Kurkumiinin uudet lupaavat terapeuttiset mahdollisuudet aivosairauksissa

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

Abstrakti:Kurkumiinia, Curcuma longasta (kurkuma) eristettyä ravinnon polyfenolia, käytetään yleisesti yrttinä ja mausteena maailmanlaajuisesti. Biofarmakologisten vaikutustensa vuoksi kurkumiinia kutsutaan myös "elämän mausteeksi", itse asiassa on tunnustettu, että kurkumiinilla on tärkeitä ominaisuuksia, kuten antioksidantti, anti-inflammatorinen, antimikrobinen, antiproliferatiivinen, kasvaimia estävä, ja ikääntymistä estävä. Neurodegeneratiiviset sairaudet, kuten Alzheimerin, Parkinsonin taudin ja MS-taudit, ovat ryhmä sairauksia, joille on tunnusomaista aivojen rakenteen ja toiminnan asteittainen menetys hermosolujen kuoleman vuoksi; tällä hetkellä ei ole olemassa tehokasta hoitoa näiden sairauksien parantamiseksi. Kurkumiinin suojaava vaikutus eräitä hermostoa rappeuttavia sairauksia vastaan ​​on todistettu in vivo- ja in vitro -tutkimuksilla.cistanche peniksen kokoTämä katsaus korostaa viimeisimmät havainnot kurkumiinin hermostoa suojaavista vaikutuksista, sen biologisesta hyötyosuudesta, sen vaikutusmekanismista ja sen mahdollisesta käytöstä hermostoa rappeutuvien sairauksien ehkäisyyn tai hoitoon.

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

Avainsanat:kurkumiini; luonnollinen flavonoidi; hermoston tulehdus; anti-inflammatorinen; neurodegeneratiiviset sairaudet; Alzheimerin sairaudet; Parkinsonin tauti; multippeliskleroosi; multi-forme glioblastooma; epilepsia

1. Esittely

Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että ravintoaineiden ja ravintolisien käyttö voi suojata keskushermostoa (CNS) suojelemalla hermosoluja stressin aiheuttamilta vaurioilta, hillitsemällä hermotulehdusta ja lisäämällä neurokognitiivista suorituskykyä.

Kurkumiini on yksi kurkuman (Curcuma longa Limn) sisältämistä kurkuminoidiaineista, ja se on Zingiberaceae-heimon monivuotinen yrtti. Kurkumaa, jota kutsutaan myös "kultaiseksi mausteeksi", käytetään lääkkeenä perinteisessä lääketieteessä, ja sitä käytetään myös laajasti aasialaisessa keittiössä elintarvikelisäaineena ja väriaineena juomateollisuudessa [1].

(1E,6E)-1,7-bis(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-1,6-heptadieeni-3, 5-dioni on kurkumiinin IU-PAC-nimi, sen kemiallinen kaava on CanHzoOg ja sen molekyylipaino on 368,38 g/mol. Kurkumiinin erilaiset biologiset vaikutukset ja terapeuttiset ominaisuudet johtuvat sen kemiasta, erityisesti fenoliset hydroksyyliryhmät, keskeiset bis-, -tyydyttymättömät -diketoni, kaksoiskonjugoidut sidokset ja metoksiryhmät ovat vastuussa sen biofarmakologisista vaikutuksista. Kurkumiini on lipofiilinen molekyyli, jonka liukoisuus veteen tai hydrofiilisiin liuoksiin on huono, sen sijaan se liukenee helposti orgaanisiin liuottimiin, kuten metanoliin, etanoliin, asetoniin ja dimetyylisulfoksidiin, kloroformiin [2].

Kurkuminoidikompleksi sisältää kurkumiinia, demetoksikurkumiinia ja bis-demetokoksikurkumiinia [3].

Cistanche voi estää ikääntymistä

Kurkumiinilla, kuten muilla fytokemikaaleilla, on pleiotrooppista aktiivisuutta soluissa, itse asiassa, koska se kykenee olemaan vuorovaikutuksessa monien proteiinien kanssa, kurkumiini voi aiheuttaa soluvasteita ulkoisille ärsykkeille. Lisäksi kurkumiini säätelee ylös- ja alaspäin erilaisia ​​miRNA:ta ja voi aiheuttaa epigeneettisiä muutoksia soluissa. Useat in vitro-, in vivo- ja kliiniset tutkimukset ovat keskittyneet kurkumiinin mahdollisiin terapeuttisiin vaikutuksiin, mukaan lukien antioksidantti [4], immunomodulatorinen, sydäntä suojaava [5], munuaista suojaava [6], hepatoprotektiivinen [7,8], antineoplastinen [9]. ,10], antimikrobinen, antidiabeettinen [11]antireumaattinen[12] ikääntymistä estävä [13], anti-inflammatorinen, erityisesti hermoston tulehdusta ehkäisevä [14] sekä mikrogliaa estävä vaikutus [15].

