Solujen vanhenemisen evoluutiosta

Abstrakti

Ajatus siitävanhenevia solujaovat syy-yhteydessä ikääntymiseen, on saanut vahvaa tukea havainnoista, ettätällaisten solujen poistaminen lievittää monia ikään liittyviä sairauksiajapidentää hiirten elinikää. Vaikka ponnistelut etenevät tällaisten löytöjen terapeuttiseksi hyödyntämiseksi, on tärkeää kysyä, mitkä evoluutiovoimat ovat saattaneet olla solujen vanhenemisen taustalla, jotta ymmärtäisimme paremmin biologiaa, jota saatamme pyrkiä muuttamaan. Solujen vanhenemista pidetään usein asyövän vastainen mekanismikoska se rajoittaa solujen jakautumispotentiaalia. Monet tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että vanhenevilla soluilla on usein myössyöpää aiheuttavia ominaisuuksia. Tätä on vaikea sovittaa yhteen yksinkertaisen ajatuksen kanssasyövän vastainen mekanismi. Lisäksi muut tutkimukset ovat osoittaneet, että solujen vanheneminen osallistuu haavan paranemiseen ja kudosten korjaamiseen. Tässä kokoamme nämä havainnot ja ideat yhteen ja keskustelemme mahdollisuudesta, että nämä toiminnot saattavat olla tärkein syy solujen vanhenemisen kehitykseen. Lisäksi keskustelemme siitä ajatuksestavanhenevat solut voivat kerääntyä iän myötäkoskaimmuunijärjestelmäoli pakkolöytää tasapaino väärien negatiivisten välillä(näkymät joistakin vanhenevista soluista) javäärät positiiviset(tuhoaa terveitä kehon soluja).

AVAINSANAT:Ikääntyminen, ikääntymistä vastaan, solujen vanheneminen, evoluutio, analytiikka

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja Cistanchesta ikääntymisen ja syövän torjuntaan

1|JOHDANTO

On kulunut 60 vuotta siitä, kun solujen replikatiivisen vanhenemisen ilmiö löydettiin ihmisen diploidisista fibroblasteista (Hayflick & Moorhead, 1961). Tuolloin hyväksytty näkemys oli, että viljellyt solut kasvaisivat loputtomasti, jos niille tarjotaan sopivat olosuhteet. Kun uuden löydön pätevyys hyväksyttiin, osoitettiin, että "normaalien" solujen, joilla on rajallinen replikoituva elinikä, ja pahanlaatuisesti "transformoituneiden" solujen välillä, jotka pystyvät lisääntymään loputtomiin, oli tärkeä ero. Vaikka huonosti ymmärretty, vanhenemisen ehdotettiin olevan todiste solutasolla tapahtuvasta sisäisestä ikääntymisestä. Tätä tukivat raportit, joiden mukaan solujen replikoituva elinikä (ilmaistuna populaation kaksinkertaistumismääränä) korreloi (a) sen lajin pitkäikäisyyden kanssa, josta viljelmiä kasvatettiin (Röhme, 1981), ja (b) luovuttajan ikään. josta biopsiat saatiin (Martin et ai., 1970). Vaikka yksinkertainen suhde organismin ikääntymisen ja solujen jakautumispotentiaalin loppumisesta joutui kyseenalaiseksi (Cristofalo et al., 1998, 2004), ajatus syy-yhteydestä säilyi, vaikka tällainen yhteys ei voinut olla olemassa. vielä näytettävä in vivo. Tästä syystä tärkeä edistysaskel oli merkkiaineiden, kuten vanhenemiseen liittyvän -galaktosidaasin (SA- -gal) ja p16:n (Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Collins & Sedivy, 2003; Dimri et ai.) löytäminen. , 1995). Näitä käytettiin paitsi tunnistamaan vanhenevia soluja kudoksissa, myös osoittamaan, että ne lisääntyvät iän myötä in vivo (Burd et al., 2013; Yamakoshi et al., 2009). Eri kudoksia tutkivissa tutkimuksissa havaittiin arvoja 2–14 prosentin välillä vanhoilla hiirillä (Biran et al., 2017). Mikään nykyisistä markkereista ei kuitenkaan tunnista vanhenevia soluja yksiselitteisesti, joten vanheneminen määritetään luultavasti parhaiten useiden markkerien yhdistelmällä, kunnes sen tunnistaminen on edelleen ratkaistu.

