käyttäytymisen aikana aktiiviset alueet ja laskennan kannalta välttämättömät alueet eroavat toisistaan ​​(Pinto et al., 2019; Zatka-Haas et al., 2021). ) ja että aivokuoren leesioilla on suurempi vaikutus suorituskykyyn haastavammissa tehtävissä (Pinto et al., 2019).

Leesiot alueilla, joilla on korkea D1-reseptoritiheys, häiritsevät työmuistia

Työmuistin toimintaa häiritsi eniten vauriot alueilla, joilla oli korkea D1-reseptoritiheys, mikä ennuste voidaan testata kokeellisesti. Traumaattisesta aivovauriosta kärsivillä ihmisillä on usein työmuistin puutteita (Dunning et al., 2016). Näiden puutteiden lääkehoidolla, mukaan lukien dopaminergisillä lääkkeillä, on ollut vaihtelevia menestyksiä (Froudist-Walsh et al., 2017b). Mallisimulaatiomme viittaavat siihen, että D1-agonistit tai -antagonistit voisivat olla tehokkaita palauttamaan normaalin työmuistin toiminnan tiettyjen aivokuoren alueiden leesioiden jälkeen, mutta oikea hoito voi riippua yksilön kortikaalisista dopamiinitasoista. Dopaminergisiä lääkkeitä on myös ehdotettu hoidoksi skitsofreniaa sairastaville henkilöille, joilla on työmuistin puutos (Yang ja Chen 2005). Skitsofreniaa sairastavilla henkilöillä PV- ja SST-geenin ilmentyminen vähenee useilla aivokuoren työmuistiverkoston alueilla (Tsubomoto et al., 2019). Näiden inhiboivien hermosolujen häiriintyminen aiheuttaa todennäköisesti työmuistin puutteita. Mallimme tulevat mukautukset voisivat mahdollistaa työmuistin puutteiden simuloinnin ja motivoida yksilöiden mahdollisia hoitoja heidän erityisen anatomiansa, geenien ilmentymisen ja aivokuoren dopamiinin vapautumismallien tai reseptoritiheyden perusteella (Abi-Dargham et al., 2002; Slifstein et al. , 2015).

Dopamiinin vaihto aktiivisuushiljaisen tilan ja jatkuvan aktiivisuuden välillä

Erittäin alhaisilla tai korkeilla D1-reseptoristimulaatiotasoilla oli mahdollista ylläpitää ärsykeinformaatiota jatkuvan aktiivisuuden puuttuessa synaptisten mekanismien kautta. Tämä onnistuneen muistin palauttamisen malli ilman frontoparietaalisen viivejakson aktiivisuutta muistuttaa passiivista lyhytaikaista muistijälkeä, jonka uskotaan perustuvan "aktiivisuushiljaisiin" synaptisiin mekanismeihin (Rose et al., 2016; Trbutschek et al., 2017; Wolff et al., 2017), joka voisi tapahtua ilman frontoparietaalisen aivokuoren syttymistä (Trbutschek et al., 2017, 2019). Aiemmat mallit, joilla on lyhytaikainen synaptinen plastisuus, ovat keskittyneet paikalliseen aktiivisuuteen prefrontaalissa aivokuoressa (Mongillo et al., 2008) ja siten implisiittisesti viittaavat siihen, että alkuperäisen ärsykkeen on sitouduttava merkittävästi prefrontaaliseen hermotoimintaan ja tallennettava muistijälki lyhyen aikavälin kautta. plastisuus paikallisissa prefrontaalisissa liitoksissa. Jotkut ärsykkeet voidaan kuitenkin muistaa ilman voimakasta alkureaktiota. Havaitsimme, että lyhytaikainen synaptinen plastisuus alueiden välisissä yhteyksissä sensorisista ja frontoparietaalisista alueista oli tärkeintä hiljaisen muistijäljen ylläpitämiseksi. Erityisesti tämä on potentiaalinen mekanismi aktiivisuushiljaiselle lyhytkestoiselle muistille, kun ei ole voimakasta alkureaktiota ärsykkeelle. On ehdotettu, että epäspesifiset kiihottavat tai estävät virrat voisivat selittää vaihdot aktiivisen ja hiljaisen tilan välillä (Barbosa et al., 2020). Mallimme viittaa siihen, että dopamiini voisi itse asiassa selittää siirtymisen äänettömästä aktiiviseen tilaan. Itse asiassa, koska dopamiinin ja jatkuvan laukaisun välillä on käänteinen U-suhde, dopamiinivaste palkkioon kokeen lopussa voi myös lopettaa jatkuvan toiminnan. Toinen äskettäinen ehdotus ehdottaa, että toiminta-hiljainen lyhyellä aikavälillämuistivoitaisiin toteuttaa hippokampus-prefrontaalisen episodisten muistimekanismien kautta, ehkä yhdessä lyhytaikaisten synaptisten muutosten kanssa aivokuoressa (Beukers et al., 2021). Tulevien tutkimusten tulisi pyrkiä erottamaan nopeiden synaptisten muutosten vaikutukset prefrontaalissa aivokuoressa (Mongillo et al., 2008), alueiden välisissä yhteyksissä aistialueilta (tämä artikkeli) tai aivotursossa (Beukers et al., 2021). lyhytaikaiseen aktiivisuushiljaisuuteenmuistikädellisissä. Havaitsimme, että aktiivisuushiljaisessa tilassa viimeksi koodattu ärsyke koodattiin aina vahvimmin, vaikka se oli häiritsevä tekijä. Tämä voi heijastaa epäolennaisten ärsykkeiden tahatonta koodausta lyhytaikaisessa synaptisessa muistijäljessä (Barbosa et al., 2021, 2020). Tämän ennusteen pitäisi pitää paikkansa, kun häiriötekijöiden määrä kasvaa. Aktiivisesta hiljainen järjestelmä saattaa silti pystyä muistamaan aikaisemmat ärsykkeet rajoitetun ajan, kun toinen syöte painottaa verkkoa aikaisemman ärsykkeen koodauksen aikana käytettyyn aktiivisuusmalliin laukaisemaan kuvion valmistumisen ja palauttamisen.muisti(Manohar et al., 2019) tai häiritsevien ärsykkeiden aktiivisella unohtamisella (Wolff ym., 2021). Vaihtoehtoisesti hermotoiminnassa voidaan esittää useita kilpailevia muistoja (Barbosa et al., 2021; Panichello ja Buschman, 2021), mikä perustuisi määrittelemättömään valintamekanismiin ja voi tapahtua rinnakkain lyhytaikaisten synaptisten muutosten kanssa. Mallissamme jatkuvaan aktiivisuuteen varastoidut ärsykkeet (ja siten keskitason dopamiinin vapautumisesta riippuvaiset) olivat voimakkaampia häiriötekijöitä vastaan, mikä on yhdenmukainen ihmisillä tehtyjen lääketutkimusten kanssa (Fallon et al., 2017a, 2017b). Siten dopamiinin vapautuminen voi aktivoida hajautettua jatkuvaa toimintaa suojellakseen muistoja tärkeistä ärsykkeistä häiriötekijöiltä.

