Onkolyyttinen immunovirusterapia korkealaatuisille glioomille: uusi ja kehittyvä hoitovaihtoehto

Glioblastooma on yksi haastavimmista hoidettavissa olevista kasvaintyypeistä, jolla on korkea sairastuvuus ja kuolleisuus saatavilla olevilla hoidoilla (leikkaus, sädehoito ja kemoterapia). Immunoterapeuttisia aineita, kuten onkolyyttisiä viruksia (OV), immuunitarkistuspisteen estäjiä (ICI), kimeeristen antigeenireseptorien (CAR) T-soluja ja Natural Killer (NK) -soluhoitoja, käytetään nyt laajasti kokeellisena hoitona glioblastooman hoidossa.

Glioblastooma on yleinen aivokasvain, joka usein aiheuttaa haittoja potilaiden elämään, varsinkin kun se iskee, aiheuttaen sarjan neurologisia oireita. Siksi glioblastooman hoidossa meidän on otettava huomioon useita tekijöitä, joista yksi on immuniteetti.

Immuniteetti viittaa kehon puolustusmekanismiin, joka voi vastustaa patologisten tekijöiden, kuten virusten, bakteerien ja kasvainten, tunkeutumista. Glioblastoomapotilailla elimistön heikko vastustuskyky voi vaikuttaa hoidon tehoon ja toipumisnopeuteen. Siksi meidän on parannettava potilaiden vastustuskykyä eri tavoin, jotta he voivat selviytyä taudista paremmin.

Ensinnäkin kohtuullinen ruokavalio ja tasapainoinen ravinto ovat erittäin tärkeitä vastustuskyvyn parantamiseksi. Potilaiden tulee valita enemmän proteiinipitoisia ruokia, kuten kalaa, lihaa, maitotuotteita jne., ja syödä enemmän hedelmiä ja vihanneksia varmistaakseen vitamiinien ja kivennäisaineiden riittävän saannin elimistössä.

Toiseksi riittävä lepo ja oikea fyysinen aktiivisuus voivat myös auttaa vahvistamaan vastustuskykyä. Potilaat voivat osallistua kevyeen harjoitteluun, kuten kävelyyn, joogaan, taijiin jne. fyysisen väsymyksen lievittämiseksi ja vastustuskyvyn parantamiseksi.

Lopuksi iloisella tuulella on myös tärkeä rooli vastustuskyvyn parantamisessa. Potilaiden tulee yrittää vähentää ahdistusta ja jännitystä, ylläpitää iloista mielialaa ja rentoutua luonnollisesti fyysisen stressin vähentämiseksi ja vastustuskyvyn parantamiseksi.

Lyhyesti sanottuna glioblastooma on kaikkialla esiintyvä sairaus, ja potilaiden on parannettava vastustuskykyään eri tavoilla torjuakseen tautia tehokkaammin. Meidän tulee olla positiivisia ja tarjota potilaille apua ja tukea kaikilta osin, jotta he voivat loistaa elämän valoa. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava vastustuskykyämme. Cistanche voi parantaa merkittävästi vastustuskykyä, koska lihassa on runsaasti erilaisia ​​antioksidantteja, kuten C-vitamiinia, karotenoideja jne. Nämä ainesosat voivat poistaa vapaita radikaaleja ja vähentää oksidatiivista stressiä, parantaa immuunijärjestelmän vastustuskykyä.

Napsauta cistanche deserticola -lisäosaa

Onkolyyttinen viroterapia on nouseva syövänvastaisen hoidon muoto, jossa käytetään luonnon aineita glioomasolujen kohdistamiseen ja tuhoamiseen. Useat onkolyyttiset virukset ovat osoittaneet kykynsä infektoida ja hajottaa glioomasoluja indusoimalla apoptoosia tai laukaisemalla kasvainten vastaisen immuunivasteen. Tässä minikatsauksessa käsittelemme OV-hoidon (OVT) roolia pahanlaatuisissa glioomissa keskittyen meneillään oleviin ja päättyneisiin kliinisiin tutkimuksiin ja niistä seuraaviin haasteisiin ja näkökulmiin seuraavissa osioissa.

AVAINSANAT:

Immunovirusterapia, onkolyyttinen virus, korkealaatuinen, glioomat, kasvainten vastainen immuniteetti.

Johdanto

Glioblastooma (GBM) on yleisin aikuisten primaarinen aivokasvain, jolle on ominaista aggressiivinen käytös, kaikkialla esiintyvä eteneminen ja kuolemaan johtaneet tulokset useimmilla potilailla huolimatta aggressiivisista hoitostrategioista, joihin sisältyy leikkaus, sädehoito ja kemoterapia (1).