Seuraava avainvaihe oli havainto, että replikatiivisen vanhenemisen voi aiheuttaa telomeerien eroosio – lineaaristen kromosomien päitä sulkevien suojarakenteiden eroosio (Harley et al., 1990). Telomeerieroosiota tapahtuu, koska DNA-polymeraasit eivät pysty kopioimaan kromosomien päitä. Sukusoluissa ja tietyissä muissa erikoistuneissa solutyypeissä tämä rajoitus voitetaan telomeraasin vaikutuksilla, mutta fibroblasteissa ja monissa muissa erilaistuneissa solutyypeissä telomeraasin ilmentyminen on kytketty pois päältä. Tämä viittasi aluksi siihen, että vanheneminen saattaa olla ohjelmoitu prosessi, jossa telomeerit toimivat molekyylikellon muotoina. Vastoin ajatusta yksinkertaisesta kellosta oli kuitenkin havainto, että replikatiivinen vanheneminen osoittaa huomattavaa heterogeenisyyttä yksittäisten solujen jakautumispotentiaalissa populaatiossa ja jopa kloonisesti johdetuissa alapopulaatioissa (Smith & Whitney, 1980). Lisäksi evoluutionäkökohdat vastustivat ikääntymisen ohjelmointia, mutta myös ajatusta siitä, että sillä olisi vain yksi molekyylinen syy (Kirkwood, 2005). Molekyylien ikääntymisen eri ehdokasmekanismien (somaattiset mutaatiot, mitokondrioiden toimintahäiriöt, telomeerieroosio) välisten vuorovaikutusten teoreettinen mallinnus osoitti, että havaittu heterogeenisuus solun jakautumispotentiaalissa voidaan selittää useiden yhdessä toimivien mekanismien vaikutuksella (Sozou & Kirkwood, 2001). Tämä johti tämän mahdollisuuden kokeellisiin testeihin, jotka paljastivat, että mitokondriomutaatioiden satunnaiset vaikutukset (jotka johtavat solunsisäisiin oksidatiivisiin stressiin, joille telomeerit ovat erityisen herkkiä) saattoivat selittää stokastisen heterogeenisyyden telomeerivetoisessa replikatiivisessa vanhenemisessa (Passos et al., 2007). Samaan aikaan havaittiin, että telomeerien kulumisen lisäksi monet vaurioittavat olosuhteet (hapetusstressi, DNA-vaurio, säteily tai tiettyjen onkogeenien ilmentyminen), joihin kaikkiin liittyy jossain muodossa DNA-vaurioita, voivat laukaista. solujen vanheneminen (CS) (Campisi, 2013; Coppe ym., 2010; Gorgoulis et al., 2019).

Vastauksena näyttöön siitä, että ikääntymiseen johtavat reitit olivat osoittautuneet monimutkaisemmiksi kuin aiemmin uskottiin, yritettiin yhdistää bioinformatiikan ja systeemimallinnuksen teho geenisäätelyn toiminnalliseen analyysiin. Tämä paljasti, että on olemassa dynaaminen takaisinkytkentäsilmukka, jonka laukaisee DNA-vauriovaste (DDR) ja joka usean päivän viiveen jälkeen lukitsee solun aktiivisesti ylläpidettyyn "syvän" soluvanhenemisen tilaan (Passos et al., 2010). Tämän löydön olennainen piirre oli, että solujen vanheneminen oli säädelty prosessi, joka tarjosi vaihtoehtoisen reaktion vaurioille kuin vaihtoehto solun "itsemurhalle", joka tunnetaan apoptoosina. Vaikka apoptoosi tarjosi keinon poistaa vaurioitunut solu kokonaan, vanheneminen antoi solun jäädä, mutta se poisti pysyvästi sen mahdollisuuden jakautua edelleen. Lisäksi monet vanhenevat solut ovat erittäin vastustuskykyisiä apoptoosin induktiolle (Childs et al., 2014). Ensi silmäyksellä vanheneminen ja apoptoosi voidaan yksinkertaisesti nähdä täydentävinä vaihtoehtoina hankittujen soluvaurioiden mahdollisesti haitallisten vaikutusten hallinnassa (Childs et al., 2014), erityisesti mitä tulee syövän riskiin. Jos solutyyppi on korkeariskinen, kuten kantasolu, apoptoosi poistaisi sen kokonaan. Kuitenkin oli joitain viitteitä siitä, että apoptoosin tehostaminen johti nopeampaan ikääntymiseen kiihdyttämällä ikääntymiseen liittyvää kudossellulaisuuden menetystä (Kirkwood, 2002; Tyner et al., 2002). Sen vuoksi oli ajateltavissa, että saattaa olla olosuhteita, joissa vaurioitunut solu säilyisi paremmin samalla kun se suljettiin pois mahdolliselta jatkojakautumiselta. Mutta tietenkään asiat eivät koskaan ole niin yksiselitteisiä kuin miltä ensi silmäyksellä näyttävät. Oli jo selvää, että apoptoosilla on enemmän rooleja kuin suojaa syöpää vastaan, koska se on välttämätöntä esimerkiksi morfogeneesin aikana ja autoimmuunireaktioiden riskin hallinnassa hematopoieesin aikana. Solujen vanhenemisen yhteydessä tärkeä havainto oli, että useimmat vanhenevat solut muuttuvat "vanhenemiseen liittyvän eritysfenotyypin" (SASP) tuottamiseksi (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). SASP sisältää monimutkaisen kemokiinien, sytokiinien, kasvutekijöiden ja proteaasien tuotannon, jotka aiheuttavat merkittäviä vaikutuksia naapurisoluihin, mukaan lukien muuntaminen uusiksi vanheneviksi soluiksi niin kutsutun "bystander"-ilmiön kautta (Nelson et al. ., 2012; da Silva et ai., 2018; Xu et ai., 2017). Monet SASP:n vaikutuksista näyttävät olevan negatiivisia: se edistää kroonista tulehdusta, joka puolestaan ​​on tärkeä tekijä monissa ikääntymiseen liittyvissä sairauksissa. Kuitenkin, kuten apoptoosissa, vanhenevilla soluilla on hyödyllisiä vaikutuksia kehitykseen, haavan paranemiseen ja kudosten korjaukseen (Demaria et al., 2015; Gal et al., 2019; Gibaja et al., 2019; Ritschka et al., 2017).

