Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Keelan Jagaran ja Moganavelli Singh *

Nanogeeni- ja lääketoimitusryhmä, biokemian tieteenala, KwaZulu-Natalin yliopisto, yksityinen laukku X54001, Durban 4000, Etelä-Afrikka

Abstrakti:Neurodegeneratiivinenhäiriöihin liittyy hidas ja asteittainen aksonien ja hermosolujen rappeutuminen keskushermostossa (CNS), mikä johtaa poikkeavuuksiin solujen toiminnassa ja lopulta solujen tuhoutumiseen. Potilaat, joilla on näitä häiriöitä, kärsivät korkeista lääketieteellisistä kustannuksista ja heidän normaalin elämänsä häiriintymisestä. Nykyisiä lääkkeitä, joita käytetään näiden sairauksien hoitoon, pidetään lievittävänä. Tästä syystä toivotaan hoitostrategiaa, joka kohdistuu taudin syyyn, ei vain esiintyviin oireisiin. Synergistinen käyttönanolääketiedeja geeniterapia, jolla pyritään tehokkaasti kohdistamaan aiheuttaja mutatoitunut geeni/geenit keskushermoston sairauden etenemisessä, voisi tarjota kipeästi kaivatun sysäyksen tässä taistelussa näitä sairauksia vastaan. Tämä arvostelu keskittyyParkinsonin tautijaAlzheimerin tautisairaudet, geenit ja proteiinit, jotka ovat vastuussa hermosolujen vaurioitumisesta ja kuolemasta, ja niiden merkitysnanolääketiedemahdollisena hoitostrategiana. Tässä suhteessa tunnistettiin useita geenejä, joista jokaisessa oli erilaisia ​​mutaatioita. Siksi genominlaajuinen sekvensointi on välttämätöntä potilaiden spesifiselle hoidolle. Vaikka parannuskeinoa ei ole vielä saavutettu, genomitutkimukset muodostavat perustan erittäin tehokkaan nanoterapeuttisen aineen luomiselle, joka voi hävittää nämä pelätyt sairaudet. Täten,nanolääketiedevoi olla suunnannäyttäjä auttamalla miljoonia ihmisiä maailmanlaajuisesti lopulta elämään parempaa elämää.

Avainsanat: neurodegeneratiiviset sairaudet; geeniterapia; nanolääketiede; Parkinsonin tauti; Alzheimerin tauti

cistanche tubolosan edut: Alzheimerin taudin vastainen

1. Esittely

Neurodegeneratiivinenhäiriöt, jotka johtuvat keskushermoston (CNS) immuunijärjestelmän aktivoinnista, aiheuttavat huomattavia taakkaa julkiselle ja terveydenhuoltoalalle. Vaikka immuuniaktivaatio voi auttaa regeneraatiossa ja korjaamisessa, yhdessä useiden muiden mekanismien kanssa, kuten neurotrooppisten virusinfektioiden rajoittamisen ja nekroottisten solujen poistamisen, se voi myös johtaa hermosolujen rappeutumisen, iskemian, infektioiden ja immuunivälitteisten häiriöiden kehittymiseen. Neurodegeneraatio määritellään hermosolujen ja aksonien hitaaksi mutta asteittaiseksi degeneraatioksi keskushermostossa, mikä johtaa poikkeavuuksiin solujen toiminnassa ja sen seurauksena solujen tuhoutumiseen [1]. Seurauksena olevat oireet johtuvat rappeutumisvaiheesta alkaen koordinaation ja muistin menetyksestä aina kyvyn täydelliseen menettämiseen normaalin terveen ihmisenä. Kolme tärkeintä neurodegeneratiivista sairautta on tunnistettuAlzheimerin tautisairaus (AD),Parkinsonin tautisairaus (PD) ja amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) [2]. Nämä sairaudet liittyvät läheisesti ympäristöön, häiriintyneeseen immuniteettiin, ikääntymiseen ja sairastuneen yksilön geneettiseen rakenteeseen [3].