Viime vuosina kehittyneitä, henkilökohtaisia ​​ja kohdennettuja immunoterapeuttisia lähestymistapoja on noussut esiin uusina lääkkeinä aseistuksessa glioblastoomaa vastaan. Tämä on johtunut aivojen kanonisen oletuksen asteittaisesta rappeutumisesta immuunivasteisena elimenä (2). Laajalti käytettyjä immunoterapiahoitoja ovat monoklonaaliset vasta-aineet, tarkistuspisteiden salpauksen estäjät, syöpärokotteet, adoptiivinen solunsiirto, dendriittisolurokotteet ja CAR-T-solut. Glioomat osoittavat kuitenkin tyypillisesti immunologisesti kylmiä allekirjoituksia, ja saatavilla on rajoitetusti immuunisoluja, joita tarvitaan immuunihyökkäykseen kasvaimeen (3). Näin ollen alustavat rohkaisevat tiedot eivät ole muuttuneet eloonjäämishyötyiksi satunnaistetuissa kokeissa (4) ja heikentäneet merkittävästi alkuperäistä optimismia. Nämä takaiskut kannustavat kehittämään uusia immunoterapeuttisia lähestymistapoja, jotka löytävät oikean tasapainon tehokkuuden ja toksisuuden välillä. Onkolyyttinen viroterapia (OVT) on yksi tällainen jännittävä uusi lähestymistapa henkilökohtaisessa glioomaterapiassa.

Onkolyyttiset virukset

Onkolyyttiset virukset ovat laboratoriossa kasvatettuja heikennettyjä viruksia, joilla on kyky kohdistaa ja hävittää kasvainsoluja samalla kun ne matkivat luonnollisia kasvuprosesseja. Keinotekoisesti heikennetty replikaatiokykyinen virus tehtiin toteuttamiskelpoiseksi ottamalla käyttöön nykyaikaisten strategioiden yhdistelmä, mukaan lukien molekyyli-, solu- ja kloonaustekniikka, jossa ymmärrettiin paremmin virusten geneettinen rakenne (5).

Tehoa ja turvallisuusprofiileja jatkuvasti parannetaan, joten viruksia voidaan käyttää syövän hoitoon. Nämä erityisesti valmistetut virukset on suunniteltu ei-patogeenisiksi ja ne voivat päästä isäntäympäristöön reseptorien kautta ja kohdentaa erityisesti syöpäsoluja. Sisääntulon jälkeen syövänvastaiset immuunivasteet ja kasvainlyysi aktivoituvat (kuva 1). Nämä virukset voivat lähettää varoitussignaaleja, jotka kehottavat kehon immuunijärjestelmää käynnistämään kasvainten vastaisia ​​vasteita. Immunomodulaation ex vivo -luonne yhdistettynä sopivien neurotropismiin vektoreiden saatavuuteen tekevät glioomista houkuttelevan vaihtoehdon OVT:lle. Lisäksi OVT:llä on lisäetuja nykyisiin glioomahoitoihin verrattuna, mukaan lukien kyky suoraa hermosolujen tunkeutumista varten, apoptoosista riippumaton solulyysi, aktivointi ja immuunisolujen rekrytointi aivoihin. Seuraavissa osioissa käsitellään lyhyesti useita OVT:n näkökohtia sekä tämänhetkisiä ja tulevaisuudennäkymiä.

Onkolyyttiset virukset kohdennettuun glioomahoitoon

Replikaatiokykyisiä viruksia käytetään tällä hetkellä gliooman vastaisessa hoidossa. Replikaatiokykyiset virukset saavat terapeuttisen vaikutuksensa suoraan kasvainsolujen hajoamisen kautta tai epäsuorasti glioomaan liittyvien apoptoottisten reittien moduloinnin kautta (6). Lisäksi replikaatiokykyiset virukset on muunnettu geneettisesti ehdollisesti replikoitumaan ja monistumaan vain kasvainsolussa ilman normaalien solujen tuottavaa infektiota (kuvio 1A). Lisäksi replikointipätevillä OV:illa on korkea transduktiotehokkuus (7).