Dopamiini lisää distraktorin vastustuskykyä siirtämällä solunsisäistä eston kohdetta

Aktiivisen työn joustavuusmuistiTila mallissa riippui CB/SST-soluista, jotka estivät häiritsevät tulot aistialueilta pyramidisolujen dendriitteihin frontaali- ja parietaalikorteksissa. Aikaisempi mallinnustyö paikallisilla aivokuoren piireillä on ehdottanut, että suurempi dendriittinen ja vähemmän somaattinen esto voisi lisätä distraktorin vastustuskykyä (Wang et al., 2004a) ja että dendriitin selektiivinen esto (CR/VIP-solujen kautta) voisi mahdollistaa tietyn tiedon kulkemisen läpi. verkosto (Yang et al., 2016). Laajamittainen mallissamme CR/VIP-solut estivät selektiivisesti kohdeselektiivisten solujen dendriitit, mikä mahdollisti kohteisiin liittyvän toiminnan virrata aivokuoren verkon läpi. Apinan aivokuoren D1-reseptorit ekspressoituvat voimakkaammin CB/SST-hermosoluissa kuin muut interneuronityypit (Mueller et al., 2020). Yhdessä näiden anatomisten havaintojen kanssa dopamiinin levittäminen etukuoren viipaleeseen lisää dendriittien estoa ja vähentää pyramidisolujen somaattien estoa (Gao et al., 2003). Havaitsimme, että niin kauan kuin paikalliset aivokuoren alueet (tai mahdollisesti kortiko-subkortikaaliset silmukat) pystyvät ylläpitämään jatkuvaa aktiivisuutta, eston tasapainon siirtäminen somasta dendriitille voi mahdollistaa ärsykkeen aktiivisen esityksen jatkuvassa aktiivisuudessa. samalla kun se suojaa sitä häiritsevältä syötteeltä aistialueilta. Kortikaalisten alueiden kyky ylläpitää jatkuvaa aktiivisuutta itsessään riippuu NMDA-riippuvaisen virityksen dopaminergisestä tehostamisesta. Hiirillä SST-neuronien esto mediaalisessa prefrontaalikuoressa spatiaalisen työskentelyn näytejakson aikanamuistiTehtävä heikentää suorituskykyä ja lisää epäolennaisen tiedon edustusta prefrontaalisessa toiminnassa (Abbas et al., 2018). Mallimme mukaisesti tämä viittaa siihen, että SST-neuronit ottavat tiedon sisääntulon työmuistiin ja että SST-neuronien estäminen etuparietaalisilla alueilla mahdollistaa häiritsevän tiedon pääsyn sisään. Oppiminen sitoutumaan hajautettuun jatkuvaan toimintaan vahvistamisen avulla