Vaikka yli 50 miljoonan ihmisen uskotaan kärsivän AD:sta maailmanlaajuisesti, nämä luvut kasvavat asteittain pidentyneen keskimääräisen eliniän sekä geneettisten ja ympäristötekijöiden vuoksi. Arviolta 152 miljoonaa väestöstä vaikuttaa vuoteen 2050 mennessä [4]. Tämä aiheuttaa valtavan maailmanlaajuisen taloudellisen paineen tulevina vuosina. Beyond AD, ja perustuuParkinsonin tautiFoundation Prevalence Project, noin 10 miljoonaa ihmistä on sairastanut PD:n, joista noin miljoona kuuluu pelkästään Amerikan yhdysvalloille (USA). Nämä potilaat antautuvat hoitoon liittyville korkeille kustannuksille normaalin elämänsä täydellisen muuttamisen lisäksi. Tämän taloudellisen taakan arvioidaan olevan Yhdysvalloissa lähes 52 miljardia dollaria vuodessa [5]. Edellä mainittujen sairauksien patogeneesi saa alkunsa normaalien isäntäproteiinien kertymisestä, aggregaatiosta ja muutoksista, kudosten homeostaasin modifikaatiosta, verenkierron häiriintymisestä ja immunologisista vaurioista [6,7]. Toistaiseksi näiden sairauksien hoito on edelleen lievittävää, mikä johtuu pääasiassa siitä, että terapeuttiset lääkkeet ja biomolekyylit eivät pysty läpäisemään tehokkaasti veri-aivoesteen (BBB) ​​[8]. Rajoitukset syntyvät aivojen mikroverisuonien endoteelisolujen (BMVEC) kautta, mikä luo aivojen kapillaareja. Lääkkeitä metaboloivien entsyymien suuret pitoisuudet ja ulospäin suuntautuvien lääkevirtauksen kuljettajien ilmentyminen yhdessä alhaisen pinosyyttipotentiaalin ja läheisten solujen välisten liitoskohtien kanssa rajoittavat biomakromolekyylien ja pienen molekyylipainon yhdisteiden kulkeutumista verestä aivoihin [3]. Tavoite optimaalisiin terapeuttisiin tuloksiin on vakaa luotaessa paikkakohtaisia ​​ja turvallisia hoitokeinoja näiden elämää muuttavien sairauksien tehokkaaseen hoitoon. Tämä BBB:n ylittämisen haaste voitaisiin mahdollisesti voittaa käyttämällä uusia terapeuttisia nanojakelujärjestelmiä.nanolääketiede, nanoteknologian ja lääketieteen yhdistäminen, sisältää nanomittakaavan hiukkasten käytön farmakologisesti aktiivisten aineiden (terapeuttisten lääkkeiden tai geenien) turvalliseen ja tehokkaaseen kuljettamiseen kehossa, mukaan lukien aivot, sairastuneisiin kohtiin. Lisäksi hyödynnetään välistä synergiaananolääketiedeja geeniterapialla voi olla suurempi lupaus erilaisten sairauksien, mukaan lukien monogeenisten sairauksien, hoidossa. Geneettiset muutokset voivat luonnehtia AD:n ja PD:n alkamista. Kattava tieto näistä geneettisistä poikkeavuuksista on välttämätöntä sellaisen hoitostrategian luomiseksi, joka on sekä tehokas että spesifinen sairaustyypille vahingoittamatta normaaleja kehon soluja. Useita geneettisiä häiriöitä, mukaan lukien syöpähoito, tutkitaannanolääketiede-pohjaisia ​​interventioita, joiden kliininen menestys selviää ajoissa. Tässä katsauksessa tutkitaan mahdollisuuksia hyödyntäänanolääketiedeja sen potentiaalinen rooli tehokkaana terapeuttisena strategiana kahta valittua vastaanhermostoa rappeuttavahäiriöt,Alzheimerin tautijaParkinsonin tautisairaus.