Onkolyyttisen viruksen keskeiset ominaisuudet tekevät niistä houkuttelevan ehdokkaan anti-gliooma-immunoterapiaan

Onkolyyttisillä viruksilla (OV) on tiettyjä luontaisia ​​ominaisuuksia, jotka tekevät niistä houkuttelevia vaihtoehtoja de-novo-immunoterapiana GBM:ssä. Näitä ominaisuuksia ovat:

1. Ei-patogeeninen luonne ja suotuisa turvallisuusprofiili geneettisenä muunnosvektorina.

2. Laaja-alainen kasvainsolujen tarttuvuus.

3. Hyvä potilaan sietokyky ja hyvä intratumoraalinen replikaatiokyky.

4. Laaja käyttökelpoisuus useissa kasvaintyypeissä.

5. Synergistiset ja kumulatiiviset vaikutukset tavanomaisten ja muiden immunoterapeuttisten lähestymistapojen kanssa.

5. Muokkauksen helppous terapeuttista parantamista varten.

6. Tumor Microenvironmentin (TME) suotuisa muunnos.

7. Useiden kasvainpesäkkeiden samanaikainen kohdistaminen sekä paikallisena että systeemisenä hoitona.

OV:iden synteesi ja lisäys

Luonnossa esiintyvillä viruksilla on yksi- tai kaksijuosteinen geneettinen materiaali DNA tai RNA. Genomisen materiaalin koko vaihtelee välillä 2 - 300 kbps, jossa on positiivisia tai negatiivisia sense-juosteita. Tämä mahdollistaa sen, että se voi pitää sisällään tai integroida siirtogeenejä muista lajeista, kuten mikro-organismeista, ihmisistä tai hiirestä jne. Siirtogeenin koko vaihtelee suurelta osin 100 emäsparista useisiin kiloemäspareihin, mikä antaa houkuttelevia lisäominaisuuksia parantaakseen niiden soveltuvuutta onkologian alalla.

Pääasiassa onkolyyttisiä viruksia muokataan geeniteknisesti, muunnetaan ja ohjelmoidaan uudelleen parantamaan kasvainspesifistä tropismia ja tehostamaan immuunijärjestelmän välttelyä ja kasvainten vastaista tehokkuutta kohdentamalla infektoituneita ja infektoimattomia kasvainsoluja aiheuttamatta vaurioita normaalille sivustakatsojan solupopulaatiolle (8). ).

OV:iden syövän vastainen mekanismi

OV:n syövänvastaiseen mekanismiin kuuluu sekä suora onkolyysi että epäsuora onkolyysi (kuvat 1B, C). Suoralla onkolyysillä onkolyyttiset virukset replikoituvat selektiivisesti syöpäsoluissa ja aiheuttavat syöpäsolujen tulehduksen ja jopa kuoleman, mikä edelleen johtaa isännän immuunivasteisiin syöpään liittyvän antigeenialtistuksen vuoksi (9) (10). Epäsuoran antineoplastisen mekanismin voivat indusoida sivustakatsojat, jotka johtavat verisuonten tuhoutumiseen, tai immuunimodulaatio kasvaimen sisällä (kuva 2) (11).

Suora vaikutus glioomasolujen hajoamisen kautta

Viruksen replikaatiolle neoplastisissa soluissa tarvitaan sopiva ympäristö tai erityiset olosuhteet. Kun virukset integroituvat glioomasoluun, ne näkevät kasvainsolun kasvuravinteitaan vangitsemalla kasvainsoluproteiinitehtaan. Tämän jälkeen kasvainsolun normaalit fysiologiset prosessit tuhoutuvat. Infektoituneille neoplastisille soluille on tunnusomaista epätoiminnalliset tyypin I IFN-signalointielementit ja alhaiset proteiinikinaasien R (PKR) tasot. Näissä olosuhteissa virus replikoituu tehokkaimmin kasvainsoluissa. Kasvainsolujen hajoamisen aikana vapautuu erilaisia ​​molekyylejä, mukaan lukien liukoiset kasvainantigeenit ja vaaraan liittyvät molekyylitekijät. Nämä tekijät vahvistavat edelleen kasvainspesifistä immuniteettia aktivoimalla immuunisoluja (12).