Distraktorin vastus vasteena kaikkiin ärsykkeisiin voi saada toimimaanmuistijärjestelmä on joustamaton eikä reagoi uusiin, mahdollisesti tärkeisiin tuloihin. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että prefrontaalisen aivokuoren vaurioituminen heikentää kykyä vaihtaa huomiota ärsykkeiden välillä kokeiden välillä (Rossi et al., 2007). Mallimme ennustaa, että prefrontaalinen aivokuori on tärkeämpi jatkuvalle aktiivisuudelle kuin aktiivinen hiljainen lyhytaikainen muisti, joka voi luottaa lyhytaikaisiin synaptisiin muutoksiin prefrontaalisen aivokuoren ulkopuolella. Osoitamme, että käyttämällä yksinkertaista palkkioon perustuvaa oppimismekanismia aivokuoren VTA-malli (vrt. Braver ja Cohen, 2000; Frank 2005) voi onnistuneesti suorittaa tehtävän, jossa muistivihjeen ja häiritsevien ärsykkeiden välillä on käänteisiä kokeita. Mallissamme dopamiinin vapautumisen ajoitus aivokuoressa voidaan oppia aktivoimaan hajautettua jatkuvaa toimintaa koko frontoparietaaliverkossa vain vastauksena palkintoa ennustaviin vihjeisiin. Dopamiinihermosolut räjähtävät noin 130–150 ms palkkion ennustavien ärsykkeiden jälkeen, mikä samaan aikaan lisääntyy etukuoren aivokuoren neuronien aktiivisuuden lisääntymisen kanssa (de Lafuente ja Romo, 2012). Kortikaalisen dopamiinin hitaan dynamiikan vuoksi (Muller et al., 2014) ehdotamme, että ohimenevä lisäys dopamiinin vapautumisessa vasteena kohdeärsykkeelle (Choi et al., 2020; Schultz et al., 1993) voi olla riittävä. ylläpitää hajautettua jatkuvaa aktiivisuutta useiden sekuntien ajan. Tämä mekanismi voidaan siten varata käyttäytymisen kannalta tärkeille ärsykkeille, jotka on suojattava häiriötekijöiltä, ​​vaikka käyttäytymisen kannalta merkitykselliset ärsykkeet muuttuvat kokeesta toiseen. Sitä vastoin epäolennaiset tai vähemmän näkyvät ärsykkeet vähentävät dopamiinin vapautumista ja ne voidaan muistaa hiljaisten mekanismien kautta tai unohtaa. Tutkimme mallin suorituskykyä käänteis-oppimistehtävässä identtisin toistuvin kokein lohkon sisällä. Luonnollisessa elämässä ei ole kahta täysin samanlaista tilannetta. On todennäköistä, että aivot yleistyvät samankaltaisissa tilanteissa, jotta vahvistusoppimista voidaan käyttää käytännössä. Tämä yleistyskyky voi johtua dopamiiniriippuvaisesta plastisuudesta prefrontaalisessa aivokuoressa (Wang et al., 2018). Klassinen palkkio-ennustus-virhehypoteesi käsittelee dopamiinia globaalina skalaaripalkkion ennustusvirhesignaalina, joka on spatiotemporaalisesti yhtenäinen (Schultz 1998). Tässä pyrimme tuomaan esiin yhden tilan heterogeenisyyden muotoa ja ehdottamaan, että laaja dopamiinin vapautuminen vaikuttaa jokaiseen aivokuoren alueeseen D1-reseptoritiheyden mukaan hermosolua kohti. Viimeaikainen tutkimus viittaa siihen, että dopamiinin vapautumisessa on ajallista heterogeenisuutta, joka vapautuu aaltoina hiiren striatumissa (Hamid et al., 2021). Nähtäväksi jää, esiintyykö tällaisia ​​dopamiiniaaltoja myös aivokuoressa vai kädellisissä. Vaikka dopamiini vapautuisi aaltoina aivokuoren poikki, sen vaikutus aivokuoren alueisiin riippuu tässä esitetystä D1-reseptorigradientista.