Käännekohta käsityksessä vanhenevista soluista ja niiden suhteesta ikääntymiseen ja terveyteen oli hiirillä havaittu havainto, että ikääntyvien solujen kohdennettu poistaminen, jota kutsutaan "analyysiksi", johti eliniän pidentämiseen ja myönteisiin terveysvaikutuksiin (Baar et al., 2017; Baker et ai., 2011, 2016; de Keizer, 2017; Ovadya ym., 2018; Xu ym., 2018). Solujen vanheneminen on kuitenkin monimutkainen ilmiö, jota ei suinkaan täysin ymmärretä, kuten viimeaikaiset havainnot osoittavat, että korvaamattomien vanhenevien solujen poistaminen maksasta itse asiassa lyhentää hiirten elinikää (Grosse et al., 2020). Siitä huolimatta parhaillaan tehdään suuria ponnisteluja sen tutkimiseksi, voisivatko samanlaiset lähestymistavat parantaa terveyttä ihmisten ikääntymisen aikana.

Kun otetaan huomioon solujen vanhenemisesta jo tiedetyn monimutkaisuus, näyttää järkevältä pohtia, miksi ja miten luonnollinen valinta on voinut muokata vanhenevien solujen roolia kehossamme, toivoen, että tämä voisi myös tarjota uusia näkemyksiä tulevista terapeuttisista mahdollisuuksista.

Kuvio 1 Solujen vanhenemisen on ehdotettu olevan syövän vastainen strategia. Vanhenemiseen liittyvällä eritysfenotyypillä (SASP) on kuitenkin monia negatiivisia seurauksia (näkyy punaisella), joita on vaikea sovittaa yhteen tämän ajatuksen kanssa.

2|Evoluutio ja ikääntyminen

Pohdittaessa, miksi ja miten ikääntymisen piirteet ovat saattaneet kehittyä, on ensinnäkin ymmärrettävä, että evoluutiologiikka ei tue ajatusta, että ikääntyminen itsessään johtuu geneettisestä ohjelmasta (Kirkwood & Melov, 2011). Vaikka ohjelmoidun ikääntymisen vetovoima on ymmärrettävää, ikääntymistä ei voida selittää helposti tällä tavalla, jos ollenkaan (Kowald & Kirkwood, 2016). Biologista vanhuutta saavutetaan harvoin luonnollisissa populaatioissa, ja siksi ei ole mitään järkeä odottaa, että evoluutio johti prosessiin, jota harvoin nähdään. Lisäksi ikääntyminen on haitallista yksilölle, ja luonnonvalinnan tulisi pikemminkin vastustaa kuin edistää sitä. Keho on ohjelmoitu selviytymään, ei kuolemaan. Mutta koska eloonjääminen korkeaan ikään asti on harvinaista luonnollisissa populaatioissa, ei olisi ollut evoluution painetta ylläpitää kehoa riittävän hyvin kestääkseen ikuisesti (Kirkwood, 1977; Kirkwood & Holliday, 1979). Tämä johtopäätös, joka sisältyy "kertakäyttöiseen soma" -teoriaan, on, että ikääntyminen johtuu molekyyli- ja soluvaurioiden asteittaisesta kertymisestä ylläpidon ja korjauksen kehittyneiden rajoitusten vuoksi. Sama logiikka selittää, kuinka eri lajeissa, joissa altistuminen luonnonuhreille on erilainen, huolto- ja korjausrajoituksia viritettäisiin vastaavasti. Tämän vahvistaa todisteet siitä, että pitkäikäisten lajien solut ovat yleensä paremmin suojattuja kuin lyhytikäisten lajien solut (Kapahi et al., 1999; Ma et al., 2016). Se selittää myös, miksi vaurioihin liittyvien sairauksien, kuten syövän, ikä-ilmaantuvuuskäyrät skaalautuvat eliniän mukaan.