Epäsuora toiminta: OV:n välittämien isännän immuunivasteiden modulointi

Onkolyyttiset virukset voivat muuttaa immunologisesti hiljaiset tai kylmät kasvaimet kuumiksi tuumoreiksi, mikä lisää hoitostrategioiden herkkyyttä (13). Tämä voidaan saavuttaa aktivoimalla toiminnallisesti onkolyyttisen viruksen lyyttinen sykli, johon liittyy solunulkoisen matriisin hajoaminen, kasvaimen mikroympäristön hajoaminen ja kasvaimeen liittyvien antigeenien (TAA:iden) vapautuminen, mitä seuraa synnynnäisen immuuni- ja adaptiivisen immuunijärjestelmän aktivointi. immuunivasteet (kuva 2). Patogeeneihin liittyvien molekyylikuviosensorien ja maksun kaltaisten reseptorien aktivointi herättää ensisijaisena vasteena synnynnäisiä immuunisoluja, mukaan lukien luonnolliset tappajasolut (NK-solut), granulosyytit, neutrofiilit ja antigeeniä esittelevät solut (APC). Mukautuva immuunijärjestelmä laukaisee myös dendriittisolut, jotka on esikäsitelty TAA:illa. Lisäksi T-solujen tunkeutumista kasvaimeen helpottaa myös kasvainspesifisten antigeenien vapautuminen (14, 15). OV:iden aiheuttama nekroosi voi myös aiheuttaa vaurioon liittyvien molekyylikuvioiden (DAMP) vapautumisen, jotka stimuloivat dendriittisoluja ja hankittuja immuunivasteita (16).

Onkolyyttiset virukset manipuloivat immunosuppressiivista kasvaimen mikroympäristöä, aiheuttavat kasvainsolujen tuhoutumista, auttavat kasvaimeen liittyvässä antigeenin esittelyssä dendriittisoluille sekä efektori-T-solujen kuljettamiseen ja eloonjäämiseen kasvainkohdassa, mikä laukaisee kasvaimen de-novo-kasvainvastaisen vasteen. T-soluja ja stimuloivat uudelleen synnynnäistä ja mukautuvaa immuunijärjestelmää (17). OV käyttää erilaisia ​​strategioita immuunivastetta heikentävän ympäristön tuhoamiseen aseistautumalla immuunijärjestelmää moduloivilla geeneillä, mukaan lukien geenit, jotka koodaavat immuunitarkistuspisteiden estäjiä, kasvainantigeenejä ja kimeeristen antigeenireseptori-T-solujen kohteita, parantaakseen edelleen yleisiä immuunivasteita, erityisesti immunologisesti. kylmät" kasvaimet. OV:t voidaan muokata ekspressoimaan moduloivia molekyylejä, jotka kohdistuvat kasvaimen mikroympäristön rakenteeseen tuhoamaan kasvainsoluja ja heikentämään tuumorin kasvua.

Kasvu siirtogeeniekspressiolla

1. Immunomoduloivien siirtogeenien, kuten IL-2, ilmentyminen parantaa kasvainten vastaista tehoa ja eloonjäämistä (18). Lisäksi IL-12:lla on myös syöpää estävää vaikutusta ja se estää kasvaimen angiogeneesiä. Onkolyyttisiä viruksia koodaavat sytokiinit on suunniteltu paikallista tuotantoa varten, mutta nämä virusta ekspressoivat sytokiinit eivät kuitenkaan ole tehokkaita monoterapiana. Lisäksi hiirimalleissa kaksoisyhdistelmä OHSV G47D:tä, joka ilmentää hiiren IL-12:a (G47D-mIL12) sekä immuunitarkistuspisteiden vasta-aineita (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), osoitti eloonjäämisetuja hiirillä. G47D-mIL12:n anti-CTLA-4 ja anti-PD{22}} kolminkertainen yhdistelmä kuitenkin paransi suurimman osan hiiristä kahdessa glioomamallissa. Siksi kasvainten vastaisen tehon parantamiseksi tarvitaan kombinatorista lähestymistapaa, jossa käytetään sytokiinejä koodaavia OV-laitteita ja immunoterapiaa, mukaan lukien immuunitarkastuspisteen estäjät (19–21).

2. Sytolyyttisten ja immunomoduloivien siirtogeenien IL-15 ilmentäminen suoritetaan välittämään kasvainsolujen hajoamista, mikä edelleen pienentää kasvaimen kokoa ja indusoi synnynnäisiä ja adaptiivisia efektoriimmuunivasteita (22).

3. Immuunivasteen ilmentyminen OX40:tä ja granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (GM-CSF) käytetään vahvistamaan immuunivastetta kasvainta vastaan ​​(23–25).