Huolimatta lukuisista terapeuttisista eduistaan ​​tällä bioaktiivisella yhdisteellä on huono hyötyosuus riittämättömän imeytymisen, kemiallisen epävakauden ja nopean aineenvaihdunnan vuoksi kehossa.

Kurkumiinin biologisen hyötyosuuden lisäämiseksi nanokantajat on osoittautunut lupaavaksi strategiaksi sen terapeuttisten vaikutusten tehostamiseksi.

Nanometrisen koonsa ja kemiallisten ominaisuuksiensa ansiosta nanopartikkelit [16], liposomit [17,18]misellit, fosfolipidivesikkelit [19] ja polymeeriset nanohiukkaset [20,21] pystyvät lisäämään kurkumiinin tehokkuutta.

Luonnollisista nanokantajista solunulkoisia rakkuloita, erityisesti eksosomeja, käytetään järjestelmänä lääkkeen antamiseen.cistanche jauheEksosomit vapautuvat soluista eksosytoosin kautta monivesikulaaristen kappaleiden kypsymisen jälkeen.

Eksosomit pystyvät välittämään soluviestintää proteiini-, lipidi- ja nukleiinihappokoostumuksensa kanssa [22]. Eksosomin lipidikalvo sisältää kurkumiinia hydrofobisten pyrstöjen ja hydrofobisen aktiivisen aineosan välisen vuorovaikutuksen kautta. Lipidikaksoiskerrokseen asettaminen takaa kurkumiinin suojan hajoamiselta [23]. Itse asiassa kurkumiini eksosomaalisella formulaatiolla on tehokkaampi suhteessa liposomaaliseen kurkumiiniin ja vapaaseen kurkumiiniin [23].

Zhang et ai. ovat osoittaneet, että nenänsisäisesti annosteltu kurkumiinilla ladattu ex tulee tulehdusvälitteisissä sairausmalleissa, kuten lipopolysakkaridien (LPS) aiheuttamassa aivotulehdusmallissa, kokeellisessa autoimmuunienkefaliittissa ja GL26-aivokasvainmallissa, indusoi hermosuojaa vähentämällä hermotulehdusta tai kasvaimen kokoa [24] ].

Iskemia-reperfuusio (I/R) -vammoissa kurkumiinilla ladatut eksosomit pystyvät säätelemään reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa leesioissa, vähentämään veri-aivoesteen (BBB) ​​vaurioita ja tukahduttamaan mitokondrioiden välittämää hermosolujen apoptoosia [25] ]. Liposomit ovat nanovesikkeleitä, jotka koostuvat yhdestä tai useammasta fosfolipidikaksoiskerroksesta, jotka sulkevat sisäänsä hydrofiilisiä, lipofiilisiä ja amfifiilisiä molekyylejä [26], joita voitaisiin käyttää lääkkeiden kuljettamiseen kohdealueille.

Mohajeri et ai. ovat osoittaneet polymeroidun nanokurkumiinin anti-inflammatoriset ja antioksidanttiset vaikutukset, joilla oli positiivisia vaikutuksia multippeliskleroosin kokeellisessa autoimmuunienkefalomyeliittimallissa, ja indusoi myeliinin korjausmekanismeja [27].

Nanokurkumiinilla on hermostoa suojaavia vaikutuksia varhaisiin aivovammoihin, ja se pystyy itse asiassa heikentämään subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeistä BBB-toimintaa estämällä tiiviin liitosproteiinin (ZO-1, okkludiini ja claudiini-5) tuhoutumisen. . Lisäksi nano-kurkumiini tehostaa glutamaatin kuljettajaa-1, mikä vähentää glutamaattipitoisuutta aivo-selkäydinnesteessä (CSF) subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen ja estää mikroglian aktivoitumista [28]. w{7}}-rasvahappojen ja nano-kurkumiinin yhdistelmä vähentää merkittävästi migreenikohtausten esiintyvyyttä moduloimalla IL-6-geenin ilmentymistä ja C-reaktiivisen proteiinin tasoja, kuten useissa kliinisissä kokeissa on osoitettu [29]. ]. CUR-kuormitetut liposomit vähentävät angiotensiinia konvertoivan entsyymin aktiivisuutta aivojen kohdealueilla ja tehostavat muistin palautumista rotilla, joilla on Alzheimerin tauti (AD) [30].