Se, ettei ikääntymistä ole ohjelmoitu, ei kuitenkaan sulje pois sitä mahdollisuutta, että ikääntymisen fenotyypin toissijaiset seuraukset ovat seurausta evoluutioohjelmoinnista. Vahinko on kaikkialla esiintyvä uhka kaikille eläville järjestelmille, ja on vain odotettavissa, että sopeutumiset vahinkojen käsittelemiseksi ovat perustavanlaatuisia. Monisoluisissa organismeissa yksittäisten solujen vaurioitumisesta organismille aiheutuvaa riskiä torjutaan säädellyillä vasteilla, erityisesti apoptoosilla ja solujen vanhenemisella. Solujen vanhenemisen perustavanlaatuista luonnetta vauriovasteena korostaa myös se tosiasia, että siihen liittyvät geenit ovat konservoituneempia nisäkkäissä kuin sattumalta voisi odottaa (Avelar et al., 2020). Vahinkoja syntyy myös haavoista ja infektioista, joihin immuuni- ja tulehdusmekanismit tarjoavat suojaavia vasteita. Vaikka suuri kiinnostus keskittyy tällä hetkellä seurauksiin, joita vasteilla, kuten vanheneminen, tulehdus ja apoptoosi, voi olla terveydelle vanhemmalla iällä, on tärkeää ymmärtää, että näiden vasteiden alkuperää on etsittävä hyödystä, jota ne tuovat nuorempana. Ajatus siitä, että evoluutio on saattanut tuottaa piirteen, joka on hyvä nuoruudessa mutta haitallinen myöhemmässä elämässä, tunnetaan "antagonistisena pleiotropiana" (Rose & Graves, 1989; Williams, 1957).

Kun jatkamme tarkastelemalla tapaa, jolla luonnollinen valinta on voinut muokata solujen vanhenemisen rooleja, molemmat yllä olevat käsitteet - kertakäyttöinen soma ja antagonistinen pleiotropia - ovat merkityksellisiä. Käsitteet ovat toisiaan täydentäviä, eivät poissulkevia.

3|SOLUN SENESCENSSI Syövän vastaisena strategiana

Mikä voisi olla solujen vanhenemisen "tarkoitus"? Tarkemmin ilmaistuna, mikä voisi olla se valikoiva etu, joka johti sen evoluutioon niin monissa lajeissa? Nykyään suosituin ajatus on, että solujen vanheneminen on mekanismi, joka auttaa estämään syövän kehittymistä (Sager, 1991). Tätä ideaa ovat ehdottaneet myös useat muut (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010) (ja viitteitä sisällä) ja se on käsitteellisesti visualisoitu kuvassa 1. Tämän ehdotuksen mukaan erilaisia erilaiset stressit ja vauriot voivat johtaa pahanlaatuisten esisolujen muodostumiseen. Solujen vanheneminen on sitten mekanismi, joka havaitsee tämän tilan ja estää edelleen etenemisen täysimittaiseksi pahanlaatuiseksi tilaan poistamalla solun pysyvästi solusyklistä.