Epäsuora toiminta: kohdistaminen kasvaimen verisuonistoon glioblastoomissa

OV:t voivat myös tuhota kasvaimen verisuonia, mikä vähentää tai jopa häiritsee kasvaimen verenkiertoa, mikä johtaa kasvaimen hypoksiaan ja ravintoaineiden puutteeseen (26, 27). OV:n suora vuorovaikutus kasvaimen verisuonten kanssa, pääasiassa neovaskulaarisuuden kanssa, johtaa massiiviseen solukuolemaan. Tuloksena olevalle tuumorin sisällä tapahtuvalle tappamiselle on tunnusomaista korjaamaton kasvaimen verisuoniston vaurio, joka johtuu fibriinin kertymisen ja neutrofiilien laukaiseman mikrotrombien alkamisesta verisuonissa. Hyytymän muodostumisen aiheuttama laaja solukuolema rajoittuu kasvainpetiin. Tutkimus osoitti suonensisäisen hyytymän muodostumisen roolin vahvan kasvainten vastaisen tehon käynnistämisessä kasvainsolujen apoptoosin ja alentuneen solujen lisääntymisnopeuden ansiosta (28).

OV:t kiihottavat interferonin indusoimia kemokiineja, jotka puolestaan ​​aktivoivat endoteelisoluja ja sallivat immuunisolujen pääsyn veri-aivoesteeseen (29). Useiden kasvainten vastaisten reittien synergismi viittaa siihen, että OV:t voivat osallistua tehokkaasti gliooman vastaiseen toimintaan ja muodostaa osan intensiivisistä kombinatorisista gliooman vastaisista strategioista.

Onkolyyttiset virukset välittivät kliinisiä tutkimuksia korkea-asteisten glioomien hoitoon

Onkolyyttisiä viruksia on käytetty kiinteiden kasvainten, pääasiassa glioblastooman, hoitoon aluksi rohkaisevin tuloksin. Suurimmat GBM-hoidossa käytettävät virusluokat sisältävät adenovirus, herpes simplex -virus (HSV) ja poliovirus. Adenovirukselle, HSV:lle ja poliovirukselle mainitaan lukuisia päättyneitä ja käynnissä olevia onkolyyttisiä virushoitokokeita (taulukko 1). OV:ta toteutetaan sekä monoterapiana että myös kombinatorisena lähestymistapana muiden hoitojen kanssa tehokkuuden ja kasvaimia estävän vaikutuksen lisäämiseksi entisestään. Täällä keskustelemme lyhyesti muutamista mielenkiintoisista ominaisuuksista, kliinisestä tilasta ja joidenkin glioblastoomien OV:iden tuloksista (taulukko 2).

Onkolyyttisen viroterapian ensimmäiset rohkaisevat tulokset

DNX-2401

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto on nopeuttanut adenoviruksen, joka tunnetaan nimellä DNX{0}} (D-24-RGD tai tasadenoturev), kehittämistä potilaille, joilla on pahanlaatuinen gliooma, koska uusiutuvien tai etenevien hoitovaihtoehtojen niukkuudesta johtuu. sairaus. Viruksessa on 24 emäsparin deleetio ratkaisevassa geenissä E1A ja Arg-Gly-Asp (RGD) -motiivin lisäys viruksen kapsidiproteiiniin, mikä parantaa kasvainsoluihin kohdistuvan spesifisyyttä ja parantaa affiniteettia aV-integriiniin. DNX-2401 osoitti virusvälitteisen kasvainsolunekroosin mekanismin (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >Kasvaimen koon pieneneminen 95 prosenttia pitkällä eloonjäämisellä DNX2401-hoidon jälkeen (49). Rohkaisevia varhaisia ​​tuloksia on saatu myös yhdessä ICI:n kanssa (50). Rohkaisevia tuloksia on saatu myös yhdessä sädehoidon (RT) kanssa lasten diffuusisessa sisäisessä Pontine Glioomassa (DIPG), jonka keskimääräinen eloonjäämisaika on 17,8 kuukautta, vaikkakin huomattavan myrkyllisyystaakan kanssa, joka vaatii lieventämistä.

Yleisimpiä havaittuja haittavaikutuksia olivat neurologinen heikkeneminen, päänsärky ja oksentelu kullakin 9 potilaalla, väsymys 8 potilaalla ja kuume 6 potilaalla. Suurin osa havaituista tapahtumista oli vakavuusasteen -1 (14/19 tapahtumaa), 4/19 tapahtumaa oli vakavuusasteen -2, kun taas asteen -3 haittatapahtumia havaittiin vain yhdellä potilaalla . Tutkimuksessa ei havaittu luokkaa{11}} ja 5 haittatapahtumaa (51). Useat meneillään olevat kliiniset tutkimukset tutkivat sen tehokkuutta yhdistelmähoidoissa, ja tutkijat jakavat paljon optimismia tässä suhteessa.

