Uusia hoitoja Alportin oireyhtymään

ABSTRAKTI

Alportin oireyhtymä (AS) on perinnöllinen munuaissairaus, johon liittyy proteinuria, hematuria ja progressiivinen munuaisten vajaatoiminta. Sille on ominaista viallinen glomerulaarinen tyvikalvo, joka johtuu tyypin IV kollageenigeenien COL4A3/A4/A5 mutaatioista, jotka johtavat viallisiin tyypin IV kollageenin 3, 4 tai 5 ketjuihin, vastaavasti. Alportin oireyhtymällä on kolme erilaista periytymismallia: X-kytketty, autosomaalinen ja digeeninen. Tuntemattoman etiologian CKD:n tutkimuksessa tyypin IV kollageenigeenimutaatiot aiheuttivat suurimman osan perinnöllisistä glomerulopatioista, mikä viittaa siihen, että AS on usein alitunnustettu. AS-potilaiden luonnollinen historia ja ennuste vaihtelevat ja määräytyvät geneettisten ja ympäristötekijöiden mukaan. Tällä hetkellä AS:lle ei ole olemassa ehkäiseviä tai parantavia hoitoja. Nykyiseen hoitoon kuuluu reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjien käyttö, jotka hidastavat munuaissairauden etenemistä ja pidentävät elinikää. Ramipriilin todettiin retrospektiivisissä tutkimuksissa viivästävän ESKD:n puhkeamista, ja sen on äskettäin osoitettu olevan turvallinen ja tehokas lapsilla ja nuorilla, mikä tukee sitä, että Renin Angiotensin Aldosterone System (RAAS) -salpauksen varhainen aloittaminen on erittäin tärkeää. Mineralokortikoidireseptorin salpaajat saattavat olla edullisia potilaille, joille kehittyy "aldosteronin läpimurto". Vaikka DAPA-CKD-tutkimus ehdottaa SGLT2-estäjien suotuisaa vaikutusta ei-metabolista alkuperää olevaan CKD:hen, vain muutamalla potilaista oli Alport tässä kohortissa, joten päätelmiä ei voida ekstrapoloida AS:n hoidosta SGLT2-estäjillä. Edistyminen Alportin oireyhtymän patogeneesin ymmärtämisessä on huipentunut innovatiivisten hoitomenetelmien kehittämiseen, joita parhaillaan tutkitaan. Annamme lyhyen yleiskatsauksen uusista terapeuttisista kohteista, joilla estetään munuaissairauden eteneminen AS:ssa. Katsaus sisältää bardoksolonimetyylin, suun kautta otettavan NRf2-aktivaattorin; lademirsen, anti-miRNA{16}}-molekyyli; spartan, dual endothelin type A -reseptori (ETAR) ja angiotensiini 1 -reseptorin estäjä; atrasentaani, oraalinen selektiivinen ETAR-estäjä; lipidejä modifioivat aineet, mukaan lukien kolesterolin ulosvirtauskuljettaja ATP:tä sitovan kasetin A1 (ABCA1) indusoijat, diskoidiinidomeenin reseptori 1:n (DDR1) estäjät ja osteopontiinia salpaavat aineet; malarialääke hydroksiklorokiini; antiglykeeminen lääke metformiini ja aktiivinen D-vitamiinianalogi parikalsitoli. Tulevia genomisia terapeuttisia strategioita, kuten chaperone-hoitoa, genomin muokkaamista ja kantasoluterapiaa käsitellään myös.

AVAINSANAT

Alport, Alportin tauti, Alport-nefriitti, Alportin perinnöllinen nefriitti, COL4, tyypin IV kollageeni, kollageeni 4, hoito.

Napsauta tätä saadaksesi tietää, mitkä ovat Cistanchen edut

JOHDANTO

Alportin oireyhtymä (AS), jota kutsutaan myös perinnölliseksi nefriittiksi, on perinnöllinen etenevä glomerulussairaus, joka liittyy yleensä sensorineuraaliseen kuulonalenemaan ja silmähäiriöihin. Se esittelee glomerulaarisen tyvikalvon (GBM) rakenteellisia poikkeavuuksia ja toimintahäiriöitä, jotka johtuvat tyypin IV kollageenin 3/ 4/5 ketjuihin vaikuttavista geneettisistä mutaatioista (1). Tyypin IV kollageeni on välttämätön GBM:n stabiiliudelle ja muodostaa suurimman osan GBM-proteiinin kokonaismassasta. Tyypin IV kollageeniketjut 1-6 ovat geneettisesti erilaisia ​​ja ne kokoontuvat muodostamaan 3 erillistä heterotrimeeriä: 1 1 2, 3 4 5 ja 5 5 6 (2). AS:ssa patogeeniset variantit geeneissä COL4A3 ja COL4A4 (jotka sijaitsevat kromosomissa 2) ja COL4A5 (joka sijaitsee X-kromosomissa) tuottavat viallisia tyypin IV kollageenin 3, 4 tai 5 ketjuja, mikä vaikeuttaa geenien asianmukaista kokoonpanoa. GBM (3, 4).

LUOKITTELU

Uusi luokitusjärjestelmä luokittelee AS:n kolmeen eri tyyppiin vaikuttavien tyypin IV kollageenigeenien ja periytymistavan perusteella: X-kytketty AS, autosomaalinen tai digeeninen (taulukko 1).

Tämän luokitusjärjestelmän mukaan AS:n diagnoosin tekemiseksi ei tarvitse olla positiivista sukuhistoriaa, munuaisten ulkopuolisia ilmenemismuotoja tai todisteita etenevästä munuaissairaudesta. Naiset, joilla on heterotsygoottisia COL4A5-variantteja, luokitellaan AS:iksi sen sijaan, että heidät leimattaisiin taudin "kantajiksi". Potilailla, joilla on eristetty mikroskooppinen hematuria ja COL4A3:n tai COL4A4:n heterotsygoottiset variantit, katsotaan olevan autosomaalisesti hallitseva Alportin oireyhtymä (ADAS), mikä eliminoi ohuen tyvikalvonefropatian (TBMN) diagnoosin (3). On tunnustettava, että tämä jälkimmäinen kohta on kiistanalainen tämän ehdon asiantuntijoiden keskuudessa, eikä tämä ole yleinen sopimus (5).

Genetic testing in AS is proposed for patients who have persistent dysmorphic hematuria for longer than 6 months; persistent proteinuria >0,5 g/g, suvussa hematuria tai munuaissairaus; sensorineuraalinen kuulonmenetys ja hematuria; lenticonus, täpläretinopatia tai ajallinen verkkokalvon oheneminen; biopsialla todistettu fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS) tai steroidiresistentti nefroottinen oireyhtymä; GBM-lamellointi; tuntemattoman etiologian krooninen munuaissairaus, johon liittyy hematuria ja familiaalinen IgA-glomerulonefriitti. Geneettistä testausta suositellaan myös sellaisten ihmisten ensimmäisen asteen sukulaisille, joilla on COL4A3-COL4A5-geenien patogeenisiä variantteja (6).

Cistanche tubulosa

YLEISYYS

Alportin oireyhtymän esiintyvyys vaihtelee suuresti eri raporteissa, ja arviot vaihtelevat yhdestä viidestä,000 yhteen 53:sta000 munuaissairauspotilaasta. X-linked Alport -oireyhtymä (XLAS) johtuu COL4A5-geenimutaatioista, ja se on 70–80 prosenttia AS-potilaista. Autosomaalinen resessiivinen Alport-oireyhtymä (ARAS) johtuu COL4A3- ja COL4A4-geenien homotsygoottisista tai yhdistetyistä heterotsygoottisista mutaatioista, ja sen osuus on noin 5 prosenttia AS-potilaista. Äskettäisessä tutkimuksessa arvioitiin ennustettujen patogeenisten COL4A3-COL4A5-varianttien esiintyvyys populaatioissa, joissa ei ole munuaissairauksia. Ennustettuja patogeenisiä COL4A5-variantteja löydettiin yhdellä henkilöstä 2 320:sta. Ennustetut patogeeniset heterotsygoottiset COL4A3- ja COL4A4-variantit vaikuttivat yhteen yksilöstä 106:sta, mikä on yhdenmukainen TBMN-löydön kanssa munuaisbiopsioista luovuttajilla, joilla ei ollut tunnettua munuaissairautta. Ennustettuja patogeenisten yhdisteiden heterotsygoottisia variantteja esiintyi yhdellä 88,866 henkilöllä ja digeenisiä variantteja vähintään yhdellä 44 793 henkilöstä. Näitä ennustettujen COL4A3-COL4A5-patogeenisten varianttien populaatiotaajuuksia on kuitenkin muutettava yksittäisten varianttien taudin levinneisyyden mukaan (7).