Vanhenevilla soluilla on kuitenkin ominaisuus, jota on vaikea sovittaa yhteen tämän kuvan kanssa. Niillä on vanhenemiseen liittyvä eritysfenotyyppi (SASP), joka koostuu kemokiinien, sytokiinien, kasvutekijöiden ja proteaasien monimutkaisesta yhdistelmästä (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). SASP:llä voi olla laaja valikoima vaikutuksia, joista useimmat ovat haitallisia organismin terveydelle (kuva 1). Sivustakatsoja-ilmiö kuvaa esimerkiksi sitä tosiasiaa, että SASP:n parakriininen vaikutus voi muuttaa viereiset solut uusiksi vanheneviksi soluiksi (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al. al., 2017), mikä vahvistaa ja levittää alkuperäistä vanhenevien solujen sukupolvea vaikuttamaan vahingoittumattomiin terveisiin soluihin. Vaikka SASP:n koostumus on jokseenkin heterogeeninen (Coppe et al., 2010), yleinen ominaisuus on, että se edistää tulehdusta (Campisi, 2013; Hernandez-Segura et al., 2018). Krooninen tulehdus puolestaan ​​on tärkeä tekijä monissa ikään liittyvissä sairauksissa, ja on osoitettu, että vanhenevat solut ovat suoraan tai epäsuorasti osallisia sairauksiin, kuten ateroskleroosiin, fibroosiin, haimatulehdukseen, nivelrikkoon, Alzheimerin tautiin ja aineenvaihduntahäiriöihin (Pignolo). et ai., 2020). Mutta ehkä yllättävintä on, että vanhenevat solut (SASP:n kautta) ovat myös mukana karsinogeneesissä ja hyperplasisessa patologiassa (Campisi, 2013; Gonzalez-Meljem et al., 2018; Wang et al., 2017; Yanai & Fraifeld, 2018). Jo jonkin aikaa on tiedetty, että akuutit haavat kiihdyttävät kasvainten kasvua lähiympäristössään (Stuelten et al., 2008). Ottaen huomioon, että vanhenevat solut osallistuvat haavan paranemiseen (katso seuraava osa), tämä on lisäosoitus SASP:n ja vanhenevien solujen kasvainta edistävistä ominaisuuksista.

Kuinka prosessi, joka käynnistää tai edistää syöpää samanaikaisesti, voi kehittyä syövän vastaisena strategiana? Esitetty selitys on antagonistinen pleiotropia (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010). Jos mekanismilla on myönteisiä vaikutuksia varhaisessa elämässä, mutta negatiivisia vaikutuksia loppuelämässä, evoluutioteoria ennustaa, että koska luonnollisen valinnan voima heikkenee iän myötä, tällaisella piirteellä voi olla yleinen valintaetu (Williams, 1957). Jos solujen vanheneminen ehkäisee nuorten eläinten syöpää, mutta myöhemmässä iässä myös edistää syöpää, voivat varhaiset hyödyt olla suuremmat kuin myöhemmät haittavaikutukset, jolloin vanheneminen voi kuitenkin kehittyä.

Evoluutioteoria ennustaisi kuitenkin myös, että evoluution ajan kuluessa hyödyllisten ja haitallisten vaikutusten välinen yhteys katkeaa, jos mahdollista. Tämä tarkoittaa, että jos SASP:n seurauksena ilmenevät negatiiviset vaikutukset voidaan erottaa (eli eliminoida) solujen vanhenemisen positiivisista, kasvaimia ehkäisevistä vaikutuksista, odotamme tämän tapahtuvan, koska se lisäisi yleistä kuntoa. Ilmeinen tapa saavuttaa tämä olisi yksinkertaisesti, jos vanhenevilla soluilla ei olisi siihen liittyvää eritysfenotyyppiä. Totta, tässä tapauksessa myös SASP:n hyödylliset vaikutukset haavan paranemiseen ja kudosten korjaamiseen vaikuttaisivat, mutta tämä toiminto voitaisiin delegoida muille solutyypeille. Vastaavasti ikääntyvän tilan autokriininen vahvistuminen, joka näyttää olevan joidenkin SASP-komponenttien välittämänä (Acosta et al., 2008; Campisi, 2013; Hinds & Pietruska, 2017; Kuilman et al., 2008), voitaisiin myös muuntaa puhtaasti solunsisäinen signalointireitti.

Lisäksi on olemassa vielä radikaalimpi tapa välttää vanhenevien solujen ja SASP:n negatiiviset vaikutukset samalla kun tarjotaan syövän vastainen mekanismi. Tämä vaihtoehto on tietysti apoptoosi. Jos solu on kärsinyt korjaamattomista vaurioista, solu voi käynnistää itsemurhaohjelman, joka johtaa poistumiseen kehosta aiheuttamatta tulehdusta. Apoptoosi on tehokas syövän vastainen mekanismi ja sen säätelyn purkaminen liittyy moniin syöpätyyppeihin (Pistritto et al., 2016). Apoptoosi ei ainoastaan ​​vältä SASP:n kielteisiä seurauksia, vaan se myös poistaa täysin mahdolliset esipahanlaatuiset solut sen sijaan, että se tekisi niistä vain postmitoottisia. Apoptoosi näyttää siis olevan syövän vastainen strategia, jolla on paljon vähemmän ongelmia kuin solujen vanheneminen.