PVSRIPO

Duken yliopiston tutkijat tutkivat PVSRIPO:n, elävän kimeerisen heikennetyn poliovirustyypin 1 (Sabin) rokotteen, terapeuttista arvoa. PVSRIPO:ta annettiin 61 potilaalle, joilla oli toistuva supratentoriaalinen asteen IV pahanlaatuinen gliooma, ja turvallinen annos 50 x 107 TCID50 määritettiin vaiheen II tutkimuksesta. Asteen -4 intrakraniaalinen verenvuoto on havaittu annosta rajoittavana haittatapahtumana annostasolla (1010 TCID50). Optimaalisen annoksen saavuttamiseksi vaiheessa II annosta pienennettiin kasvaimen paikallisen tulehduksen vähentämiseksi. 19 prosenttia potilaista koki 3. asteen tai korkeamman PVSRIPO:han liittyvän haittatapahtuman annoksen laajennusjakson aikana. 24 kuukauden seurannassa PVSRIPO-hoitoa saaneiden potilaiden kokonaiseloonjäämisaste (OS) oli 21 prosenttia (95 prosenttia CI-11-33), joka säilyi 36 kuukautta. Kun PVSRIPO:ta annettiin intratumoraalisesti, viruksen leviämisestä tai neuropatogeenisistä muutoksista ei ollut raportoitu (52).

G207

G207, geneettisesti muokattu Herpes Simplex Virus (HSV) tyyppi 1 yhdistettynä pieniin RT-annoksiin, osoitti rohkaisevia vasteita, lisääntynyt immuunisolujen infiltraatio ja suotuisa toksisuus toistuvassa tai etenevässä lasten korkea-asteen glioomassa (PHGG). G207:n vaiheen I tutkimukseen valittiin kaksitoista potilasta lasten ja nuorten ikäryhmästä (7–18 vuotta), joilla oli biopsialla todettu uusiutuva ja etenevä supratentoriaalinen aivokasvain. Tässä vaiheen I tutkimuksessa oli neljä annoskohorttia. G207 (107 tai 108 plakkia muodostavaa yksikköä) annettiin intrakraniaalisesti kontrolloidulla infuusiolla 6 tunnin ajan. 24 tunnin sisällä G207:n antamisesta kohortit 3 ja 4 saivat sädehoitoa (5 Gy) kasvaimen kokonaistilavuuteen asti. Tutkimuksen tulokset osoittivat, ettei G207:ään liittynyt annosta rajoittavia toksisuuksia tai merkittäviä haittavaikutuksia. Kaksikymmentä epäsuotuisan arvosanan{20}} G207:n aiheuttamaa tapausta dokumentoitiin. Viruksen leviämisen merkkejä ei havaittu. Yhdellätoista potilaalla oli radiografisia, neuropatologisia ja kliinisiä vasteita. Elinajan mediaani oli 12,2 kuukautta (95 prosenttia CI-8-16,4 kuukautta) ja 4 potilaasta 11:stä oli elossa yli 18 kuukautta G207-hoidon jälkeen (53).

DELYTAKTI

DELYTACT (G47D; teserpaturev), kolminkertainen mutantti ja kolmannen sukupolven onkolyyttinen virus, jossa on a47-geenin deleetiot ja päällekkäinen US11-promoottori vanhempien G207:stä, toisen sukupolven onkolyyttisestä HSV:stä-1, jossa on deleetioita molemmissa kopioissa g34.5-geeni ja ICP6-geenin inaktivointi (54). Siitä tuli ensimmäinen onkolyyttinen virus maailmassa, joka on hyväksytty potilaille, joilla on jäännös tai uusiutuva glioblastooma. Prekliiniset todisteet osoittivat, että G47D on tehokas kahdella eri mekanismilla: suora onkolyyttinen vaikutus, viruksen lisääntymisen aiheuttama välitön vaikutus ja viivästynyt vaikutus, joka osoittaa kasvaintenvastaista immuniteettia. Rohkaisevat prekliiniset tulokset saivat tutkijat tekemään ensimmäisen ihmistutkimuksen G47D:n useista kasvaimensisäisistä infuusioista (kahdesti kahden viikon sisällä) potilailla, joilla oli diagnosoitu uusiutuva glioblastooma. Turvallisuusprofiili analysoitiin ja G47D OV katsottiin turvalliseksi. Sen jälkeen erillisessä vaiheen{16}} tutkimuksessa tätä onkolyyttistä HSV:tä-1 annettiin 19 aikuispotilaalle, joilla oli jäännös tai uusiutuva supratentoriaalinen glioblastooma. Delytactia annettiin intratumoraalisesti enintään kuuden syklin ajan säteilytyksen ja temotsolomidihoidon jälkeen. Vaihe{19}}-tutkimuksen tulokset osoittivat erinomaisen vasteen: 1-v. kokonaiseloonjääminen 84 prosentilla potilaista ja kokonaiseloonjäämisen mediaani 20,2 kuukautta OVT:n aloittamisen jälkeen (16,8–23,6) (55). Hoitoon liittyi myös suotuisa turvallisuusprofiili (56).