AS:n todellinen esiintyvyys on todennäköisesti aliarvioitu. Tuore Columbian yliopiston tutkimus, jossa käytettiin geneettistä testausta tuntemattoman etiologian kroonisen munuaissairauden arvioimiseksi, osoitti, että Mendelin nefropatiat olivat 21 prosenttia tapauksista. Monogeeniset glomerulopatiat olivat yleisimpiä, ja tämä johtui pääasiassa kollageeni IV -geenien mutaatioista, jotka muodostivat lähes kolmanneksen kaikista perinnöllisistä munuaissairauksista (8).

LUONNONHISTORIA JA ennuste

AS kattaa monipuolisen fenotyyppisen kirjon, jolla on laaja valikoima kliinisiä ilmenemismuotoja. Tyypillinen munuaisten histologinen leesio potilaalla, jolla on vakiintunut AS, kuvataan elektronimikroskopiassa epäsäännöllisenä ohenevana ja paksunevana GBM:nä, jonka ulkonäkö on lamelloitu ja jolla on tyypillinen "korikudos" (9). Kun munuaisbiopsia, joka suoritetaan potilaalle, jolla on eristetty hematuria, osoittaa yksinomaan ohutta GBM:tä, on ehdotettu käyttää termejä "hyvänlaatuinen familiaalinen hematuria" tai "ohut tyvikalvonefropatia". Tämä on kuitenkin virheellinen olettamus, koska on olemassa kasvavaa näyttöä siitä, että joillakin näistä potilaista on riski saada progressiivinen munuaissairaus. AS-potilailla voidaan myös tunnistaa ohut GBM, joten tätä histologista löytöä ei pitäisi pitää erillisenä häiriönä. Ohut GBM ei yksinään riitä arvioimaan ennustetta ilman kliinisiä, patologisia, sukutaulu- ja geneettisiä tietoja.

Munuaissairauden etenemisen todennäköisyys potilailla, joilla on AS, vaihtelee ja määräytyy pääasiassa geenimutaation tyypin mukaan. Suuret deleetiot, nonsense-mutaatiot ja pienet mutaatiot, jotka vaikuttavat lukukehyksiin, jotka aiheuttavat alentuneen tai puuttuvan funktionaalisen proteiinin, edustavat suurta riskiä etenemisestä loppuvaiheen munuaissairaudeksi (ESKD) 30 vuoden iässä. Riski on vähäinen, jos kyseessä on missense- tai silmukointikohdan mutaatiot ( 10). Myös ympäristötekijät voivat edistää munuaissairauden etenemistä.

Miehillä, joilla on XLAS, ja kaikille potilaille, joilla on ARAS, kehittyvät tyypillisesti "klassiset" AS:n piirteet, joihin kuuluvat etenevä munuaissairaus, johon liittyy hematuria ja proteinuria, sensorineuraalinen kuurous ja silmähäiriöt (esim. lenticonus tai makulopatia). Vaikka aortan aneurysmat tunnistetaan vähemmän tyypilliseksi oireyhtymäpiirteeksi, ne tunnistetaan usein miehillä, joilla on XLAS (11).

XLAS-tapauksissa sukupuoli on tärkeä prognostinen tekijä CKD:n etenemisen suhteen. Hoitamattomista miehistä, joilla on XLAS, noin 50 ja 90 prosenttia etenee ESKD:hen 25 ja 40 vuoden iässä. Naisilla, joilla on XLAS, on vaihteleva fenotyyppi X-kromosomin inaktivaatioprosessin vuoksi. Naisista, joilla on XLAS, noin 12 prosenttia saavuttaa ESKD:n ennen 40 vuoden ikää, ja tämä osuus kasvaa noin 30 prosenttiin 60 vuoden iässä ja 40 prosenttiin 80 vuoden iässä (10). ARAS-potilaat etenevät usein ESKD:hen 40 vuoden iässä sukupuolesta riippumatta (12).

Standardoitu Cistanche

ADAS-potilailla on monenlaisia ​​ilmenemismuotoja, jotka vaihtelevat oireettomasta munuaisrajoitteiseen sairauteen, johon liittyy mikroskooppinen hematuria tai proteinuria ja joissakin tapauksissa eteneminen ESKD:hen. COL4A3:n tai COL4A4:n heterotsygoottiseen mutaatioon liittyvä fenotyyppi voi vaihdella merkittävästi jopa saman perheen jäsenten sisällä, ja tämä ilmentymisen vaihtelevuus on todennäköisesti monitekijäinen. Tämä epätäydellinen penetranssi saattaa liittyä modifioivien geenien läsnäoloon, jotka parantavat tai pahentavat tyypin IV kollageenigeenimutaatioiden vaikutuksia ja muita tekijöitä, kuten korkea verenpaine, runsaasti natriumia sisältävä ruokavalio, liikalihavuus ja tupakointi, jotka voivat itsenäisesti edistää munuaissairaus (3) , 13).

ADAS-potilailla ESKD:n arvioitu riski on suurempi tai yhtä suuri kuin 20 prosenttia potilailla, joilla on etenemisen riskitekijöitä (proteinuria, FSGS, GBM:n paksuuntuminen ja lameloituminen, sensorineuraalinen kuulonmenetys, geneettiset muuntajat) ja<1% in the absence of these risk factors (3).

Arvioitu riski ESKD:n etenemisestä potilailla, joilla on digeeninen AS, vaihtelee ja riippuu sairastuneista geeneistä: COL4A3- ja COL4A4-mutaatioille transissa, jotka simuloivat autosomaalista resessiivistä periytymistä, riski on jopa 100 prosenttia; COL4A3- ja COL4A4-mutaatioille cis-soluissa, jotka simuloivat autosomaalista dominanttia periytymistä, riski on jopa 20 prosenttia ja sairastuneiden miesten, joilla on COL4A5- ja joko COL4A3- ja COL4A4-mutaatioita, riski on jopa 100 prosenttia (3).

Tyypin IV kollageenigeenimutaatioita on myös liitetty FSGS:ään, ja geneettistä testausta tulisi harkita erityisesti potilailla, joilla on positiivinen FSGS-suvussa esiintynyt geenimutaatio ja jotka ovat nuorempia esittelyhetkellä. Tyypin IV kollageenigeenimutaatioita havaittiin 38 prosentilla potilaista, joilla oli familiaalinen FSGS ja 3 prosentilla satunnaista FSGS:ää, ja yli puolet mutaatioista esiintyi COL4A5:ssä. Hematuria, kuulon heikkeneminen ja GBM-poikkeavuudet voivat viitata mahdolliseen taustalla olevaan COL4-mutaatioon (14). Toronton GN-rekisterin 193 henkilön kohortissa, joilla oli pääosin satunnainen FSGS ja joille tehtiin koko eksomin sekvensointi, geneettinen diagnostinen osuus oli 11 prosenttia, ja näistä potilaista 55 prosentilla oli patogeenisiä variantteja COL4-geeneissä (A3/A4/A5). 15). Henkilöt, joilla on biopsialla todistettu FSGS ja joilla on patogeenisiä variantteja tyypin IV kollageenigeeneissä, tulee luokitella Alportin oireyhtymäpotilaiksi. On tärkeää välttää immunosuppressiivisen hoidon käyttöä näillä potilailla, koska se olisi tehotonta ja mahdollisesti haitallista. Näiden havaintojen mukaisesti geneettinen testaus tulee suorittaa kaikille potilaille, joilla on biopsialla todistettu FSGS tai steroidiresistentti nefroottinen oireyhtymä (6).