cistanche-arvostelut: Neuronin suojaus

2. Neurodegeneratiiviset sairaudet

Neurodegeneratiivinensairaudet ovat osa heterogeenista sairauksien ryhmää, jolle on ominaista ensisijaisesti keskushermoston rakenteen ja toiminnan etenevä ja hidas rappeutuminen. Eri sairaustyyppien luokittelu johtuu niiden kliinisistä ilmenemismuodoista, kuten kognitiivisista ja käyttäytymishäiriöistä, joista pyramidaaliset ja ekstrapyramidaaliset liikehäiriöt ovat yleisimpiä [9]. On olemassa asteittainen hermosolujen toimintahäiriö ja kuolema johtuen oksidatiivisesta stressistä, hermotulehduksesta, ohjelmoidusta solukuolemasta ja proteotoksisesta stressistä, ja poikkeavuuksia havaitaan lysosomaalisissa/autofagosomaalisissa ja ubikvitiini-proteasomaalisissa järjestelmissä [9].

Vaikka proteiinien poikkeavuudet määrittelevät useimmathermostoa rappeuttavaKliiniset oireet ilmaantuvat usein vasta jonkin aikaa myöhemmin, jolloin potilaalla havaitaan useampi kuin yksi sairausprosessi [10]. Lisäksi diagnostiikkaa vaikeuttaa saatavilla olevien biomarkkerien puute, lukuun ottamatta harvinaisia ​​tapauksia, joissa geneettiset mutaatiot tunnistetaan taudinaiheuttajiksi [11]. Yleisimmät proteiinien poikkeavuussairaudet ovat tauopatiat, transaktivaatiovasteen DNA:ta sitova proteiini 43 (TDP-43) proteinopatiat, amyloidoosi ja -synukleinopatiat. Neuroanatominen ja solujakauma yhdessä asiaankuuluvien sairauksien proteiinikonformaatioissa esiintyvien poikkeavuuksien kanssa muodostavat histopatologiset piirteet, jotka mahdollistavat häiriön neuropatologisen diagnoosin [9]. AD:ssa amyloidikertymiä (seniilejä plakkeja) (kuva 1) nähdään usein neokorteksissa, kun taas tau-sulkeumat, kuten neurofibrillaarinen sotku, ilmenevät neokortikaalisessa neuronissa. PD:ssä -synukleiinisulkeumat (kuva 1) löytyvät yleisesti neokortikaalisista neuroneista [12]. Toisin kuin virusinfektioissa esiintyvät hermosolut, jotka sisältävät vieraita virusproteiineja, epänormaalien proteiinien aggregaatio koostuu erilaisista solukomponenteista ja sisäisistä hermosoluproteiineista. Näillä poikkeavuuksilla on enemmän amyloidin kaltaisia ​​ominaisuuksia, joissa on filamenttimuodostelmia ja laskostetuilla levyillä rikastettuja toissijaisia ​​rakenteita [9]. Proteiinien aggregaatio näissä erilaisissa häiriöissä kuvaa mallintumista, ytimien muodostumista, lisääntymistä, kasvua ja leviämistä. Näiden amyloidogeenisten proteiinien väheneminen voi säädellä kohdeproteiinien pitoisuutta, mikä estää tehokkaasti kasvua ja ytimien muodostumista [13]. Koska amyloidi- ja tau-proteiinien kerrotaan vapautuvan solunulkoiseen tilaan, jota neuronien aktiivisuus säätelee ja jotka kohdistuvat taudin etenemisen syyn, ne voivat estää tämän purkauksen pysäyttämällä niiden vapautumisen, kuljetuksen ja soluihin oton. tai pysäyttämällä niiden liikkumisen solujen välillä. Siten uusia nanoterapeuttisia aineita voidaan formuloida nykyisen hoidon rajoitusten voittamiseksi samalla kun geeniterapiaa yhdistetään taudin etenemisen rajoittamiseksi.

Kuva 1. Amyloidiplakkien esiintyminen sisälläAlzheimerin tautisairaus ja -synukleiiniinkluusiot neokortikaalisissa hermosoluissaParkinsonin tautisairaus.