Lisäksi äskettäinen analyysi 279 ihmisen geenistä, jotka osallistuvat solujen ikääntymiseen, osoitti, että solujen vanhenemista indusoivat geenit olivat tilastollisesti päällekkäisiä anti-pitkäikäisyyden geenien kanssa eivätkä pitkäikäisyyttä edistävien geenien kanssa (Avelar et al., 2020). Sama tutkimus osoitti myös, että onkogeenit ovat merkittävästi päällekkäisiä indusoijien sekä vanhenemisen estäjien kanssa. Tätä ei odoteta elinikää pidentävältä kasvainten vastaiselta mekanismilta.

4|CELLUL AR SENESCENCE KUDOKSIEN KORJAUS- JA UUDISTUSMEKANISMINA

Kuten viimeisessä osassa selitettiin, ajatus siitä, että solujen vanheneminen kehittyi syövän vastaiseksi strategiaksi, sisältää loogisia ongelmia ja epäjohdonmukaisuuksia. Tässä esittelemme nyt vaihtoehtoisen näkemyksen solujen vanhenemisen evoluutiosta, joka selittää helposti monet kokeelliset havainnot ja joka on yhdenmukainen evoluutioteorian kanssa. Periaatteessa idea perustuu havaintoon, että vanhenemiseen liittyvä eritysfenotyyppi (SASP) on tärkeä useille biologisille prosesseille, jotka eivät liity ikääntymiseen, kuten maksafibroosin rajoittamiseen (Krizhanovsky et al., 2008), kiihtyvyyteen ja parantaa haavan paranemista (Demaria et al., 2014, 2015), kudosten uusiutumista (Ritschka et al., 2017) ja salamanterien raajojen regeneraatiota (Yun et al., 2015). Lisäksi vanhenevia soluja löytyy myös embryogeneesin aikana apikaalisesta ektodermaalisesta harjanteesta ja hermosolujen kattolevystä (Storer et al., 2013), istukan kehittymisen aikana (Chuprin et al., 2013; Gal et al., 2019; Rajagopalan & Long, 2012) sekä sisäkorvan kehityksen aikana (Gibaja et al., 2019; Munoz-Espin et al., 2013) (äskettäinen katsaus, katso myös Rhinn et al., (2019)). Mutta sen sijaan, että näitä havaintoja pidettäisiin sivuvaikutuksena, niitä voidaan pitää lähtökohtana tarjota erilainen selitys solujen vanhenemisen kehitykselle.