Elinajanodote kasvaa maailmanlaajuisesti, hermostoa rappeuttavat sairaudet lisääntyvät, mikä lisää potilaiden, perheiden ja yhteisöjen sosioekonomista taakkaa [31]. Neurodegeneratiivisille sairauksille ovat tunnusomaisia ​​häiriöt, jotka johtavat neuronien rakenteen ja/tai toiminnan ja niiden synaptisen verkoston asteittaiseen häiriöön, mikä lopulta aiheuttaa aivojen toiminnan menetyksen.

AD, Parkinsonin tauti (PD), Huntingtonin tauti (HD), multippeliskleroosi (MS) ja amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) ovat yleisimpiä vanhusten hermostoa rappeuttavia sairauksia.

Hermoston rappeutumissairauksiin johtavia tekijöitä ovat muun muassa geneettiset polymorfismit, iän kasvu, sukupuoli, huono koulutus, hormonaaliset sairaudet, oksidatiivinen stressi, tulehdus, aivohalvaus, kohonnut verenpaine, diabetes, tupakointi, pään trauma, masennus, infektio, kasvaimet, vitamiinin puutteet, immuuni- ja aineenvaihduntahäiriöt ja kemiallinen altistuminen [32].

Tulehdusvaste aivoissa tai selkäytimessä tunnetaan hermotulehduksena. Hermoston tulehdus on yleinen useissa aivosairauksissa, mukaan lukien AD, PD, MS ja monet muut. Tämä prosessi välittyy sytokiinien, kemokiinien, reaktiivisten happilajien ja toissijaisten lähettiläiden tuotannon kautta, jotka voivat tuhota BBB:n, mikä johtaa soluvaurioihin ja hermosolujen toimintojen menettämiseen [33]. Glia, endoteelisolut ja perifeerisesti johdetut immuunisolut tuottivat näitä välittäjäaineita. Glyasoluista mikroglialla ja astrosyytillä on keskeinen rooli neurodegeneratiivisten sairauksien patofysiologiassa. Astrosyytit toimivat yhdessä ylläpitääkseen keskushermoston homeostaasia ja edistääkseen hermosolujen selviytymistä säätelemällä metaboliittien liikennettä ja verenkiertoa. Mikrogliasolut havaitsevat aivokudoksen homeostaasin häiriön ja toimivat keskushermoston fagosyytteinä [34,35]. Tämän katsauksen tarkoituksena on korostaa kurkumiinin merkitystä AD:n, PD:n, MS-glioblastooman ja epilepsian hoidossa keskittyen sen mahdolliseen vaikutusmekanismiin niiden kulun parantamisessa.