MUUNAISSIIRTO

Potilaat, joilla on Alportin oireyhtymä ja jotka etenevät ESKD:hen, ovat yleensä erinomaisia ​​ehdokkaita munuaisensiirtoon. Ennaltaehkäisevää munuaisensiirtoa tulisi tehdä mahdollisuuksien mukaan. AS-potilailla siirteen eloonjäämisluvut ovat yhtä suuret tai paremmat kuin potilailla, joilla on muita ESKD-syitä. On suositeltavaa, että perheenjäseniä, jotka ovat COL4A3- ja COL4A4-heterotsygootteja, ei harkita munuaisten luovuttamista varten (6). On näyttöä henkilöiltä, ​​joilla oli hematuria tai heterotsygoottisia patogeenisiä COL4A3- tai COL4A4-variantteja, jotka toimivat munuaisten luovuttajina ja joille kehittyi munuaisten toiminta tai proteinuria ajan myötä (16–18). Vaikka anti-GBM-vasta-aineiden kehittyminen ilman kliinisiä ilmenemismuotoja on melko yleistä, siirron jälkeinen anti-GBM-nefriitti on epätavallinen mutta mahdollisesti katastrofaalinen munuaisensiirron komplikaatio AS-potilailla (19).

HOITO

Tällä hetkellä Alportin oireyhtymään ei ole parantavaa hoitoa. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) eston (RAASi) käyttö on nykyinen hoitostandardi munuaissairauden etenemisen hidastamiseksi.

Cistanche-kapselit

RAAS-esto

Gross ja kollegat julkaisivat vuonna 2012, että angiotensiinikonvertaasin estäjien (ACEi) käyttö 174 AS-potilaan kohortissa (pääasiassa miehiä, joilla on XLAS) liittyi munuaiskorvaushoidon myöhempään alkamiseen ja pidempään elinikään verrattuna potilaiden kohorttiin. 109 hoitamatonta AS-sukulaista yli kahden vuosikymmenen keskimääräisen seurannan aikana. Tämä hyöty oli suurempi potilailla, jotka aloittivat hoidon aikaisemmassa vaiheessa, erityisesti niillä potilailla, joilla oli eristetty hematuria tai mikroalbuminuria hoidon aloitushetkellä (20). Euroopan Alport-rekisterin tiedot osoittivat, että RAAS-salpauksen käyttö heterotsygoottisilla Alport-kantajilla liittyy munuaissairauden hitaampaan etenemiseen. Keski-ikä hoidon alkaessa oli tässä analyysissä 28 vuotta ja keskimääräinen hoitoaika 5,8 vuotta. Munuaiskorvaushoito (RRT) alkoi harvemmin ja merkittävästi myöhemmin potilailla, joita hoidettiin RAAS-salpauksella (21). Yamamura ja kollegat tutkivat ryhmää japanilaisia ​​miespotilaita, joilla oli XLAS, joilla oli todistettuja COL4A5-variantteja, ja osoittivat, että RAAS-salpauksen munuaista suojaava vaikutus oli olemassa riippumatta COL4A5-geenivariantin tyypistä (typistävä vs. ei-typistävä) (22).

Most ACE Inhibitors are currently authorized by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of hypertension in adults or children ≥6 years old (23). However, the EARLY PROTECT trial showed that the use of ramipril in children with AS aged ≥2 years when there is either isolated microscopic hematuria or microalbuminuria (defined as 30– 300 mg albumin/g creatinine) is safe and effective at slowing kidney disease progression compared to placebo. Ramipril was initiated at a mean age of 8.8 ± 4.2 years. In this study, ramipril therapy reduced the risk of disease progression by almost 50%. Disease progression was defined as progression to the next disease stage according to the extent of renal damage and loss of function. These stages were defined as (0) microhematuria without microalbuminuria, (I) microalbuminuria [30–300 mg albumin/g creatinine], (II) proteinuria [>300 mg albumin/g creatinine], (III) >Normaalin munuaistoiminnan (CrCl) heikkeneminen 25 prosenttia, (IV) loppuvaiheen munuaissairaus. Riskisuhde 0,51 tarkoittaa 5,4 lasta, joita on hoidettava ramipriililla 3 vuoden ajan taudin yhden etenemisen estämiseksi yhdellä lapsella (24).

Uudet kliinisen käytännön suositukset tukevat ACEi-hoidon aikaisempaa aloittamista potilailla, joilla on AS. Hoito tulee aloittaa diagnoosin yhteydessä miehillä, joilla on XLAS, ja kaikilla potilailla, joilla on ARAS, jos ikä on suurempi tai yhtä suuri kuin 24 kuukautta. Naisilla, joilla on XLAS, sekä miehillä ja naisilla, joilla on ADAS, hoito voidaan aloittaa mikroalbuminurian alkaessa (25).

Mineralokortikoidireseptorin salpaajat

Seerumin aldosteronitasot ovat edelleen koholla joillakin ACE:lla ja/tai ARB:llä hoidetuilla potilailla, ilmiö, joka tunnetaan nimellä "aldosteronin läpimurto", joka on korreloinut vasemman kammion liikakasvun ja albuminurian lisääntymisen kanssa (26). Rubel ja kollegat arvioivat, tarjosiko spironolaktonin samanaikainen käyttö ramipriilin lisäksi COL4 3 −/− -hiirillä lisäetua ramipriilimonoterapiaan verrattuna. Kaksoishoito johti hitaampaan munuaissairauden etenemiseen ja vähensi proteinuriaa ja fibroosia. Selviytyminen ei kuitenkaan muuttunut. Tämä johtui mahdollisesti ennenaikaisesta kuolemasta kaksoishoidon sivuvaikutuksista, kuten hyperkalemiasta (27). Spironolaktonin vaikutuksia ihmisiin arvioidaan havainnoivassa kliinisessä tutkimuksessa [NCT02378805] (28). Ei-steroidisen mineralokortikoidireseptorin salpaajan hienomman enonin havaitut suotuisat tulokset CKD:n etenemisen viivästymisessä diabeettista munuaissairautta (DKD) sairastavilla potilailla (29, 30) viittaavat tarpeeseen testata sen tehoa ei-diabeettisessa CKD:ssä.

NATRIUM-GLUKOOSI COTRANSPORTER-2 INHIBIITIT (SGLT2I)

SGLT2i blocks renal glucose absorption in the proximal convoluted tubule which promotes glucosuria and lowers blood glucose. These drugs have nephroprotective properties which are independent of glycemic control and are thought to be mediated by glucose-induced osmotic diuresis and concomitant natriuresis leading to afferent arteriole vasoconstriction and a reduction in intraglomerular pressure and reduction in albuminuria (31). There is extensive evidence about the benefit of these drugs to slow the progression of CKD of diabetic and non-diabetic origin (32, 33). In a cohort of 5 pediatric patients with Alport syndrome (mean age 10.4 years) with an eGFR >60 ml/min/1,73 m2 dapagliflotsiinin käyttö oli hyvin siedettyä ja johti proteinurian vähenemiseen 22 prosentilla 12 viikossa (34).