Muiden neuromodulatoristen ja subkortikaalisten järjestelmien roolit

Dopamiinin lisäksi muut neuromodulaattorit, kuten asetyylikoliini (Croxson et al., 2011; Sun ym., 2017; Yang et al., 2013) ja noradrenaliini (Arnsten et al., 2012), vaikuttavat prefrontaalisen viiveen ajanjaksoon. ampuminen ja suorituskyky visuaalisessa tilatyössämuistitehtäviä. Kolinergiset mekanismit voivat täydentää dopaminergisiä mekanismeja. Esimerkiksi nikotiini-alfa{0}}-reseptorit depolarisoivat pyramidisoluja mahdollistavat NMDA-reseptorien kytkeytymisen poistamalla magnesiumsalpaa (Yang et al., 2013). Tämä voi kompensoida presynaptisen glutamaatin vapautumisen vähenemistä vasteena D1-stimulaatiolle ja mahdollistaa dopamiinin sallivat vaikutukset NMDA-transmissioon (Seamanset al., 2001). Muskariinin M1-reseptorin aktivaatio sulkee KCNQ-kanavia, mikä edistää korkean D1-stimulaation hyperpolarisoivaa vaikutusta (Arnsten et al., 2012; Galvin et al., 2020). Siten M1-stimulaatio voi mahdollistaa jatkuvan toiminnan laajemmalla dopamiinin vapautumisalueella. Noradrenaliinin vaikutukset työskentelyynmuistipiirit riippuvat kohdennetuista adrenergisista reseptoreista. Noradrenaliinin kohtalainen vapautuminen vaikuttaa adrenergisiin a2A-reseptoreihin, mikä voi estää hyperpolarisaatioaktivoitujen syklisten nukleotidiporttien (HCN) kanavien hyperpolarisoivia vaikutuksia (Arnsten, 2000; Arnsten et al., 2012; Li ja Mei, 1994; Robbins ja Arnsten 2009). )ja pidä D1-vaikutus tarkistaa vähentämällä kalsiumsyklistä AMP-signaalia (cAMP). Suuremmat noradrenergiset tasot sitovat a1- ja b1-reseptoreja, jotka edistävät kalsium-cAMP-signalointia ja korkeilla tasoilla antavat negatiivista palautetta KCNQ- ja HCN-kanavien kautta (Arnsten et al., 2020). Neuromodulaattoreita työmuistiin yhdistävät tutkimukset ovat keskittyneet dorsolateraaliseen prefrontaaliseen aivokuoreen. Paljon vähemmän tiedetään näiden ja muiden neuromodulaattoreiden vaikutuksesta hajautettuun verkkotoimintaan, joka on työmuistin taustalla prefrontaalisen aivokuoren ulkopuolella. Tulevaisuuden työssä tulisi keskittyä erilaisten neuromodulaattoreiden vuorovaikutukseen ja siihen, miten neuromodulaattoreiden eri yhdistelmien vapautuminen voi vaikuttaa hajautettujen aktiivisuusmalleihin ja käyttäytymiseen, ottaen huomioon näiden reseptorien erilaiset jakautumat aivokuoressa (Froudist-Walsh et al., 2021). Subkortikaalisilla rakenteilla, kuten talamuksella, voi olla merkittävä rooli työmuistissa (Fuster ja Alexander, 1971; Guo ym., 2017; Jaramillo, et al., 2019; Watanabe ja Funahashi, 2012). Tulevien kokeiden ja laskennallisten mallinnustutkimusten tulisi pyrkiä erottamaan talamuksen vaikutus sensoriseen työmuistiin ja motoriseen valmisteluun (Guo et al., 2017; Watanabe ja

Funahashi, 2012) ja selventämään, missä määrin tällaiset mekanismit jaetaan lajien kesken. Kun tarkoituksenmukaista painotettua ja suunnattua yhteystietoa tulee saataville, tulevien laajamittaisten aivokuoren mallien tulisi myös integroida muita rakenteita, kuten talamus (Jaramillo et al., 2019), basaaliganglioita (Wei ja Wang, 2016), klusteri ja pikkuaivot tunnistaakseen panoksensa työntekoonmuisti.

Johtopäätös

Löysimme kokeellisesti dopamiini D1 -reseptoritiheyden makroskooppisen gradientin aivokuoren hierarkiassa. Rakentamalla uuden konnektomiin perustuvan biofyysisen mallin apinan aivokuoresta, jossa on useita estosolutyyppejä, näytämme, kuinka dopamiini voi aktivoida vahvasti jakautuneita jatkuvan aktiivisuuden mekanismeja yhdistetyillä korkeammilla aivokuoren alueilla ja suojata muistoja merkittävistä ärsykkeistä häiriötekijöiltä. Koska hajautettu jatkuva toiminta on välttämätöntä tiedon sisäiseen manipulointiin työssämuisti(Masse et al., 2019; Takeda ja Funahashi, 2004; Trbutschek et al., 2019), dopamiinin vapautuminen aivokuoressa voi olla avainaskel kohti korkeampaa kognitiota ja ajattelua.