Muita lupaavia agentteja

ParvOryx

ParvOryx voi levitä kasvaimessa ylittämällä veri-aivoesteen. Lisäksi se aktivoi vasta-aineen muodostumisen annoksesta riippuvalla tavalla, mikä johtaa T-soluvasteisiin. Onkolyyttistä H-1-parvovirusta (ParvOryx) tutkittiin 18 potilaalla, joilla oli toistuva GBM, annosta nostavassa vaiheen I/IIa tutkimuksessa. Haarassa 1, mukaan lukien ryhmät 1 ja 3, ParvOryx injektoitiin kasvaimensisäisesti hoidon ensimmäisenä annoksena. Haarassa 2, jossa oli ryhmä 2, potilaille annettiin viisi suonensisäistä virusannosta 1-5 päivän infuusiona. Potilaille kaikista ryhmistä tehtiin tuumorin resektio päivänä 10, mitä seurasi virusinfuusio resektioontelon ympärillä. Farmakokinetiikka-analyysi osoitti virusgenomien (Vg) ja tarttuvien hiukkasten läsnäolon veressä mitattavissa olevina pitoisuuksina. Veren Vg-tasojen jatkuva nousu havaittiin jokaisen suonensisäisen infuusion jälkeisen infuusion aikana. 22 tunnin infuusion jälkeen Vg-tasot laskivat kahdella suuruusluokalla. ParvOryx-transkriptit havaittiin leikatuista kasvaimista neljällä kuudesta laskimoon ParvOryxia saaneesta potilaasta, mikä viittaa viruksen kykyyn läpäistä veri-aivo/kasvaineste. Keskimääräinen elinikä oli 15,5 kuukautta toimitusreitistä riippumatta. Lisäksi CD8 plus ja CD4 plus T-solut tunkeutuivat onnistuneesti kasvaimiin, kuten tutkittiin 6 potilaan biopsianäytteissä (57).

Toca 511

Vocimagene amiretrorepvec, hiiren leukemiavirus, ilmentää sytosiinideaminaasia koodaavaa hiivageeniä, joka muuttaa sienilääke 5-fluorosytosiinin (5-FC) 5-fluorourasiiliksi, aineenvaihduntalääkkeeksi. Potilaille, joilla oli HGG ja jotka uusiutuivat tavanomaisen hoidon jälkeen, tehtiin kirurginen resektio tässä nousevan annoksen vaiheen I tutkimuksessa Toca 511:stä (NCT01470794). Toca 511 injektoitiin resektioontelon seinämään, ja sitten Toca FC -syklit otettiin suun kautta. Kestäviä vasteita havaittiin 21 prosentilla potilaista, ja kestävät vasteet osoittivat vankkaa eloonjäämistä 33,9–52,2 kuukautta Toca 511 -infuusion jälkeen (58). Monikeskisiin vaiheen II/III tutkimuksiin, jotka suoritettiin 58 keskuksessa, 403 potilasta otettiin mukaan tutkimaan tehoa ja 400 potilasta turvallisuustutkimuksiin. Toca 511 injektoitiin potilaiden resektioontelon seinämään leikkauksen aikana, minkä jälkeen annettiin Toca FC -annos suun kautta kuuden viikon ajan leikkauksen jälkeen. Kokeilun ensisijaista päätetapahtumaa, parannettua käyttöjärjestelmää, ei voitu saavuttaa. Käyttöikä oli 11,1 kuukautta. Turvallisuustutkimukset osoittivat kuitenkin sen turvallisuusprofiilin. Se ei tuonut ylimääräisiä selviytymishyötyjä tavanomaiseen hoitoon verrattuna (59).

Tuhkarokkoviruksen ihmisen karsinoembryonaalinen antigeeni

Edmonstonin tuhkarokkokanta on suunniteltu ilmentämään reportterisiirtogeeniä, joka koodaa ihmisen karsinoembryonaalista antigeeniä. Ensimmäisessä vaiheessa 23 potilaalla suoritettavassa tutkimuksessa MV CEA, joka annettiin intratumoraalista reittiä a priori ennen en block kasvaimen resektiota tai resektioontelossa, osoitti 11,4 ja 11,8 kuukauden mediaaniaikaa (60).