Diabeettisilla rotilla SGLT2i vähensi myös myrkyllisten lipidien kertymistä sydämeen ja vapaiden rasvahappojen ottoa (35). Potilailla, joilla oli alkoholiton rasvamaksasairaus ja tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM), SGLT2i:n käyttö vähensi maksan rasvaa ja paransi ALAT-tasoja (36). Siksi on mahdollista, että SGLT2i:n munuaista suojaava vaikutus välittyy myös munuaisten lipotoksisuuden vähentämisessä, jonka olemme havainneet patogeneettiseksi kokeellisessa AS:ssa (37). Vaikka DAPA-CKD-tutkimus ehdottaa SGLT2-estäjien suotuisaa vaikutusta ei-metabolista alkuperää olevaan CKD:hen, tähän kohorttiin kuuluvien Alportin oireyhtymää sairastavien potilaiden määrä oli alhainen, joten johtopäätöksiä ei voida ekstrapoloida tähän populaatioon tällä hetkellä. SGTL2-estäjien tehokkuutta AS:n hoidossa tulisi kuitenkin tutkia (38).

Cistanche jauhe

KESKUSTELU

Alportin oireyhtymä on usein perinnöllinen munuaissairaus, jolle ei tällä hetkellä ole saatavilla parantavaa hoitoa. Perinteisellä hoidolla pyritään hidastamaan munuaisten vajaatoiminnan etenemistä RAASi:lla. AS:ssa on parhaillaan käynnissä lääkekehitys, jossa lääkekohteet ovat taudin eri vaiheissa. Kokeelliset lääkkeet voivat kohdistua GBM:n muuttuneeseen toimintaan tai GBM:n vuorovaikutukseen podosyyttien ja endoteelisolujen kanssa. Muut uudet lääkkeet kohdistuvat tubulussoluvaurioon tai taudin myöhäisissä vaiheissa havaittuun tulehdukseen ja fibroosiin. Viallisten kollageeniketjujen kohdistaminen taudin varhaisessa vaiheessa geeniterapian avulla saattaa olla terapeuttinen lähestymistapa, jolla on suurin potentiaali kääntää tämä häiriö. Tämän sairauden innovatiivisten hoitomenetelmien tutkimusten edistyminen on jännittävää ja voi tuoda toivoa miljoonille sairastuneille potilaille.

Kuinka Cistanchis parantaa munuaisten toimintaa

Cistanches, kiinalaisessa lääketieteessä tunnetaan myös nimellä Rou Cong Rong, on eräänlainen yrtti, jota on käytetty vuosisatojen ajan lääkkeenä moniin vaivoihin. Yksi Cistanchesin merkittävimmistä eduista on niiden kyky parantaa munuaisten toimintaa.

Ensinnäkin Cistanches sisältävät fytokemikaaleja, kuten ekinakosidia ja akteosidia, joilla on todistettu olevan myönteinen vaikutus munuaisiin. Näillä yhdisteillä on antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia, jotka auttavat vähentämään tulehdusta ja oksidatiivista stressiä munuaisissa. Tämä auttaa suojaamaan munuaissoluja vaurioilta ja parantamaan munuaisten toimintaa.

Toiseksi, Cistanches edistää myös verenkiertoa ja verenkiertoa munuaisissa. Tämä on tärkeää, koska oikea verenkierto varmistaa, että munuaiset saavat elintärkeitä ravintoaineita ja happea, joita tarvitaan optimaaliseen toimintaan. Kun munuaisten verenkierto on estynyt, se voi johtaa krooniseen munuaissairauteen ja muihin munuaisiin vaikuttaviin tiloihin.

Lisäksi Cistanchesia on perinteisesti käytetty munuaisten vajaatoiminnan hoitoon, kuten alhainen energiataso, tiheä virtsaaminen ja alaselän kipu. Tämän yrtin on osoitettu vahvistavan munuaisia ​​ja tarjoavan ravintoa, jota tarvitaan asianmukaiseen toimintaan.

Lopuksi, Cistanches on loistava luonnollinen lääke munuaisten toiminnan parantamiseen. Anti-inflammatoristen ja antioksidanttisten ominaisuuksiensa ansiosta se auttaa suojaamaan munuaisia ​​ja edistämään kunnollista verenkiertoa. Se on turvallinen ja tehokas yrtti, jolla kuka tahansa voi tukea munuaisterveyttä.

VIITTEET

1. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, Chapman A, Levin A, Stenvinkel P, et ai. Alportin oireyhtymän luokittelu ja hoito. Kidney Med. (2020) 2:639–49. doi 10.1016/j.xkme.2020.05.014

2. Suh JH, kaivosmies JH. Kerästen tyvikalvo on este albumiinille. Nat Rev Nephrol. (2013) 9:470–7. doi 10.1038/nrneph.2013.109

3. Kashtan CE, Ding J, Garosi G, Heidet L, Massella L, Nakanishi K, et ai. Alportin oireyhtymä: kollageenin geneettisten häiriöiden yhtenäinen luokittelu iv 345: Alportin oireyhtymän luokittelutyöryhmän kannanotto. Kidney Int. (2018) 93:1045–51. doi 10.1016/j.kint.2017.12.018

4. Adam J, Connor TM, Wood K, Lewis D, Naik R, Gale DP, et ai. Geneettinen testaus voi ratkaista diagnostisen hämmennyksen Alportin oireyhtymässä. Clin Kidney J. (2014) 7:197–200. doi: 10.1093/ckj/sft144

5. Savige J. Pitäisikö meidän diagnosoida autosomaalinen dominantti Alportin oireyhtymä, kun on patogeeninen heterotsygoottinen COL4A3- tai COL4A4-variantti? Kidney Int Rep. (2018) 3:1239–41. doi 10.1016/j.ekir.2018.08.002

6. Savige J, Lipska-Zietkiewicz BS, Watson E, Hertz JM, Deltas C, Mari F, et ai. Ohjeita geneettiseen testaukseen ja Alportin oireyhtymän hoitoon. Clin J Am Soc Nephrol. (2021) 20:CJN.04230321. doi: 10.2215/CJN.04230321

7. Gibson J, Fieldhouse R, Chan MMY, Sadeghi-Alavijeh O, Burnett L, Izzi V, et ai. Genomics England Research Consortium. ennustettujen patogeenisten COL4A3-COL4A5-varianttien esiintyvyysarviot populaatiosekvensointitietokannassa ja niiden vaikutukset Alportin oireyhtymään. J Am Soc Nephrol. (2021). 32:2273–90. doi: 10.1681/ASN.2020071065

8. Hays T, Groopman EE, Gharavi AG. Geneettinen testaus tuntemattoman etiologian munuaissairaudelle. Kidney Int. (2020) 98:590–600. doi 10.1016/j.kint.2020.03.031

9. Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, Alpers CE. AJKD munuaispatologian kartasto: Alportin oireyhtymä. Olen J Kidney Dis. (2016) 68:e15–6. doi 10.1053/j.ajkd.2016.08.002

10. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, et ai. X-kytketty Alportin oireyhtymä: luonnonhistoria ja genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot tytöillä ja naisilla, jotka kuuluvat 195 perheeseen: "Euroopan yhteisön Alportin oireyhtymän yhteistoiminta" -tutkimus. J Am Soc Nephrol. (2003) 14:2603–10. doi 10.1097/01.ASN.0000090034.71205.74

11. Kashtan CE, Segal Y, Flinter F, Makanjuola D, Gan JS, Watnick T. Aortan poikkeavuudet miehillä, joilla on Alportin oireyhtymä. Nephrol Dial -siirto. (2010) 25:3554–60. doi: 10.1093/ndt/gfq271

12. Storey H, Savige J, Sivakumar V, Abbs S, Flinter FA. COL4A3/COL4A4-mutaatiot ja ominaisuudet henkilöillä, joilla on autosomaalinen resessiivinen Alportin oireyhtymä. J Am Soc Nephrol. (2013) 24:1945–54. doi: 10.1681/ASN.2012100985

13. Furlano M, Martínez V, Pybus M, Arce Y, Crespí J, Venegas MDP, et ai. Autosomaalisesti hallitsevan Alport-oireyhtymän kliiniset ja geneettiset ominaisuudet: kohorttitutkimus. Olen J Kidney Dis. (2021) 78:560–70.e1. doi 10.1053/j.ajkd.2021.02.326