Kuten muut ovat aiemmin havainneet, vanhenevat solut ovat mukana kehityksessä sekä kudosten ja haavojen paranemisessa, ja ehdotamme, että tämä on niiden evoluution liikkeellepaneva voima. Termi "vanheneva solu" saattaa siten olla melko harhaanjohtava ja viedä huomion tämän erityisen fysiologisen solutilan päätehtävästä. Vanhenevia soluja ei synny vain telomeerien kulumisen kautta, vaan myös monet vaurio- ja stressitekijät, kuten reaktiiviset happilajit, säteily tai kemoterapia (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010). Tällaisia ​​stressitekijöitä voi syntyä suoraan kudosvaurion aikana tai syntyä tällaisen vaurion seurauksena. Joka tapauksessa vanhenevia soluja syntyy kudosvaurion ja uudelleenmuodostumisen paikkaan ja ne tukevat paranemisprosessia eritysfenotyyppinsä kautta. SASP aiheuttaa tulehdusta, houkuttelee immuunisoluja ja helpottaa immuunisolujen pääsyä ongelma-alueelle matriksimetalloproteaasiensa kautta. Tässä skenaariossa SASP ei ole haitallinen, vaan palvelee tiettyä tarkoitusta. Näin ollen on myös järkevää, että vanhenevat solut ovat resistenttejä apoptoosille, koska niiden on oltava läsnä, kunnes paranemisprosessi on valmis. Lisäksi olisi hyödyllistä, jos vanhenevat solut voivat muuttaa lähiympäristönsä normaalit solut vanheneviksi soluiksi keinona vahvistaa paranemissignaalia. Tämä voi selittää vanhenevien solujen havaitun sivustakatsojavaikutuksen (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Kun haavan paraneminen/kudosten uusiutuminen on valmis, vanhenevat solut poistetaan. Tämän suorittaa normaalisti immuunijärjestelmä, ja näyttää siltä, ​​että prosessissa on mukana erilaisia ​​solutyyppejä makrofageista ja luonnollisista tappajasoluista sytotoksisiin T-soluihin (Burton & Stolzing, 2018; Kale et al., 2020; Yun et al., 2015). ). Itse asiassa immuunipuutteiset hiiret, joilla on viallisia sytotoksisia T-soluja, kehittävät kroonisen tulehduksen, keräävät vanhenevia soluja paljon nopeammin ja kuolevat 20 prosenttia aikaisemmin (Ovadya et al., 2018). Apoptoosin ja solujen vanhenemisen evoluution juuret ulottuvat syvälle. On ehdotettu, että eukaryoottien apoptoosi liittyy mitokondrioiden endosymbioottiseen alkuperään (Blackstone & Kirkwood, 2003), mutta ohjelmoitua solukuolemaa voidaan havaita myös erilaisissa bakteereissa lisäämään pesäkkeen kuntoa vasteena epäsuotuisiin olosuhteisiin (Allocati et al., 2015). Samoin solujen vanheneminen rajoitetun jakautumispotentiaalin muodossa voidaan myös jäljittää yksisoluisiin organismeihin, kuten hiivaan (Jazwinski, 1990) ja bakteereihin (Stewart et al., 2005). Näkemyksemme mukaan molemmat mekanismit suorittavat tärkeitä ja toisiaan täydentäviä tehtäviä aikuisen organismissa (erityyppisten vaurioiden poistaminen) sekä kehityksen aikana (katso edellä). Vanhenevien solujen syvällistä roolia kudosten uusiutumisessa ja regeneraatiossa tukevat havainnot, joiden mukaan ohimenevä SASP-altistuminen indusoi de- ja trans-erilaistumista hiiren primäärisissä keratinosyyteissä (Ritschka et al., 2017). Yhdessä vanhenevien solujen tärkeän roolin kanssa salamanterin raajojen regeneraation aikana (Yun et al., 2015) (johon sisältyy myös erilaistuminen) tämä vahvistaa ajatusta, että solujen vanhenemisen ensisijainen rooli on vaurioiden korjaamisessa ja kudosten kuvioinnissa.

5|SENESSENSSI POSTIMITOOTTISSSA SOLUISSA

Odottamaton viimeaikainen havainto on, että postmitoottiset solut (kuten kardiomyosyytit, neuronit, rasvasolut, verkkokalvon gangliosolut, osteosyytit ja osteoblastit) voivat hankkia monia vanhenevia markkereita ikääntymisen aikana (Farr et al., 2016; Jurk et al., 2012; Minamino ym., 2009; Oubaha ym., 2016; Anderson ym., 2019). Tärkeää on, että on osoitettu, että vanhenevien postmitoottisten solujen eliminaatioon liittyy myös edullisia vaikutuksia näissä kudoksissa (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Ogrodnik et al., 2019). Vanhenevien postmitoottisten solujen on osoitettu ilmentävän geenejä, kuten p21 ja p16, jotka osallistuvat solusyklin pysäyttämiseen ja niillä on SASP (Anderson et ai., 2019; Farr et ai., 2017; Jurk et ai., 2012). Postmitoottisen vanhenemisen tapauksessa tarkoitamme soluja, jotka ovat terminaalisesti erilaistuneita (jo poistuneet solusyklistä), mutta jotka kokevat useiden vanhenemismerkkien pahenemisen ikääntymisen aikana. Olemassa olevat todisteet viittaavat siihen, että tämä prosessi on seurausta satunnaisesta molekyylivauriosta, ja se tosiasia, että havaitaan iästä riippuvainen lisääntyminen, viittaa siihen, että terminaalista erilaistumista välittävät reitit ovat melko erilaisia.

Postmitoottisten solujen vanhenemisen taustalla olevat mekanismit ovat epäselvempiä, mutta on ehdotettu, että samoin kuin proliferaatiokykyisten solujen tilanne, mitokondrioiden toimintahäiriöt ja telomeerialueiden oksidatiiviset vauriot voivat olla ohjaavia tekijöitä (Anderson et al., 2019). ). Evoluutionäkökulmasta katsottuna ei ole selvää, miksi vanhenemisreittejä valitaan aktiivisesti postmitoottisissa soluissa. Jos solujen vanheneminen on syövän vastainen strategia, sitä ei odoteta löytävän postmitoottisista soluista. Kuitenkin, jos solujen vanheneminen olisi yleinen vaurioiden vastainen mekanismi, se olisi hyödyllinen myös postmitoottisille soluille. SASP:n kaltaisen fenotyypin kautta houkuttelemat immuuni- ja kantasolut voisivat auttaa poistamaan vaurioita kudoksissa, joissa on pääasiassa post-mitoottisia soluja.