Toistaiseksi näihin ei ole saatavilla parannuskeinoahermostoa rappeuttavanykyisen hoidon pysyessä lievittävänä. Länsimainen lääketiede on tarjonnut helpotusta näistä sairauksista kärsivien potilaiden kokemiin oireisiin aina PD:hen liittyvien liikehäiriöiden dopaminergisestä hoidosta dementiaan/AD:hen määrättyihin antipsykoottisiin lääkkeisiin psykologisten ja käyttäytymisoireiden hoitoon [14,15]. Tähän mennessä on olemassa useita lääkkeitä, jotka hoitavat AD:n ja PD:n oireita (taulukot 1 ja 2). Vaikka potilailla havaitaan jonkin verran helpotusta, jatkuvasti etenevä sairaus tekee lääkehoidosta riittämättömän ja tehottoman [15]. Tämän lisäksi suurin rajoitus lääkehoidossa on lääkkeen epäedullisen alhainen pitoisuus, joka lopulta lokalisoituu keskushermostoon systeemisen annon jälkeen. Tämä johtuu ensisijaisesti veri-aivoesteestä (BBB), joka estää lääkkeiden tehokkaan kuljetuksen aivoihin [16].

Vaikka niitä on moniahermostoa rappeuttavaYksilöihin vaikuttavat häiriöt, AD ja PD ovat kaksi yleisimpiä sairauksia, jotka muodostavat merkittävän osan keskushermoston häiriöiden maailmanlaajuisesta taakasta. Nämä sairaudet voivat ilmaantua geneettisen alttiuden kautta tai satunnaisesti geenien vuorovaikutuksesta ympäristön kanssa. Hermosolujen rappeutumiseen, ksenobioottien metaboliaan ja dopaminergisten hermosolujen toimintaan osallistuvien geenien on havaittu liittyvän PD:hen. Sitä vastoin epsilon 4 -alleelin herkkyysgeenin, apolipoproteiini E -geenin (APOE) polymorfismi liittyy vahvasti AD:n puhkeamiseen [17]. Käyttönanolääketiedeja geeniterapia voisi tasoittaa tietä uusille hoitostrategioille keskushermostoon liittyviin sairauksiin.

aavikon cistanche-lohikäärmeyrttejä

2.1. Parkinsonin tauti (PD) ja siihen liittyvät geenit

Toisin kuin sairaudet, kuten ALS, leukodystrofiat ja lipidien varastointitaudit, PD:llä on rajoitettu, hyvin määritelty ja kompakti ryhmä sairastuneita hermosoluja. PD:hen liittyviä tutkimuksia on yksinkertaistettu helposti saatavilla olevien jyrsijä- ja kädellisten mallien ansiosta. Tieto dopamiinihermosolujen selviytymisestä, toiminnasta ja kehityksestä on myös hyvin ymmärretty [20]. PD johtuu ensisijaisesti aivorungon substantia nigran (SN) hermosoluvauriosta, nigrostriataalisen välittäjäaineen vähenemisestä ja siihen liittyvien aivojuovioon liittyvien projektiokuitujen dystrofiasta, mikä johtaa motorisen järjestelmän toimintahäiriöön, joka etenee ei-motorisiin oireisiin [20 –22]. Nämä vahingoittuneet solut ovat vastuussa dopamiinin syntetisoinnista ja liikkeen ohjauksesta etuaivojen suuren hermotusalueen kautta. Oireiden ilmenemismuotoja aliarvostetaan ennen kuin substantia nigra pars compacta (SNpc) -dopamiinihermosolut menetetään 60 prosentilla, mikä aiheuttaa jyrkän (80 prosentin) dopamiinihäviön [23,24]. Varhaiset oireet ilmenevät vapinana, liikkeiden hitautta, jäykkyyttä ja kävelyvaikeuksia sekä apatiaa, ahdistusta ja masennusta [25].