14. Gast C, Pengelly RJ, Lyon M, Bunyan DJ, Seaby EG, Graham N, et ai. Kollageenimutaatiot (COL4A) ovat yleisimpiä aikuisten fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin taustalla olevia mutaatioita. Nephrol Dial -siirto. (2016) 31:961–70. doi: 10.1093/ndt/gfv325

15. Yao T, Udwan K, John R, Rana A, Haghighi A, Xu L, et ai. Geneettisen testauksen ja patologian integrointi FSGS-potilaiden diagnosointiin. Clin J Am Soc Nephrol. (2019) 14:213–23. doi: 10.2215/CJN.08750718

16. Petzold F, Bachmann A, Bergmann C, Helmchen U, Halbritter J. Retrospektiivinen geneettinen analyysi havainnollistaa autosomaalisen Alportin oireyhtymän spektriä eläviin liittyvien luovuttajien munuaisensiirron tapauksessa. BMC Nephrol. (2019) 20:340. doi: 10,1186/s12882-019-1523-7

17. Gross O, Weber M, Fries JW, Müller GA. Elävien luovuttajien munuaisensiirto sukulaisilta, joilla on lieviä virtsaamishäiriöitä Alportin oireyhtymässä: pitkän aikavälin riski, hyöty ja tulos. Nephrol Dial -siirto. (2009) 24:1626–30. doi: 10.1093/ndt/gfn635

18. Choi C, Ahn S, Min SK, Ha J, Ahn C, Kim Y, et ai. Munuaisensiirron keskipitkätulos luovuttajilta, joilla on ohut tyvikalvonefropatia. Elinsiirto. (2018) 102:e180–e4. doi: 10.1097/TP.0000000000002089

19. Kashtan CE. Munuaisensiirto potilailla, joilla on Alportin oireyhtymä: potilaan valinta, tulokset ja luovuttajan arviointi. Int J Nephrol Renovasc Dis. (2018) 11:267–270. doi: 10.2147/IJNRD.S150539

20. Gross O, Licht C, Anders HJ, Hoppe B, Beck B, Tönshoff B, et ai. Varhainen angiotensiinia konvertoivan entsyymin esto Alportin oireyhtymässä viivästyttää munuaisten vajaatoimintaa ja pidentää elinajanodotetta. Kidney Int. (2012) 81:494–501. doi 10.1038/ki.2011.407

21. Temme J, Peters F, Lange K, Pirson Y, Heidet L, Torra R, et ai. Munuaisten vajaatoiminnan ja munuaisten suojauksen ilmaantuvuus RAAS-estämisellä X-kromosomaalisten ja autosomaalisten resessiivisten Alport-mutaatioiden heterotsygoottisissa kantajissa. Kidney Int. (2012) 81:779–83. doi 10.1038/ki.2011.452

22. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, Omori T, Sakakibara N, Aoto Y, et ai. Genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot vaikuttavat vasteeseen angiotensiiniin kohdistetuille lääkkeille japanilaisilla potilailla, joilla on miespuolinen X-kytketty Alport-oireyhtymä. Kidney Int. (2020) 98:1605–14. doi 10.1016/j.kint.2020.06.038

23. Chu PY, Campbell MJ, Miller SG, Hill KD. Verenpainelääkkeet lapsille ja nuorille. World J Cardiol. (2014) 6:234–44. doi: 10.4330/wjc.v6.i5.234

24. Gross O, Tönshoff B, Weber LT, Pape L, Latta K, et ai. Monikeskus, satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu vaiheen 3 tutkimus, jossa on avohaaravertailu, osoittaa ramipriilin munuaisia ​​suojaavan hoidon turvallisuuden ja tehokkuuden lapsilla, joilla on Alportin oireyhtymä. Kidney Int. (2020) 97:1275– 86. doi 10.1016/j.kint.2019.12.015

25. Kashtan CE, Gross O. Kliinisen käytännön suositukset Alportin oireyhtymän diagnosointiin ja hoitoon lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla – päivitys (2020). Pediatr Nephrol. (2021) 36:711–9. doi: 10,1007/s00467-020-04819-6

26. Bomback AS, Klemmer PJ. Aldosteronin läpimurron esiintyvyys ja vaikutukset. Nat Clin Pract Nephrol. (2007) 3:486–92. doi: 10.1038/ncpneph0575

27. Rubel D, Zhang Y, Sowa N, Girgert R, Gross O. Spironolaktonin organoprotektiiviset vaikutukset ramipriilihoidon päällä Alportin oireyhtymän hiirimallissa. J Clin Med. (2021) 10:2958. doi: 10.3390/jcm10132958

28. European Alport Therapy Registry. Eurooppalainen aloite munuaisten vajaatoiminnan viivyttämiseksi Alportin oireyhtymässä. Bethesda, MD: National Library of Medicine (2015). Saatavilla verkossa osoitteessa: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02378805

29. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, et ai. Finerenonin vaikutus kroonisten munuaistautien tuloksiin tyypin 2 diabeteksessa. N Engl J Med. (2020). 383:2219-29. doi: 10.1056/NEJMoa2025845

30. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et ai. Sydän- ja verisuonitapahtumat Finerenonin kanssa munuaissairauksissa ja tyypin 2 diabeteksessa. N Engl J Med. (2021) 385:2252–63. doi: 10.1056/NEJMoa2110956

31. Vallon V. SGLT2-estäjien mekanismit ja terapeuttiset mahdollisuudet diabetes mellituksessa. Annu Rev Med. (2015) 66:255–70. doi: 10.1146/annurev-med-051013-110046

32. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et ai. Kanagliflotsiini ja munuaistulokset tyypin 2 diabeteksessa ja nefropatiassa. N Engl J Med. (2019) 380:2295–306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744

33. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et ai. Dapagliflotsiini potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus. N Engl J Med. (2020). 383:1436–46. doi: 10.1056/NEJMoa2024816

34. Liu J, Cui J, Fang X, Chen J, Yan W, Shen Q, et ai. Dapagliflotsiinin teho ja turvallisuus lapsilla, joilla on perinnöllinen proteinuurinen munuaissairaus: pilottitutkimus. Kidney Int Rep. (2021) 7:638–41. doi 10.1016/j.ekir.2021.12.019

35. Aragón-Herrera A, Feijóo-Bandín S, Otero Santiago M, Barral L, Campos-Toimil M, Gil-Longo J et ai. Empagliflotsiini alentaa CD36- ja kardiotoksisten lipidien tasoja ja parantaa autofagiaa Zuckerin diabeettisten rasvarottien sydämissä. Biochem Pharmacol. (2019) 170:113677. doi 10.1016/j.bcp.2019.113677

36. Kuchay MS, Krishan S, Mishra SK, Farooqui KJ, Singh MK, Wasir JS, et ai. Empagliflotsiinin vaikutus maksan rasvaan potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja alkoholiton rasvamaksasairaus: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (E-LIFT Trial). Diabeteksen hoito. (2018) 41:1801–8. doi: 10,2337/dc18-0165

37. Wright MB, Varona Santos J, Kemmer C, Maugeais C, Carralot JP, Roever S, et ai. OSBPL7:ään kohdistuvat yhdisteet lisäävät ABCA1--riippuvaista kolesterolin ulosvirtausta ja säilyttävät munuaisten toimintaa kahdessa munuaissairausmallissa. Nat Commun. (2021) 12:4662. doi: 10,1038/s41467-021-24890-3

38. Mabillard H, Sayer JA. SGLT2-estäjät - mahdollinen hoito Alportin oireyhtymään. Clin Sci (Lontoo). (2020) 134:379–88. doi: 10.1042/CS20191276

39. Torra R, Furlano M. Uusia hoitovaihtoehtoja Alportin oireyhtymään. Nephrol Dial -siirto. (2019) 34:1272–9. doi: 10.1093/ndt/gfz131