2. Kurkumiini ja AD

AD on tärkein dementian aiheuttaja maailmanlaajuisesti, ja sen osuus on 60-80 prosenttia tapauksista, joilla on diagnosoitu dementia [36]. Kliinisesti AD:lle on tyypillistä muistin menetys, etenevä kognitiivinen heikkeneminen ja aiempien toiminta- ja suoritustasojen heikkeneminen työssä tai tavanomaisissa toimissa. Neurodegeneraation on katsottu johtuvan amyloidiplakkien (A) solunulkoisista aggregaateista ja solunsisäisistä neurofibrillaarisista vyyhtymistä (NFI:istä), jotka on tehty hyperfosforyloidusta tau-proteiinista ihmisen aivojen kortikaali- ja limbisilla alueilla, ja niitä ohjaavat ne [37l. A-plakkien muodostuminen alkaa amyloidiprekursoriproteiinin (APP) epänormaalista prosessoinnista -sekretaasien (BACE1) ja -sekretaasien toimesta, mikä johtaa erityyppisten A-monomeerien tuotantoon, mukaan lukien A 40 ja A 42 (erittäin liukenematon ja aggregoituva). -altis). Tämän seurauksena A-monomeerit jatkavat oligomeroitumista ja aggregoitumista plakkeiksi. NFT:t ovat AD:n toinen patologinen tunnusmerkki ja koostuvat hyperfosforyloidusta tau:sta, joka on lokalisoitunut neuronien sytoplasmaan [38]. Taulla on mikrotubuluksia sitova domeeni ja se yhdistyy tubuliinin kanssa, mikä johtaa stabiilien mikrotubulusten muodostumiseen. A voi aktivoida useita kinaaseja, mukaan lukien glykogeenisyntaasikinaasi 3:n (GSK-3), sykliinistä riippuvaisen kinaasi 5:n (CDK5) ja muita, kuten proteiinikinaasi C:n, proteiinikinaasi A:n, solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasi 2:n (ERK2), seriini/treoniinikinaasi, joka fosforyloi tau:n, mikä johtaa sen oligomeroitumiseen [39. Tämän seurauksena mikrotubulukset muuttuvat epävakaiksi ja niiden alayksiköt muuttuvat suuriksi palasiksi tau-filamentteja, jotka aggregoituvat edelleen NFI:iksi. NFI:t ovat erittäin liukenemattomia ja johtavat epänormaaliin hermosolujen välisen kommunikoinnin ja signaalin prosessointiprosessin katkeamiseen ja lopulta apoptoosiin neuroneissa [40]. Amyloidihypoteesin mukaan tau:n patologisten muutosten katsotaan olevan A-kertymän myötävirtaan tapahtuvia tapahtumia. On kuitenkin myös oletettu, että A ja tau toimivat rinnakkaisilla reiteillä, jotka aiheuttavat AD:ta ja vahvistavat toistensa toksisia vaikutuksia [41]. Sosiaaliset ja taloudelliset vaikutukset huomioon ottaen on tärkeää ymmärtää mitkä riskitekijät voivat vaikuttaa AD:n kehittymiseen ja löytää myös lääkkeitä, jotka voivat estää taudin puhkeamisen tai pysäyttää taudin etenemisen. saatavilla AD:n hoitoon, kuten asetyylikoliiniesteraasin estäjät (donepetsiili, rivastigmiini ja galantamiini) ja glutamaattiantagonisti memantiini, jotka eivät ole tehokkaita taudin etenevän kulun pysäyttämisessä 42].cistanche-salsa-uuteÄskettäin FDA hyväksyi ensimmäisen lääkkeen, jolla on oletettu sairautta modifioiva mekanismi, aducanumabi, joka on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka reagoi selektiivisesti A-aggregaattien kanssa ja vähentää A-plakkeja aivoissa, mikä ennustaa tärkeitä kliinisiä etuja. Hyväksynnän jälkeisiä kliinisiä tutkimuksia tarvitaan kuitenkin lääkkeen todellisen kliinisen hyödyn varmistamiseksi [43]. Useita luonnollisia yhdisteitä on viime aikoina tutkittu ymmärtääkseen paremmin niiden potentiaalista tehoa AD:n "hoidossa"[44]. Nykyinen tutkimus keskittyy kurkumiinin vaikutusmekanismiin ja sen rooliin AD:n etenemisen säätelyssä.

Kurkumiinin vaikutusmekanismit ovat pleiotrooppisia (taulukko S1)[45] ja kohdistuvat sekä A:han että tau:hun (katso kuva 1). Lisäksi se moduloi muita sairausprosessin näkökohtia: se myös sitoo kuparia, alentaa kolesterolitasoja, muuttaa mikrogliaaktiivisuutta, estää asetyylikoliiniesteraasia, tehostaa insuliinin signaalireittiä ja toimii antioksidanttina [45]. Kurkumiini näyttää kohdistuvan A:lle eri tasoilla. Itse asiassa on kuvattu, että se estää A:n tuotantoa; lisäksi kurkumiini estää aggregaatiota sekä in vitro että hiirimalleissa estäen siten plakkien muodostumista ja se edistää fibrillaarisen muodon hajoamista [46].

Mitä tulee A-tuotantoon, in vitro -tutkimukset osoittivat, että kurkumiini toimii BACE1:n estäjänä, joka on osallisena APP[47l:n pilkkomisessa. Nämä tulokset vahvistettiin AD:n hiirimalleissa, mikä osoittaa, että kurkumiini vähentää BACE1:n ilmentymistä ja vähentää siten A:n muodostumista [48].

Lisäksi kurkumiini näyttää estävän GSK-3 -riippuvaista preseniliini 1(PS1)-aktivaatiota ja siten vähentävän A-tuotantoa. Itse asiassa kurkumiinilla käsitellyt neuroblastooma SHSY5Y -solut osoittivat huomattavaa laskua PS1- ja GSK{5}}-tasoissa ja A-tuotannon huomattava väheneminen annoksesta ja ajasta riippuvaisella tavalla [49]. GSK-3 aktivoituu, kun se defosforyloituu Ser9-kohdassa. Sen aktiivisuutta säätelee ylävirtaan Akt, seriini/treoniinispesifinen proteiinikinaasi. Fosfatidyyli-inositoli (PIP) ja PDK-välitteinen Akt:n fosforylaatio Ser473- ja Thr308-kohdissa johtaa Akt-aktivaatioon ja sen seurauksena GSK:n fosforylaatioon ja estoon-3. Akt-aktiivisuutta säätelee negatiivisesti PTEN, joka katalysoi fosfoinositidia defosforyloimaan deaktivoivan PIP3-signaalin. A-altistuminen [50] vaikuttaa myös suoraan PI3K/Akt/GSK-3-signalointireittiin, todellakin oligomeerit aktiiviset GSK-3 defosforylaation kautta Ser9-kohdassa. Lisäksi A indusoi Akt:n fosforylaation alasäätelyä ja myös sen negatiivisen säätelijän PTEN:n yli-ilmentymistä, mikä johtaa GSK:n-3 alavirran aktivaatioon. Kurkumiini estää sekä PTEN-mRNA:n yli-ilmentymistä, Akt:n fosforylaatiovälitteisen aktivaation vaimentamista että myös A-välitteistä GSK-3-aktivaatiota [51,52], mikä vähentää A-tuotantoa ja plakkien muodostumista (kuva 2). .