6|MIKSI INHENTÄVÄT SOLUJAT KERTYVÄT Iän myötä?

Ikääntyvien solujen evoluutio, kuten viimeisessä osiossa esitettiin, sisältää tärkeitä kokeellisia löydöksiä, mutta se ei vielä selitä, miksi tämän erityisen solutyypin pitäisi itse asiassa kertyä kronologisen iän myötä. Itse asiassa, kuten yllä on kuvattu, vanhenevien solujen tason pitäisi olla vain hyvin alhainen, mikä edustaa dynaamista tasapainoa kudoksen korjaamisen/uudelleenmuodostuksen aikana syntyvien ja immuunijärjestelmän poistamien korjausprosessin lopussa.

Vanhenevat solut kuitenkin kerääntyvät iän myötä, mikä aiheuttaa kaikki aiemmin kuvatut negatiiviset vaikutukset. Mikä voisi olla mekaaninen syy tälle kerääntymiselle? Valitettavasti tällä hetkellä tiedetään liian vähän tosiasioita, jotta voitaisiin ehdottaa yhtä, erityistä mekanismia, mutta sen sijaan muutama uskottava skenaario on mahdollinen. Tässä osiossa kuvaamme lyhyesti muutamia eri skenaarioita ja tutkimme seurauksia käyttämällä joitain yksinkertaisia ​​matemaattisia "lelu"malleja.

6.1|Skenaario 1: Immuunijärjestelmä heikkenee ajan myötä

Yksinkertaisin selitys vanhenevien solujen lisääntymiselle meidän kontekstissamme olisi olettaa, että immuunijärjestelmä heikkenee toiminnallisesti ikääntymisprosessin vuoksi (Aw et al., 2007). Tässä skenaariossa vanhenevien solujen kertymisen (ensisijainen ikääntymisprosessi) aiheuttaja jää tuntemattomaksi. Saattaa kuitenkin olla hyödyllistä nähdä, mitä seurauksia voimme odottaa kertymisprosessin dynamiikkaan. Tätä tarkoitusta varten oletetaan, että vanhenevat solut (SC) ilmestyvät vakionopeudella "k" ja ne poistetaan vuorovaikutuksessa immuunijärjestelmän kanssa, IM(t), jolloin "d" on vakio, joka säätelee vuorovaikutuksen voimakkuutta. . Asioiden yksinkertaistamiseksi oletetaan, että itse immuunijärjestelmän toiminta yksinkertaisesti heikkenee eksponentiaalisella termillä.

Kuvio 2 esittää tyypillisiä simulaatiotuloksia tämän skenaarion mukaisesti immuunijärjestelmän heikkenemisnopeutta säätelevän parametrin "c" eri arvoille. Ei ole yllättävää, että immuunijärjestelmän heikkeneminen johtaa vanhenevien solujen epälineaariseen kertymiseen ajan myötä. Logaritmisesta esityksestä (Kuva 2 oikealla) on helppo nähdä, että tämä nousu on ensin eksponentiaalinen ja muuttuu myöhemmin lineaariseksi kumuloitumiseksi, kun IM(t):stä tulee käytännössä nolla. Voidaan myös nähdä, että vain jos immuunijärjestelmässä ei ole heikkenemistä (c=0), saavutetaan SC:n vakaan tilan taso, jonka antaa k/d (tässä 10−4).

KUVIO 2 Käyrät osoittavat tyypillisen suhteen ajan (eli organismin iän) ja vanhenevien solujen tason välillä (SC) skenaariossa 1. Vasemmalla oleva kaavio näyttää tulokset lineaarisessa mittakaavassa, kun taas oikea käyrä näyttää SC:n logaritminen asteikko. Käytetyt parametrit olivat k=0.01 ja d=100 c:n näytetyillä arvoilla. Tässä yksinkertaisessa mallissa SC annetaan mielivaltaisissa yksiköissä

KUVIO 3 Käyrät esittävät tyypillisen suhteen ajan ja vanhenevien solujen tason, SC, välillä skenaariossa 2. Käyrä piirretään logaritmisella asteikolla ja näyttää SC:n kertymisen parametrin p eri arvoille. Muita käytettyjä parametreja olivat IM=1, k=0.01 ja d=100