PD:n geneettiset yhteydet on selvitetty aiemmin, ja ensimmäinen löydetty geneettinen vika tai mutaatio on kromosomin 4 SNCA-geenissä, joka koodaa -synukleiinia [26]. Lisätutkimukset paljastivat SNCA:n päällekkäisyyden tai kolminkertaisuuden, mikä viittaa siihen, että -synukleiinin yli-ilmentyminen voisi johtaa toksisuuteen ja PD:hen [27]. Muita tunnistettuja geenejä ovat leusiinirikas toistuva kinaasi 2 (LRRK2), DJ-1, ubikvitiinikarboksyyliterminaalinen esteraasi L1 (UCHL 1), fosfataasi- ja tensiinihomologi (PTEN) ja Parkin [21]. Yleisin havaittu monogeeninen mutaatio on LRRK2-geenissä, erityisesti mutaatiot Gly2019Serissä, jotka havaitaan potilailla, joilla on autosomaalisesti hallitseva PD. Tämä mutaatiotyyppi muodostaa 1 prosentin satunnaisesta ja 4 prosentista suvun PD:stä maailmanlaajuisesti. Gly2019Ser-mutaatioiden lisäksi muita mutaatioita havaittiin Arg1441His-, Arg1441Cys-, Arg1441Gly-, ile2020Thr-, Tyr1699Cys- ja Asn1437His-soluissa. Tällä tietyllä geenillä on erilaisia ​​proteiini-proteiini-vuorovaikutusdomeeneja yhdessä entsymaattisen ytimen kanssa, joka saa aikaan GTPaasi- ja seriini-treoniinikinaasiaktiivisuuksia. Geenissä on Gly2019Ser-mutaatio kinaasidomeenissa Ras-of-kompleksin (Roc) GT-Pase-domeenin vieressä, mikä johtaa epäedulliseen lisääntymiseen LRRK2-kinaasiaktiivisuudessa [28].

Tästä johtuu, että nykyiset geeniterapiatekniikat käyttävät tätä domeenia kohteena LRRK2-kinaasi-inhibiittoreille. PARK7-geenin koodaama DJ-1 on erittäin konservoitunut proteiini, joka koostuu 189 aminohaposta, jotka ilmentyvät fysiologisissa olosuhteissa ja jotka alun perin liittyivät varhain alkavaan familiaaliseen PD:hen [29]. Aiemmin on raportoitu, että mutaatio DJ-1-proteiinissa johti sairauteen, jossa oli parkinsonin taudin kliinisiä ilmenemismuotoja, kuten vapinaa, dyskinesiaa ja jäykkyyttä [30]. Siksi PARK7-geeni toimii mielenkiintoisena kohteena geeniterapiassa, koska se toimii suojaavana oksidatiiviselta stressiltä ja on ali-ilmentynyt PD:ssä. Tutkimukset, jotka liittyvät DJ{10}}-tasojen nostamiseen dopaminergisten hermosolujen hermosuojan saavuttamiseksi, on vahvistettu käyttämällä rotan PD-malleja [31]. Vaihtoehtoisesti yhdistelmä-DNA-fuusioituja TAT-soluja on myös käytetty BBB:n ylittämiseen ja 6-hydroksididopamiinin (6-OHDA) toksisuuden vähentämiseen striataalisen annon aikana [32].

Ubikitiini ylläpitää ubikvitiini-proteasomijärjestelmän (UPS) toimintoja, ja sen mutaatioiden oletetaan liittyvän PD:hen. Tämä havaittiin tutkimuksessa PD-potilaiden hermosolujen Lewyn kappaleista, ja UCHL1-geenin mutaatiot tunnistettiin syyksi [33]. Tämän geenin vähentynyt ilmentyminen johti aksonien hajoamiseen, motoriseen ataksiaan ja vapaan ubikvitiinitasojen epävakauteen. Tämä 223 aminohappoa sisältävä geeni, joka muodostaa 1–2 prosenttia ihmisen aivojen proteiinista, ilmentyy pääosin ääreishermostossa [34]. Sitä vastoin UCH-L1S18Y-geenin mutaatiot kuvaavat spesifisiä antioksidanttisuojatoimintoja, jotka mahdollisesti vähentävät PD:n kehittymisen riskiä. Siten on olemassa vahvat mahdollisuudet soveltaa geeniterapiaa ja/tainanolääketiedepotilailla, joilla on UCHL{0}}peräinen PD [35,36].