Mitä tulee kurkumiinin rooliin A:n aggregaation estämisessä, on ehdotettu, että kurkumiini horjuttaa amyloidiplakkien -arkkien muodostumiseen tarvittavia houkuttelevia voimia sen hydrofobisuuden tai keto- tai enolirenkaiden ja A-dimeerien aromaattisen renkaan välisen vuorovaikutuksen kautta. [53]. Levyjen destabiloitumiseen vaikuttaa myös aromaattisten renkaiden kurkumiinin hydroksyyliryhmien ja A:n polaaristen taskujen välinen vuorovaikutus [54].

Mielenkiintoista on, että viimeaikaiset in vitro -tutkimukset ovat keskittyneet kurkumiinin rooliin A-neurotoksisuuden ehkäisyssä. Thapa et ai. osoitti, että kurkumiini vähentää A:n siirtymistä plasmakalvoon ja toimii siten suojaavana tekijänä A-kalvon toksisuutta vastaan. Tarkemmin sanottuna kurkumiini vähensi A:n aiheuttamaa plasmakalvon hajoamista, mikä välttää kohonneen kalsiumin sisäänvirtauksen ja solukuoleman [55]. Kurkumiinin hermoja suojaava vaikutus, luultavasti kalvovälitteinen, näyttää vaikuttavan vähentämällä monien A-konformeerien, mukaan lukien monomeerisen, oligomeerisen, esifibrillaarisen ja fibrillaarisen A:n aiheuttamaa toksisuutta [56]. Kiinnostavasti on myös kuvattu, että kurkumiini edistää "off-way" liukoisten oligomeerien ja esifibrillaaristen aggregaattien muodostumista, jotka eivät ole myrkyllisiä [56]. Toinen tutkimus Huang et al. osoitti, että kurkumiini pystyy heikentämään glutamaatin NMDA-reseptorin A-välitteistä aktivaatiota ja siten estämään solunsisäistä Ca2 plus:n kasvua, joka liittyy glutamaattitoksisuuteen. Kurkumiinin vaikutus NMDA-reseptorin/Ca2 plus -reitin lamaantumiseen näyttää estävän A:n aiheuttamia soluvaurioita [57]. Näistä mielenkiintoisista tuloksista huolimatta in vivo -tutkimukset ovat vielä tarpeen näiden löydösten kääntämiseksi ja mahdollisen kliinisen käytön löytämiseksi. Mitä tulee NFI:iin, GSK-3 säätelee tau:n fosforylaatiota lisäämällä fosfaattiryhmiä seriini- ja treoniiniaminohappotähteisiin. Kurkumiinin on osoitettu estävän tau:n hyperfosforylaatiota, joka toimii GSK-3-estäjänä [45,47]. Yksityiskohtaisemmin Huang et al.[51] osoitti, että kurkumiini estää A-indusoitua tau-hyperfosforylaatiota, johon liittyy PTEN/Akt/GSK-3-reitti ihmisen soluviljelmissä, ja näin ollen vaikuttaa tau-hyperfosforylaation estämiseen ja estää aggregaation NFI:issä.