40. Wardyn JD, Ponsford AH, Sanderson CM. Nrf2- ja NF-κB-vastereittien välisen molekyylin ristikkäiskeskustelun dissektointi. Biochem Soc Trans. (2015) 43:621–6. doi: 10.1042/BST20150014

41. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, et ai. Nrf2 tukahduttaa makrofagien tulehdusvasteen estämällä proinflammatorisen sytokiinin transkription. Nat Commun. (2016) 7:11624. doi: 10.1038/ncomms11624

42. Wong ET, Tergaonkar V. NF-kappaB:n roolit terveydessä ja sairauksissa: mekanismit ja terapeuttinen potentiaali. Clin Sci (Lontoo). (2009) 116:451–65. doi: 10.1042/CS200 80502

43. Baker RG, Hayden MS, Ghosh S. NF-KB, tulehdus ja metabolinen sairaus. Cell Metab. (2011) 13:11-22. doi 10.1016/j.cmet.2010. 12.008

44. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, Grossman EB, et ai. Bardoksolonimetyyli ja munuaisten toiminta CKD:ssä tyypin 2 diabeteksessa. N Engl J Med. (2011) 365:327–36. doi: 10.1056/NEJMoa1105351

45. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et ai. Bardoksolonimetyyli tyypin 2 diabeteksessa ja vaiheen 4 kroonisessa munuaissairaudessa. N Engl J Med. (2013) 369:2492-503. doi: 10.1056/NEJMoa1306033

46. ​​Chertow GM, Appel G, Andreoli S, Bangalore S, Block G, Chapman A, et ai. Kardinaalitutkimuksen tutkimussuunnitelma ja lähtötilanteen ominaisuudet: Bardoksolonimetyylin vaiheen 3 tutkimus potilailla, joilla on Alportin oireyhtymä. Olen J Nephrol. (2021) 52:180–9. doi: 10.1159/000513777

47. Christopher AF, Kaur RP, Kaur G, Kaur A, Gupta V, Bansal P. MicroRNA-terapiat: Uusien kohteiden löytäminen ja spesifisen hoidon kehittäminen. Perspect Clin Res. (2016) 7:68–74. doi: 10.4103/2229-3485.179431

48. Rupaimoole R, Slack FJ. MikroRNA-terapia: kohti uutta aikakautta syövän ja muiden sairauksien hoidossa. Nat Rev Drug Discov. (2017) 16:203–22. doi 10.1038/nr.2016.246

49. Gomez IG, MacKenna DA, Johnson BG, Kaimal V, Roach AM, Ren S, et ai. Anti-mikroRNA-21-oligonukleotidit estävät Alport-nefropatian etenemisen stimuloimalla aineenvaihduntareittejä. J Clin Invest. (2015) 125:141–56. doi: 10.1172/JCI75852

50. Guo J, Song W, Boulanger J, Xu EY, Wang F, Zhang Y, et ai. MikroRNA:n-21 ja sairauksiin liittyvien geenien epäsäännelty ilmentyminen ihmispotilailla ja Alportin oireyhtymän hiirimalli. Hum Gene Ther. (2019) 30:865– 881. doi 10.1089/hm.2018.205

51. Tutkimus Lademirsenista (SAR339375) potilailla, joilla on Alportin syndrooma (HERA). Bethesda, MD: National Library of Medicine (2016). Saatavilla verkossa osoitteessa: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02855268 (käytetty 10. helmikuuta 2022).

52. Dominic C, Brianna D, Duane D, Daniel M, Gina S, Jared H, Get al. Kaksi ETAR/ATR1-salpaajaa spartan hidastaa munuaissairauksia, pidentää elinikää ja vaimentaa Alport-hiirten kuulon heikkenemistä: vertailu losartaaniin. Nephrol-dialyysisiirto. (2020) 35:33. doi: 10.1093/ndt/gfaa140.MO033

53. Tutkimus Sparsentan-hoidosta proteiineuristen glomerulaaristen sairauksien lapsilla. Bethesda, MD: National Library of Medicine (2021). Saatavilla verkossa osoitteessa: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05003986 (käytetty 07. maaliskuuta 2022).

54. Trachtman H, Nelson P, Adler S, Campbell KN, Chaudhuri A, Derebail VK, et ai. DUET: Vaiheen 2 tutkimus, jossa arvioitiin spartanin tehon turvallisuutta FSGS-potilailla. J Am Soc Nephrol. (2018). 29:2745- 54. doi 10.1681/ASN.2018010091

55. Komers R, Diva U, Inrig JK, Loewen A, Trachtman H, Rote WE. Faasi 3 Sparsentan vs. Irbesartan (DUPLEX) -tutkimuksen suunnittelu potilailla, joilla on fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi. Kidney Int Rep. (2020) 5:494–502. doi 10.1016/j.ekir.2019.12.017

56. de Zeeuw D, Coll B, Andress D, Brennan JJ, Tang H, Houser M, et ai. Endoteliiniantagonisti atrasentaani alentaa jäännösalbuminuriaa potilailla, joilla on tyypin 2 diabeettinen nefropatia. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:1083–93. doi: 10.1681/ASN.2013080830

57. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, Bakris G, Correa-Rotter R, Hou FF, et ai. Atrasentaani ja munuaistapahtumat potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja krooninen munuaissairaus (SONAR): kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus. Lansetti. (2019) 393:1937–47. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30772-X

58. Atrasentaani potilailla, joilla on proteiinin glomerulaarisia sairauksia. Bethesda, MD: National Library of Medicine (2020). Saatavilla verkossa: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT04573920

59. Frida E, Børge GN, Marianne B. Perheellinen hyperkolesterolemia ja perifeerisen valtimotaudin ja kroonisen munuaissairauden riski. J Clinic Endocrinol Metabol. (2018) 103:4491–500. doi: 10.1210/JC.{7}}

60. Herman-Edelstein M, Scherzer P, Tobar A, Levi M, Gafter U. Muuttunut munuaislipidiaineenvaihdunta ja munuaislipidikertyminen ihmisen diabeettisessa nefropatiassa. J Lipid Res. (2014) 55:561–72. doi: 10.1194/jlr.P040501

61. Merscher-Gomez S, Guzman J, Pedigo CE, Lehto M, Aguillon-Prada R, Mendez A, et ai. Syklodekstriini suojaa podosyyttejä diabeettisessa munuaissairaudessa. Diabetes. (2013) 62:3817–27. doi: 10,2337/db13-0399

62. Pedigo CE, Ducasa GM, Leclercq F, Sloan A, Mitrofanova A, Hashmi T, et ai. Paikallinen TNF aiheuttaa NFATc1-riippuvaisen kolesterolivälitteisen podosyyttivaurion. J Clin Invest. (2016) 126:3336–50. doi: 10.1172/JCI85939

63. Wang Z, Jiang T, Li J, Proctor G, McManaman JL, Lucia S, et ai. Munuaislipidiaineenvaihdunnan, lipidien kertymisen ja glomeruloskleroosin säätely FVBdb/db-hiirillä, joilla on tyypin 2 diabetes. Diabetes. (2005) 54:2328–35. doi: 10.2337/diabetes.54.8.2328

64. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, Chinga F, et ai. Puutteellisella rasvahappohapetuksella munuaisten tubulusepiteelisoluissa on keskeinen rooli munuaisfibroosin kehittymisessä. Nat Med. (2015) 21:37–46. do: 10.1038/nm.3762

65. Ge M, Merscher S, Fornoni A. Lipidiä modifioivan aineen käyttö glomerulaaristen sairauksien hoitoon. J Pers Med. (2021) 11:820. doi: 10.3390/jpm11080820

66. Jin-Ju K, Sydney S, Wilbon A. Podosyyttien lipotoksisuus CKD:ssä. Munuainen. (2021) 2:755–62. doi: 10.34067/KID.0006152020

67. Fornoni A, Merscher S, Kopp JB. Podosyyttien lipidibiologia – uudet näkökulmat tarjoavat uusia mahdollisuuksia. Nat Rev Nephrol. (2014) 10:379–88. doi 10.1038/nrneph.2014.87