Fosfataasi- ja tensiinihomologi (PTEN), jolla on kasvainsuppressoriominaisuuksia, toimii kaksispesifisenä fosfataasina, jolla on lipidi- ja proteiinifosfataasiaktiivisuutta. Se on myös PI3K/AKT-reitin säätelijä [37]. Solut, joissa PTEN yli-ilmentää, kuvaavat kuitenkin aktivaatiota apoptoosin proteolyyttisessä kaskadissa, mikä on korreloitunut solujen eloonjäämiskinaasi AKT:n laskuun, mikä johtaa hermosolujen vaurioitumiseen ja kuolemaan [38]. On tärkeää huomata, että lisääntynyt AKT voi vähentää oksidatiivista stressiä ja solukuolemaa, ja siksi sillä on terapeuttinen rooli hermosolujen vaurioiden vähentämisessä. Lisäksi PTEN-indusoitu kinaasi 1 (PINK1) on esittänyt merkittävän roolin oksidatiivisessa DNA-vauriossa, mikä estää mitokondrioiden oksidatiivista stressiä, autofagiaa ja mitokondrioiden säilymistä. Siksi se kääntää yli-ilmentyneen PTEN:n apoptoottisen toiminnan hermosolujen vaurioissa [39,40].

PARK2-geeniä pidetään yleisimpänä autosomaalisesti resessiivisenä nuorten PD:n muotona ja se on merkittävä tekijä satunnaisessa ja familiaalisessa varhaisessa vaiheessa alkavassa PD:ssä [41]. Parkinia koodaa PARK2-geeni, ja sille on tunnusomaista rengas-renkaiden välinen domeeni E3-ubikitiiniligaasi, joka vastaa kovalenttisesti kiinnittyneen ubikvitiinin katalyysistä tiettyihin substraatteihin ja elintärkeiden soluprosessien, kuten apoptoosin ja mitokondrioiden laadunvalvonnan, säätelystä. 42–44]. Parkinin toiminnan menetys johtaa mitokondrioproteiinien ubikvitinoitumiseen PINK1-kinaasin alavirtaan, mikä johtaa mitofagiaan [45]. Näiden toimintahäiriöiden ja vaurioituneiden mitokondrioiden muodostuminen aiheuttaa oksidatiivista stressiä, mikä johtaa dopaminergisten hermosolujen katoamiseen ja PD:n motoristen oireiden ilmaantumiseen [41].

Siten yli-ilmentyneiden geenien geenien tuhoaminen tai ali-ilmentyneiden geenien ilmentyminen (Parkinin tapauksessa) voi olla mahdollista käyttämällä nanopartikkeleita kiinnostavan geenin tai terapeuttisen geenin kuljettamiseen tiettyjen aivojen alueiden kohdistamiseksi. Vaikka se voi olla monimutkaista, PD:hen liittyvän genetiikan ymmärtäminen on erittäin välttämätöntä tehokkaan hoidon suunnittelussa geneettisellä tasolla. Koska yksilöillä on vaihteleva genetiikka, terapeuttisia geenistrategioita käyttävä "henkilökohtainen lääketiede" on lupaava, erityisesti sivuvaikutusten vähentämisessä.

cistanche-uutteen edut: ehkäise Alzheimerin tautia

2.2. Alzheimerin tauti (AD) ja siihen liittyvät geenit

AD on yksi yleisimmistä peruuttamattomista syistä dementiaan, etenevään neurodegeneratiiviseen sairauteen, joka ilmenee kognitiivisten taitojen ja muistin asteittaisena menettämisenä. AD muodostaa 60–80 prosenttia dementiatapauksista [46]. Hermosolujen rappeutuminen tapahtuu solunulkoisen amyloidiplakin kertymisen ja solunsisäisen hermosäikeen muodostumisen seurauksena, mikä aiheuttaa neurotoksisuutta ja synaptista menetystä [47]. Amyloidiprekursoriproteiini (APP), preseniliini 1 (PSEN1) ja preseniliini 2 (PSEN2) -geenit ovat vallitsevia AD:n autosomaalisissa hallitsevissa muodoissa, kun taas apolipoproteiini E (ApoE) on ilmeinen satunnaisessa AD:ssa. AD:n patogeneesissä on erilaisia ​​mekanismeja, ja APP:n prosessoituminen amyloidi-beeta-peptidiksi (A) -sekretaasi- ja y-sekretaasikompleksien kautta tunnistetaan päämekanismiksi ja mahdolliseksi terapeuttisten aineiden kohteeksi [48]. Tämä voi sisältää APP:ta pilkkovien entsyymien estäjien, kuten kaspaasien, mepriinin, romboidin kaltaisen proteiinin- 4 (RHBDL4), kalvotyyppisten matriksimetalloproteinaasien (MT-MMP:t/n-sekreetit) ja palkoproteiinin käytön. (6-sekretaasi) [48,49].