Kurkumiinilla voi myös olla rooli NFT:n puhdistumisessa, mikä vähentää tau:n aiheuttamaa toksisuutta. Itse asiassa hiiren neuronisoluviljelmissä kurkumiini säätelee alhaisella pitoisuudella BCL2:een liittyvän athanogene 2:n (BAG2), molekyylikaperonin, joka kuljettaa tau:n proteasomiin hajoamista varten, ekspressiota [58].cistanche-varsiKoska tätä tutkimusta ei kuitenkaan suoritettu patologisilla hermosoluilla, nämä tulokset on vahvistettava. Toinen Miyasaka et al. kuvasivat, että asetyloidun tubuliinin, mikrotubulusten stabiloitumisen indikaattorin, tasot olivat merkittävästi korkeampia kurkumiinilla käsitellyissä sukkulamadoissa, mikä viittaa siihen, että kurkumiini voi lieventää tau-välitteistä neurotoksisuutta parantamalla mikrotubulusten stabiloitumista [59]. A:n ja NFT:n lisäksi muut tekijät tulisi ottaa huomioon AD-patogeneesissä. Mikroglialla on kriittinen rooli keskushermoston synnynnäisessä immuunivasteessa, ja ne voidaan luokitella M1:een (joka erittää neurotoksisia sytokiineja, prostaglandiineja, ROS:a ja typpioksidia) ja M2-fenotyyppiin (joka vapauttaa hermosoluja suojaavia ja anti-inflammatorisia välittäjäaineita ja fagosyytille myrkyllisiä proteiiniaggregaatteja ). Mikroglian roolia AD:ssa on tutkittu syvällisesti [60]. A poikkeaa mikrogliasta neuroprotektiivisesta M2:sta neurotoksiseen M1-fenotyyppiin [61]. Lisäksi A-kertymä aktivoi mikrogliaa, joka tuottaa tulehduksellisia välittäjäaineita, mikä edistää A-kertymistä edelleen, mikä johtaa tähän positiiviseen palautesilmukkaan. Kurkumiinilla näyttää olevan rooli neurotoksisuuden vähentämisessä A-indusoidun mikroglia-aktivaation vuoksi [62]. Tässä suhteessa on raportoitu, että kurkumiini estää ERK1/2- ja p38-kinaasisignaloinnin A-aktivoiduissa mikroglioissa, mikä vähentää TNF-x-, IL-1- ja IL-6-tuotantoa [63] ja lisäksi heikentää typpioksidin vapautumista ]64]. Lisäksi kurkumiini estää fosfoinositidi 2 -kinaasien (PI3K)/Akt-fosforylaatiota ja ydintekijä-kB:n (NF-kB) aktivoitumista, mikä ohjaa mikroglia-aktivaatiota ja hermoston tulehdusreittejä [64]. Mielenkiintoista on, että kurkumiini indusoi peroksisomin proliferaattorin aktivoiman reseptorin y (PPARy) proteiinitasoja, mikä lisää PPARy:n anti-inflammatorista aktiivisuutta NF-kB- ja ERK-reittien säätelyssä. Toisaalta kurkumiini voi tehostaa M2-mikroglian hermoja suojaavaa vaikutusta: itse asiassa A-fagosytoosi näyttää lisääntyneen mikroglioissa AD-potilailla, joita hoidetaan kurkuminoideilla in vitro [65].