68. Unger RH, Clark GO, Scherer PE, Orci L. Lipidihomeostaasi, lipotoksisuus ja metabolinen oireyhtymä. Biochim Biophys Acta. (2010) 1801:209–14. doi: 10.1016/j.bbalip.2009.10.006

69. Kim JJ, David JM, Wilbon SS, Santos JV, Patel DM, Ahmad A, et ai. Diskoidiinidomeenin reseptorin 1 aktivaatio yhdistää solunulkoisen matriksin podosyyttien lipotoksisuuteen Alportin oireyhtymässä. EBioMed. (2021) 63:103162. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103162

70. Mitrofanova A, Molina J, Varona Santos J, Guzman J, Morales XA, Ducasa GM, et ai. Hydroksipropyyli- -syklodekstriini suojaa munuaissairauksilta kokeellisessa Alportin oireyhtymässä ja fokaalisessa segmentaalisessa glomeruloskleroosissa. Kidney Int. (2018) 94:1151–59. doi 10.1016/j.kint.2018.06.031

71. Liu X, Ducasa GM, Mallela SK, Kim JJ, Molina J, Mitrofanova A, et ai. Steroli-O-asyylitransferaasi-1 vaikuttaa diabetekseen ja Alportin oireyhtymään liittyviin munuaissairauksiin. Kidney Int. (2020) 98:1275–85. tehdä: 10.1016/j.kint.2020.06.040

72. Merscher, S, Pedigo C, Mendez A. Aineenvaihdunta, energetiikka ja lipidibiologia podosyytissä – solukolesterolivälitteinen glomerulusvaurio. Edessä endokrinoli. (2014) 5:169. doi 10.3389/fend.2014.00169

73. Ducasa GM, Mitrofanova A, Fornoni A. Lipidien ja mitokondrioiden välinen ylikuuluminen diabeettisessa munuaissairaudessa. Curr Diab Rep. (2019) 19:144. doi: 10,1007/s11892-019-1263-x

74. Ding W, Yousefi K, Goncalves S, Goldstein BJ, Sabater AL, Kloosterboer A, et ai. Osteopontiinin puutos parantaa Alpor-patologiaa estämällä tubulaarisia aineenvaihdunnan puutteita. JCI Insight. (2018) 3:e94818. do: 10.1172/jci.insight.94818

75. Ducasa GM, Mitrofanova A, Mallela SK, Liu X, Molina J et ai. ATP-sidoskasetin A1 puutos aiheuttaa kardiolipiinin aiheuttamaa mitokondrioiden toimintahäiriötä podosyyteissä. J Clin Invest. (2019) 129:3387–400. doi: 10.1172/JCI125316

76. (KDIGO) CKD-työryhmä. KDIGO kliinisen käytännön ohje lipidien hallintaan kroonisessa munuaissairaudessa. Kidney Inter Suppl. (2013) 3:271–9. Saatavilla verkossa osoitteessa: https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO- 2013-Lipids-Guideline-English.pdf

77. Esmeijer K, Dekkers OM, de Fijter JW, Dekker FW, Hoogeveen EK. Erityyppisten statiinien vaikutus munuaisten toiminnan heikkenemiseen ja proteinuriaan: verkon meta-analyysi. Sci Rep. (2019) 9:16632. doi: 10,1038/s41598-019-53064-x

78. Koepke ML, Weber M, Schulze-Lohoff E, Beirowski B, Segerer S, Gross O. HMG-CoA-reduktaasi-inhibiittorin serivastatiinin munuaisia ​​suojaava vaikutus progressiivisen munuaisfibroosin hiirimallissa Alportin oireyhtymässä. Nephrol Dial -siirto. (2007) 22:1062–9. doi: 10.1093/ndt/gfl810

79. Crumling MA, King KA, Duncan RK. Syklodekstriinit ja iatrogeeninen kuulonalenema: uudet lääkkeet, joilla on merkittävä riski. Etusolun Neurosci. (2017) 11:355. do: 10.3389/aita.2017.00355

80. Gross O, Beirowski B, Koepke ML, Kuck J, Reiner M, Addicks K, et ai. Ennaltaehkäisevä ramipriilihoito viivyttää munuaisten vajaatoimintaa ja vähentää munuaisfibroosia COL4A3-poistohiirillä, joilla on Alportin oireyhtymä. Kidney Int. (2003) 63:438–46. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00779.x

81. Gross O, Schulze-Lohoff E, Koepke ML, Beirowski B, Addicks K, Bloch W, et ai. ACE-estäjän antifibroottinen, nefroprotektiivinen potentiaali vs. AT1-antagonisti munuaisfibroosin hiirimallissa. Nephrol Dial -siirto. (2004) 19:1716–23. doi: 10.1093/ndt/gfh219

82. Gross O, Girgert R, Beirowski B, Kretzler M, Kang HG, Kruegel J et ai. Kollageenireseptorin DDR1 menetys hidastaa munuaisfibroosia perinnöllisissä tyypin IV kollageenisairaudissa. Matrix Biol. (2010) 29:346–56. doi: 10.1016/j.matbio.2010.03.002

83. Richter H, Satz AL, Bedoucha M, Buettelmann B, Petersen AC, Harmeier A, et ai. DNA-koodattu kirjastosta peräisin oleva ddr1-inhibiittori estää fibroosia ja munuaisten toiminnan menetystä Alporttin oireyhtymän geneettisessä hiirimallissa. ACS Chem Biol. (2019) 14.37–49. doi: 10.1021/acschembio.8b00866

84. Sodek J, Ganss B, McKee MD. Osteopontiini. Crit Rev Oral Biol Med. (2000) 11:279–303. doi: 10.1177/10454411000110030101

85. Li J, Yousefi K, Ding W, Singh J, Shehadeh LA. Osteopontiinin RNA-aptameeri voi estää ja kääntää paineen ylikuormituksen aiheuttaman sydämen vajaatoiminnan. Cardiovasc Res. (2017) 113:633–43. doi: 10.1093/cvr/cvx016

86. Lorenzen J, Shah R, Biser A, Staicu SA, Niranjan T, Garcia AM, et ai. Osteopontiinin rooli albuminurian kehittymisessä. J Am Soc Nephrol. (2008) 19:884-90. doi: 10.1681/ASN.2007040486

87. Schrezenmeier E, Dörner T. Hydroksiklorokiinin ja klorokiinin vaikutusmekanismit: vaikutukset reumatologiaan. Nat Rev Rheumatol. (2020) 16:155–66. doi: 10,1038/s41584-020-0372-x

88. Liu LJ, Yang YZ, Shi SF, Bao YF, Yang C, Zhu SN, et ai. Hydroksiklorokiinin vaikutukset proteinuriaan IgA-nefropatiassa: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Olen J Kidney Dis. (2019) 74:15–22. doi 10.1053/j.ajkd.2019.01.026

89. Yang Yz, Chen P, Liu LJ, Cai, Shi SF, Chen YQ et ai. Hydroksiklorokiini- ja kortikosteroidihoidon vaikutusten vertailu o proteinuriasta IgA-nefropatiassa: tapauskontrollitutkimus. BMC Nephrol. (2019) 20:297. doi: 10,1186/s12882-019-1488-6

90. Hydroksiklorokiinin tutkimus potilailla, joilla on X-kytketty Alport-syndrooma Kiinassa (CHXLAS). Bethesda, MD: National Library of Medicine (2021). Saatavilla verkossa osoitteessa: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04937907

91. Omachi K, Kaseda S, Yokota T, Kamura M, Teramoto K, Kuwazuru J et ai. Metformiini lievittää kokeellisen Alportin oireyhtymän vakavuutta. Sci Rep. (2021) 11:7053. doi: 10,1038/s41598-021-86109-1

92. Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R. Hemodialyysipotilaiden selviytyminen parikalsitoli- tai kalsitriolihoidolla. N Engl J Med. (2003) 349:446–56. doi: 10.1056/NEJMoa022536

