Osa 1: Kannabinoidireseptori tyyppi 2 edistää munuaisfibroosia ohjaamalla kateniinisignaalia

Ota yhteyttä: emily.li@wecistanche.com

Shan Zhou et ai

State Key Laboratory of Organ Failure Research, National Clinical Research Center ofMunuainenSairaus, Division of Nephrology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China;' Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise, Guangxi, China;>Nefrologian osasto, Huadu District People's Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, Kiina; Patologian laitos, Pittsburghin yliopiston lääketieteellinen tiedekunta, Pittsburgh, Pennsylvania, USA; ja Bioland Laboratory (Guangzhou Regenerative Medicine and Health, Guangdongin laboratorio), Guangzhou. Kiina

Endokannabinoidijärjestelmällä on useita vaikutuksia. Koska tämä järjestelmä on vuorovaikutuksessa kannabinoidireseptorin tyypin 1 ja tyypin 2 kanssa, se voi vaikuttaa suuresti taudin etenemiseen.

Cistanche voi hoitaa munuaissairauksia

Aiemmin osoitimme, että aktivoitu kannabinoidireseptori tyyppi 2 (CB2) välittimunuainenfibroosi. Taustalla olevat mekanismit ovat kuitenkin edelleen alimääräisiä. Tässä ilmoitamme, että CB2:ta säädeltiin pääasiassa vuonnamunuainenputkimainenepiteelisolut yksipuolisissa virtsan tukkeutumis- ja iskemia-reperfuusiovauriomalleissa hiirillä ja potilailla, joilla on erilaisiamunuainensairaudet. CB2:n ilmentyminen korreloi läheisesti munuaisfibroosin etenemisen kanssa ja siihen liittyi -kateniinin aktivaatio.

Lisäksi CB2 indusoi -arrestiini 1/Src/-kateniinikompleksin muodostumista, mikä edelleen laukaisi -kateniinin tuman translokaation ja aiheutti fibroottisen vaurion. Inkubointi XL-001:n kanssa, joka on CB2:n käänteinen agonisti, tai -arrestiini 1:n kaatuminen esti CB2-:n laukaisi -kateniinin aktivoitumisen ja fibroottisen vaurion. Erityisesti CB2 tehosti Wnt1-indusoitua -arrestiini 1/ -kateniiniaktivaatiota ja lisäsi patogeneesiämunuainenfibroosihiirillä, joilla on yksipuolinen iskemia-reperfuusiovaurio tai foolihapon aiheuttama nefropatia. -arrestiini 1:n tuhoutuminen esti CB2-agonistin AM{5}}indusoidun -kateniinin aktivoitumisen jamunuainenfibroosi. Promoottorisekvenssianalyysin avulla havaittiin oletetut transkriptiotekijän sitoutumiskohdat T-solutekijälle/lymfoidin tehostajatekijälle CB2-geenin promoottorialueilta lajista riippumatta. -kateniinin yli-ilmentyminen indusoi T-solutekijän/lymfoidin tehostajatekijän-1 sitoutumisen näihin kohtiin, edisti CB2:n, -arrestiini 1:n ja proto-onkogeenin Src:n ilmentymistä ja laukaisi niiden kertymisen. Siten CB2/-kateniinireitti näyttää luovan vastavuoroisen aktivaation takaisinkytkentäsilmukan, jolla on keskeinen rooli patogeneesissä.munuainenfibroosi.

Käännöslausunto

Kannabinoidireseptorit ovat osallisia kudosfibroosissa. Vaikka kannabinoidireseptorin tyypin 1 aktivaation on raportoitu välittävän munuaisfibroosia, kannabinoidireseptorin tyypin 2 (CB2) rooli on vielä osoitettava yksityiskohtaisesti. Tämä tutkimus tarjoaa todisteita CB2:n haitallisesta roolista munuaisfibroosin patogeneesissä. Löydökset korostavat uutta CB2/-kateniinireittiä, joka edistää munuaisfibroosia. CB2:n esto on mahdollinen terapeuttinen interventio munuaisfibroosin estämiseksi erilaisissa nefropatioissa. Löydökset tarjoavat myös terveysvaroituksia nopeasti kasvavalle endokannabinoidien kuluttajaryhmälle sekä virkistys- että lääketieteellisiin tarkoituksiin.