Merkittävä neurogeneesin väheneminen on kuvattu laajasti AD:ssa ja muissa hermoston rappeutumissairauksissa [66]. Aiemmissa töissä havaittiin, että kurkumiini säätelee neurogeneesiä aktivoimalla Wnt-reittiä in vitro ja aikuisten rottien hippokampuksessa ja subventrikulaarisessa vyöhykkeessä. Wnt on vuorovaikutuksessa 7-transmembraanisen Frizzled-reseptorin ja fosforyloidun rinnakkaisreseptorin matalatiheyksisen lipoproteiinin (LRP-5/6) kanssa, mikä johtaa sytoplasmisen epäsiisti (Dvl) proteiinin aktivoitumiseen. Kun Dvl-proteiini on aktivoitu, se on vuorovaikutuksessa Axin/APC/GSK-3 -tuhokompleksin kanssa ja estää GSK-3 -tuhoa. GSK-3:n esto johtaa sytoplasman -kateniinin kertymiseen ja sen siirtymiseen solun tumaan. Tumassa -kateniini on vuorovaikutuksessa TCF/LEF-promoottorikompleksin kanssa, mikä johtaa kohdegeenien aktivoitumiseen, jotka osallistuvat keskushermoston lisääntymiseen ja erilaistumiseen. Kurkumiini näyttää vaikuttavan tähän reittiin eri tasoilla. Tarkemmin sanottuna kurkumiini on vuorovaikutuksessa Wif-1 ja Dkk-1 kanssa, jotka ovat Wnt:tä estäviä molekyylejä, mikä lisää Wnt-tasoja. Lisäksi kurkumiini saattaa todennäköisesti olla vuorovaikutuksessa GSK-3 kanssa, mikä lisää sytoplasman -kateniinin tasoa ja tehostaa -kateniinin tuman translokaatiota, mikä johtaa parantuneeseen TCF/LEF- ja sykliini-D1-promoottoriaktiivisuuteen ja lisääntyneeseen neurogeneesiin. Mielenkiintoista on, että vaikka kurkumiinin (500 nM) alhaiset pitoisuudet aivoissa stimuloivat neurogeneesiä, suuret aivopitoisuudet (10 μM) estivät neurogeneesiä ja neuroplastisuutta [67]. Siksi kurkumiinin pitoisuuden valinta on valittava huolellisesti. Prekliiniset mallit ovat pääosin osoittaneet kurkumiinin positiivisen vaikutuksen AD:hen, mutta vain rajallinen määrä kliinisiä tutkimuksia on tutkinut kurkumiinin vaikutusta ihmisen kognitiiviseen toimintaan AD:ssa, ja tulokset eivät ole yhtä yhdenmukaisia. Löydökset A-vähennyksestä ovat epäselviä, koska merkittäviä muutoksia A- tai tau-tasoissa plasmassa tai aivo-selkäydinnesteessä ei havaittu kurkumiinin ja lumelääkkeen välillä [68,69]. Toisaalta hermokuvaus tukee sitä, että kurkumiini vähentää A-kertymiä aivoissa 2-(1-{6-[(2-[F-18]fluoroetyyli) (metyyli)amino-2-naftyyli}etylideeni)malononitriilipositroniemissiotomografia (FDDNP-PET) ei-dementoituneilla potilailla [70]. Nämä epäjohdonmukaisuudet voivat liittyä eroihin metodologiassa ja sisällytetyssä perusjoukossa |71. Lisäksi kurkumiinilla on alhainen biologinen hyötyosuus ja sen vaikutukset antioksidanttireitteihin ja neurogeneesiin tarvitsevat todennäköisesti enemmän aikaa kognitiivisen kapasiteetin ja A-vähenemisen merkittävän paranemisen aikaansaamiseksi. Näin ollen aiemmin kuvatut lievät vaikutukset voivat johtua myös suhteellisen lyhyestä hoidon kestosta. Lisätutkimuksia tarvitaan kurkumiinin biologisen hyötyosuuden parantamiseksi ja kurkumiinin vaikutuksen A- ja NFT:hen tutkimiseksi paremmin, jotta voidaan ymmärtää, voiko kurkumiini olla uusi mahdollinen edistäjä AD:n ehkäisyssä ja hoidossa.

3. Kurkumiinin terapeuttiset vaikutukset PD:ssä

PD on toiseksi yleisin neurodegeneratiivinen sairaus AD:n jälkeen. Arviolta 10 miljoonaa ihmistä kärsii PD:stä maailmanlaajuisesti vuonna 2020 (https://www.epda.eu.com/, kirjattu 27. lokakuuta 2021)[72]. PD vaikuttaa pääasiassa dopamiinia tuottaviin hermosoluihin keskiaivojen mustakalvossa, mikä johtaa vakaviin motorisiin ja kognitiivisiin toimintahäiriöihin. Idiopaattisessa PD:ssä patofysiologisiin mekanismeihin kuuluu ROS:n aiheuttama -synukleiinin ja mitokondrioiden hengityshäiriöihin vaikuttavan kompleksin tuotanto [73]. Sille on myös ominaista proteiiniaggregaattien kertyminen, jotka koostuvat pääasiassa -synukleiinista, mikä johtuu proteiinien hajoamismekanismien, kuten lysosomaalisen järjestelmän, epäonnistumisesta [74,75]. Useimmat nykyiset hoitomuodot ovat vain oireenmukaisia. Tämä sisältää dopamiinilisän, joka väliaikaisesti hallitsee dopaminergisen nigrostriataalijärjestelmän rappeutumisen aiheuttamaa motorista toimintahäiriötä. Deep brain stimulaatiota (DBS) käytetään lääkeresistentissä PD:ssä.

Oksidatiivisen stressin estämiseksi ja taudin etenemisen vähentämiseksi luonnollisten antioksidanttien käyttö on edelleen mahdollinen vaihtoehtoinen hoitomuoto. Ottaen huomioon kurkumiinin hermoja suojaavat, anti-inflammatoriset ja antioksidanttiset vaikutukset stressin aiheuttamaa hermoston rappeutumista vastaan, keskustelemme tässä viimeaikaisista havainnoista, jotka liittyvät kurkumiinin hyödyllisiin vaikutuksiin PD:n etenemisen ja ehkäisyn vähentämisessä [12].

Vaikka PD:n patogeneesi on edelleen laajalti epäselvä, useita mekanismeja on ehdotettu ja useat todisteet tukevat mitokondrioiden toimintahäiriön tärkeää roolia PD:n patogeneesissä [76].