93. Fryer RM, Rakestraw PA, Nakane M, Dixon D, Banfor PN, Koch KA, et ai. Reniinin mRNA:n ilmentymisen differentiaalinen esto parikalsitolilla ja kalsitriolilla C57/BL6-hiirissä. Nephron Physiol. (2007) 106:s76–81. doi: 10.1159/000104875

94. Rubel D, Stock J, Ciner A, Hiller H, Girgert R, Müller GA, et ai. Parikalsitolin ja kalsitriolin antifibroottiset, munuaista suojaavat vaikutukset ACE:n estäjähoidon lisäksi COL4A3-poistohiiren mallissa progressiiviseen munuaisfibroosiin. Nephrol Dial -siirto. (2014) 29:1012–9. doi: 10.1093/ndt/gft434

95. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, Bichet DG, Giugliani R, Wilcox WR, et ai. Fabryn taudin hoito farmakologisella chaperone migalastatilla. N Engl J Med. (2016) 375:545–55. doi: 10.1056/NEJMoa1510198

96. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, McFann K, Shamshirsaz AA, Masoumi A, et ai. Genotyyppi-fenotyyppi korrelaatio X-kytketyssä Alportin oireyhtymässä. J Am Soc Nephrol. (2010) 21:876–83. doi: 10.1681/ASN.2009070784

97. Savige J, Storey H, Il Cheong H, Gyung Kang H, Park E, Hilbert P, et ai. X-kytketty ja autosomaalinen resessiivinen Alporttin oireyhtymä: patogeeniset varianttiominaisuudet ja muut genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot. PLoS One. (2016) 11:e0161802. doi: 10.1371/journal.pone.0161802

98. Zhang Y, Böckhaus J, Wang F, Wang S, Rubel D, Gross O, et ai. Genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot ja RAAS-estämisen nefroprotektiiviset vaikutukset potilailla, joilla on autosomaalinen resessiivinen Alportin oireyhtymä. Pediatr Nephrol. (2021) 36:2719–30. doi: 10.1007/s00467-021-05040-9

99. Wang D, Mohammad M, Wang Y, Tan R, Murray LS, Ricardo S, et ai. Kemiallinen chaperoni, PBAa, vähentää stressiä ja autofagiaa ja lisää kollageenin iv 5 -ilmentymistä miehillä, joilla on x-kytketty Alportt-oireyhtymä ja missense-mutaatiot. Kidney Int Rep. (2017) 2:739–48. doi: 10.1016/j.ekir.2017. 03.004

100. Jones FE, Murray LS, McNeilly S, Dean A, Aman A, Lu Y, et ai. 4- Natriumfenyylivoihapolla on sekä tehoa että vasta-aiheisia vaikutuksia Col4a1-taudin hoidossa. Hum Mol Genet. (2019) 28:628–38. doi: 10,1093/hmg/ddy369

101. Li H, Yang Y, Hong W, Huang M, Wu M, Zhao X. Genomin muokkausteknologian sovellukset ihmisten sairauksien kohdennetussa hoidossa: mekanismit, edistysaskeleet, mahdollisuudet ja näkymät. Signal Transduct Target Ther. (2020) 5:1. doi: 10,1038/s41392-019-0089-v

102. Cox D, Platt R, Zhang, F. Terapeuttinen genomin editointi: tulevaisuudennäkymät ja haasteet. Nat Med. (2015) 21:121–31. do: 10.1038/nm.3793

103. Luther DC, Lee YW, Nagaraj H, Scaletti F, Rotello VM. Lähestymistapa CRISPR/Cas9-hoitoon in vivo: edistysaskeleet ja haasteet. Expert Opin Drug Deliv. (2018) 15:905–13. doi: 10.1080/17425247.2018.1517746

104. Quinlan D, Catherine R. Munuaisten tyypin IV kollageenihäiriöiden geneettinen perusta. CJASN. (2021) 16:1101–9. doi: 10.2215/CJN.19171220

105. WareJoncas Z, Campbell JM, Martínez-Gálvez G, Gendron WAC, Barry MA, Harris PC, et ai. Tarkkuusgeenien muokkaustekniikka ja sovellukset nefrologiassa. Nat Rev Nephrol. (2018) 14:663–77. doi: 10,1038/s41581-018-0047-x

106. Daga S, Donati F, Capitani K, Croci K, Tita R, Giliberti A, et ai. Uudet rajat Alportin oireyhtymän parantamiseksi: COL4A3- ja COL4A5-geenien muokkaaminen podosyyttilinjan soluissa. Eur J Hum Genet. (2020) 28:480–90. doi: 10,1038/s41431-019-0537-8

107. Lin X, Suh JH, Go G, Miner JH. Mahdollisuus korjata glomerulusten tyvikalvon vikoja Alportin oireyhtymässä. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:687–92. doi: 10.1681/ASN.2013070798

108. Funk SD, Bayer RH, Miner JH. Endoteelisoluspesifisen kollageenin tyypin IV- 3 ilmentyminen ei pelasta Alportin oireyhtymää Col4a3−/−-hiirissä. Am J Physiol Renal Physiol. (2019) 316:F830–7. doi: 10.1152/ajprenal.00556.2018

109. Heikkilä P, Tibell A, Morita T, Chen Y, Wu G, Sado Y, et ai. Adenovirusvälitteinen tyypin IV kollageenin alfa5-ketjun cDN:n siirto sian munuaiseen in vivo: proteiinin laskeutuminen glomerulaariseen tyvikalvoon. Gene Ther. (2001) 8:882–90. doi: 10.1038/sj.gt.{9}}

110. Petropoulos S, Edsgärd D, Reinius B, Deng Q, Panula SP, Codeluppi S, et ai. Yksisoluinen RNA-Seq paljastaa sukulinjan ja x-kromosomidynamiikan ihmisen preimplantaatioalkioissa. Cell. (2016) 167:285. Erratum for: Cell. (2016). 165:1012-26. doi 10.1016/j.cell.2016.03.023

111. Kuebler B, Aran B, Miquel-Serra L, Muñoz Y, Ars E, Bullich G, et ai. Integraatiovapaat indusoidut pluripotentit kantasolut, jotka on peräisin potilaalta, jolla on autosomaalinen resessiivinen Alportin oireyhtymä (ARAS). Stem Cell Res. (2017) 25:1–5. doi 10.1016/j.scr.2017.08.021

112. Sugimoto H, Mundel TM, Sund M, Xie L, Cosgrove D, Kalluri R. Luuytimestä peräisin olevat kantasolut korjaavat tyvikalvon kollageenivirheitä ja kääntävät geneettisen munuaissairauden. Proc Natl Acad Sci US A. (2006) 103:7321–6. doi: 10.1073/pnas.0601436103

113. Moschidou D, Corcelli M, Hau KL, Ekwalla VJ, Behmoaras JV, De Coppi P, et ai. Ihmisen korioniset kantasolut: podosyyttien erilaistuminen ja mahdollisuudet Alportin oireyhtymän hoitoon. Stem Cells Dev. (2016) 25:395–404. doi 10.1089/scd.2015.0305

114. Ninichuk V, Gross O, Segerer S, Hoffmann R, Radomska E, Buchstaller A, et ai. Multipotentit mesenkymaaliset kantasolut vähentävät interstitiaalista fibroosia, mutta eivät hidasta kroonisen munuaissairauden etenemistä kollageeni-4A3--puutteellisilla hiirillä. Kidney Int. (2006) 70:121–9. doi: 10.1038/sj.ki.5001521

Efren Chavez 1, Juanly Rodriguez 1, Jelena Drexler 1 ja Alessia Fornoni 1,2

1 Katz Family Division of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, Yhdysvallat,

2 Peggy ja Harold Katz Family Drug Discovery Center, Miamin yliopiston Miller School of Medicine, Miami, FL, Yhdysvallat