PSEN1-geenin mutaatiot ovat yleisin familiaalisen AD:n (FAD) syy. Tämä geeni koodaa preseniliini-1 (PS1), joka on vastuussa y-sekretaasin katalyysistä, joka katkaisee joitain tyypin 1 transmembraaniproteiineja, kuten Notch ja APP [50]. Ennen edellä mainittua katkaisua katkaisu tapahtuu -sekretaasin kautta A:n muodostamiseksi. Tämä johtaa A 40:n ja A 42:n tuotantoon, jolloin jälkimmäinen tuote on hydrofobinen ja ydintäyttävä A-aggregaatio aivoissa, mikä johtaa amyloidiplakin kertymiseen. Tämän on raportoitu FAD:n aiheuttavana patogeneettisenä mekanismina [51]. Koska preseniliinin luonnolliset ominaisuudet liittyvät muistiin ja oppimiseen sekä hermosolujen eloonjäämiseen iän etenemisen jälkeen, ehdotettiin, että PSEN1:n mutaatio johtaa preseniliinin toiminnan menettämiseen, mikä johtaa dementiaan ja hermoston rappeutumiseen FAD:ssa [50]. PSEN1:lle, PSEN2-mutaatiot ovat harvinaisia, ja alle 40 mutaatiota tunnistetaan.

Sen lisäksi, että AD etenee iän myötä, ympäristönäkökohdista ehdotetaan olevan tärkeä rooli AD:n autosomaalisesti periytyvässä muodossa [51]. Tämän geenin mutaatiot ovat vastuussa varhaisen alkavasta AD:sta (EOAD), myöhään alkavasta AD:sta (LOAD), frontotemporaalisesta dementiasta (FTD) ja Lewyn kappaleiden dementiasta (DLL) sekä muista sairauksista, kuten dilatoivasta kardiomyopatiasta (DCM) ja rintasyöpä [37,52]. PSEN2:n ja PSEN1:n mutaatioihin liittyvät patogeneettiset mekanismit ovat samankaltaisia, mutta A42-aggregaatiota esiintyy pienemmässä määrin PSEN2:ssa [53]. Sekä PSEN 1 että PSEN2 voivat olla ihanteellisia ehdokkaita terapeuttiseen interventioon geeniterapian jananolääketiede.

ApoE vastaa lipidien kuljetuksesta ja vaurioiden korjaamisesta aivoissa. Tähän geeniin liittyvät polymorfismit altistavat yksilön AD:lle [54]. Vaikka useimmat mutaatiot esiintyvät E3-alleelissa, E4-alleeliset mutaatiot aiheuttavat suuremman riskin AD:lle ja lisäävät ikääntymiseen liittyvän kognitiivisen heikkenemisen ja aivoamyloidiangiopatian riskiä [55]. ApoE mahdollistaa lipidien ja A:n toimituksen aivojen solupinnan reseptoreihin sitoutumisen kautta. Näin ollen mutaatiot johtavat myrkyllisten tapahtumien alkamiseen, jotka johtavat hermoston rappeutumiseen synaptisen toimintahäiriön kautta. Lisäksi ApoE on vastuussa A-aggregaation säätelystä ja puhdistumisesta, glukoosin aineenvaihdunnasta, mitokondrioiden toiminnasta, aivojen lipidikuljetuksesta, hermoston tulehduksesta ja hermosolujen signaloinnista, ja mutaatiot vaikuttavat merkittävästi yksilöihin [54].

cistanche deserticola ma

Pls napsauta tästä päästäksesi osaan 2