Onkolyyttisen virushoidon kliinisen toteutuksen esteet korkea-asteisissa glioomissa

Onkolyyttinen virushoito glioomiin kehittyy, sekä prekliiniset että vaiheen II kliiniset tutkimukset osoittavat merkittävää tehoa ja suotuisia turvallisuusprofiileja. Huolimatta useista kliinisistä tutkimuksista, joissa tutkitaan OV:iden käyttöä glioomissa, varhaisten kliinisten tutkimusten lupaavien tulosten kääntämisessä on edelleen erityisiä perustavanlaatuisia haasteita. Näitä haasteita ovat mm.

1. Moduloiva OVs-välitteinen isännän immuunivaste ja pitkäkestoinen kasvainten vastainen vaste.

2. Radiografisen vasteen erottuvien piirteiden puuttuminen OV-hoidon aiheuttaman pseudoprogression todellisesta taudin etenemisestä.

3. Sopivien merkkiaineiden löytäminen terapeuttiselle teholle.

4. Nykyisten esteiden voittaminen OV-toimituksessa minimaalisesti invasiivisella hallinnolla.

5. Fyysiset esteet kasvaimen mikroympäristössä ja sen ympärillä estävät viruksen tehottoman replikaation kasvaimessa, mikä johtaa tehottomaan kasvainsolujen tappamiseen. kuljetusproteiinit ja immunostimulatoriset tekijät voivat tuottaa immuunivasteita (69).

Hyvin suunnitellut kliiniset tutkimukset, mukaan lukien synergistinen OVT:n ja immunoterapian yhdistelmä, tasoittavat tietä tehokkaille ja spesifisille ov-glioomahoidoille.

Johtopäätös

Virukset ovat osoittaneet hankkivansa monitahoisia kasvaimia tappavia mekanismeja. Ne ovat nyt nousemassa lupaaviksi aineiksi, jotka moduloivat immuunivastetta kasvaimessa ottamalla käyttöön strategioita, joissa käytetään viruksia, jotka pystyvät ylittämään veri-aivoesteen ja/tai injektoimalla suoraan kasvaimeen turvallisuuden, kasvainspesifisen replikaation ja vahvistaa immuunijärjestelmää käyttämällä erilaisia ​​geenien muokkausstrategioita. Muutoksia tarvitaan myös haittavaikutusten ja hoitoon liittyvän toksisuuden vähentämiseksi, mutta myös glioomapotilaiden remissioasteiden parantamiseksi.

Erilaisia ​​prekliinisiä ja kliinisiä tutkimuksia on suunniteltu käyttämällä onkolyyttisiä virushoitoja monoterapiana tai yhdistelmänä, mukaan lukien immuunitarkistuspisteen estäjät tai adoptiivinen soluterapia tai sytokiinit. Näitä kombinatorisia strategioita tutkitaan erilaisissa kliinisissä tutkimuksissa eloonjäämistulosten parantamiseksi korkea-asteisissa glioomissa. OV-lääkkeiden mahdollista käyttöä joko monoterapiana tai kombinatorisena hoitona tulee tutkia tarkasti kliinisissä tutkimuksissa niiden kliinisen tehokkuuden ja turvallisuusprofiilin suhteen korkea-asteisissa glioomissa, jotta tämä uusi hoitoalusta muutetaan rutiininomaiseksi kliiniseksi käytännöksi.

Tekijän panokset

SA ja AC - käsitteet, kirjoittivat artikkelin ja arvostelivat artikkelin. JG – antoi merkittävän panoksen käsitteellistämiseen, kirjoittamiseen ja muokkasi artikkelin. SY ja GC osallistuivat taulukoihin ja kuviin. RP valvoi, käsitteli ja muokkasi artikkelia. Kaikki kirjoittajat osallistuivat artikkeliin ja hyväksyivät lähetetyn version.

Eturistiriita

Kirjoittajat vakuuttavat, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriitaksi.

Kustantajan huomautus

Kaikki tässä artikkelissa esitetyt väitteet ovat yksinomaan tekijöiden väitteitä eivätkä välttämättä edusta heidän sidosjärjestöjensä tai julkaisijan, toimittajien ja arvioijien väitteitä. Julkaisija ei takaa tai suosittele mitään tässä artikkelissa arvioitavia tuotteita tai niiden valmistajan esittämiä väitteitä.

For more information:1950477648nn@gmail.com