Endokannabinoidijärjestelmällä on kriittinen rooli sydän- ja verisuonisairauksissa, hermostoa rappeuttavissa ja aineenvaihduntasairauksissa. - Koska endokannabinoidijärjestelmä on vuorovaikutuksessa tyypin 1 (CB1) ja tyypin 2 (CB2) kannabinoidireseptorien kanssa, se voi vaikuttaa myös sairauden ennusteeseen.munuainensairaudet. CB1:llä on haitallinen rooli munuaisfibroosissa. CB2:n rooli munuaisfibroosissa on kuitenkin edelleen vaikeasti havaittavissa.

CB2:n on aiemmin raportoitu osallistuvan immuunijärjestelmään."Äskettäin CB2:n havaittiin ilmentyvän munuaisissa.5,1-1 Varhaisessa diabeettisessa nefropatiassa ja podosyyteissä CB2:lla on suojaava rooli solujen eheydessä. , fibroottisessa vauriossa CB2:n säätely lisääntyy tubulussoluissa ja se osallistuu fibrogeenisiin vasteisiin, kuten aiemmassa työssämme on raportoitu. CB2 ilmentyy myös interstitiaalisissa fibroblasteissa ja makrofageissa ja välittää niiden aktivaatiota. Huomionarvoista on, että 2-arakidonoyyliglyseriilin tasot (2-AG), CB2:n pääasiallinen endogeeninen ligandi, lisääntyy myös obstruktiivisissamunuaiset. Vaikka edellinen tutkimus huomautti, että aktivointi

Kuva 1| Kannabinoidireseptorityyppi 2 (CB2) indusoituu ajasta riippuen vaurioituneissa munuaisissa ja liittyy fibrogeneesiin. (a) Edustavat mikrokuvat, jotka osoittavat CB2:n ilmentymisen ja kollageenin kertymisen munuaisissa iskemia-reperfuusiovaurion (IRl) jälkeen. IRI-leikkaus suoritettiin hiirille, ja hiiret tapettiin osoitettuina ajankohtina. Kryosektioille tehtiin fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) -värjäys CB2:lle (yläosa), ja parattiinileikkeet altistettiin Massonin trikromivärjäykselle kollageenin kertymistä varten (alhaalla). Nuolet osoittavat positiivista värjäytymistä. CB2 FISH -värjäykseen palkki =75 um; Massonin trikromivärjäyksessä pylväs=50 um.(b,C) Lineaarinen reqressio, joka osoittaa munuaisten CB2:n, korreloi positiivisesti fibroosin tai neutrofiiligelatinaaseihin liittyvän lipokaliinin (NGAL) ilmentymisen laajuuden kanssa IRl-hiirimallissa. Hiiret lopetettiin 3 tai 7 päivää IRI:n jälkeen. Munuaisten CB2:n ja NGAL:n mRNA-tasot arvioitiin kvantitatiivisella polymeraasiketjureaktiolla.munuainenfibroosi analysoitiin kvantifioimalla Massonin trikromivärjäys. Spearman-korrelaatiokerroin (Rs) ja P-arvo näytetään. (dg) Edustava Western blot ja kvantitatiiviset tiedot, jotka osoittavat fibronektiinin, g-smooth lihasaktiinin (SMA) ja munuaisvauriomolekyylin -1 (Kim-1) ilmentymisen munuaisissa ilmoitettuina ajankohtina IRl:n jälkeen. Numerot (1-3) osoittavat jokaisen yksittäisen eläimen ryhmässä.**P<0.01 versus="" the="" sham="" control="" group;=""><><0.001 versus="" the="" iri="" 3d="" group="" (n="5-6).">