Tuore tutkimus raportoi kurkumiinin suojaavista vaikutuksista mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja solukuolemaa vastaan ​​siRNA-välitteisessä PINK1-knock-down -mallissa PD:ssä [77]. Toisessa tutkimuksessa kuvataan kurkumiinin vaikutuksia mitokondrioiden toimintahäiriöihin parakvatin aiheuttamassa PD:n toksisuusmallissa fibroblasteissa, jotka ovat peräisin LRRK2-mutaatiopositiivisesta PD:stä ja terveyden hallinnasta. Itse asiassa tämän solumallin esikäsittely kurkumiinilla ennen parakvattihoitoa paransi maksimaalista hengitystä ja ATP:hen liittyvää hengitystä vaikuttamatta hengityskapasiteettiin. Paraquat-hoidon jälkeen fibroblastien jälkikäsittely kurkumiinilla ei parantanut mitokondrioiden hengitystä kolmen parametrin osalta (maksimaalinen hengitys, ATP:hen liittyvä hengitys ja ylimääräinen hengityskapasiteetti), mikä viittaa kurkumiinin ennaltaehkäisevään vaikutukseen ennen PD:n puhkeamista. 78].

Motawin et al. [79] kurkumiinin ja ravintolisien vaikutusten tutkiminen PD:n rotenonihiirimalliin osoitti tilastollisesti merkitsevän yleisen parannuksen. Todellakin, kurkumiinin antaminen rotenonilla käsitellyillä hiirillä paransi -synukleiinitasoja ja vähensi Lewyn ruumiita. Myös eläinten käyttäytyminen parani ja tulehdusvälittäjien tasot laskivat merkittävästi kurkumiinilla hoidetuissa hiirissä verrattuna kontrolliryhmään. Näitä ovat IL-6, CRP ja Ang Il, joilla on aiemmin osoitettu olevan pro-inflammatorisia ja profibroottisia vaikutuksia, jotka edistävät elinten toiminnan asteittaista heikkenemistä PD:ssä[80]. Arvioitaessa PD-markkereita, adenosiini A2AR -geenin ilmentymistasossa havaittiin merkittävä lasku kurkumiinilla käsitellyssä hiiressä verrattuna rotenoniryhmään. Toinen lupaava parannus dopamiini- ja serotoniinitasoissa havaittiin kurkumiinilla käsitellyissä PD-hiirimalleissa. Lisäksi hoito kurkumiinilla johtaa oksidatiivisen stressin vähenemiseen PD-hiirimalleissa [79]. Muut tukevat todisteet osoittavat samanlaisia ​​​​tuloksia PD:n rottamalleissa, joissa rotilla on korkeampi vaste kurkumiinihoitoon oksidatiivisen stressin ja energeettisten indeksien suhteen. Siksi kurkumiini vaimenti PD:n vakavia vaikutuksia rottamallissa, ja sitä voidaan pitää mahdollisena ravintolisänä [81].

Kirjallisuudesta saadut todisteet ovat osoittaneet, että autofagia-lysosomireitin (ALP) heikkenemisellä on ratkaiseva rooli PD:n patogeneesissä. Äskettäinen tutkimus, jossa keskityttiin kurkumiinin vaikutukseen alfa-synukleiini(S)-oligomeeriin molekyylidynamiikan simulaatiomenetelmällä, osoitti, että kurkumiini vähensi S-oligomeerin rakenteellista stabiilisuutta häiritsemällä sen yleisiä ominaisuuksia. Lisäksi kurkumiini esti -synukleiinioligomeerien aggregaatiota ja fibrillien muodostumista [82].

Koska kurkumiinilla on kyky vähentää väärin laskostunutta synukleiinia edistämällä autofagiaa, viimeaikaiset tutkimukset ovat tutkineet sen vaikutuksia autofagian säätelyyn. Siten PD:n solumallin hoito on osoittanut lisääntynyttä mikrotubuluksiin liittyvän proteiini 1:n kevytketjun 3 (LC3-II) ilmentymistä, ydinplasmaproteiinin ydintranskriptiotekijän EB (TFEB) määritystä ja autofagia- sukua oleva proteiinilysosomikalvoproteiini 2 (ALAMP2A). Tämä edistää autofagia-lysosomisynteesiä ja -synukleiinin autofagista puhdistumaa [83,84].

TFEB on tunnistettu yhdeksi autofagian ja lysosomien biogeneesin tärkeimmistä säätelijöistä [8586]. Tämä on vahvistanut hypoteesia, että TFEBcania pidetään uutena terapeuttisena kohteena PD:lle. Itse asiassa kurkumiinijohdannainen, nimeltään E4 (kurkumiinianalogi), pystyi aktivoimaan ja edistämään TFEB:n siirtymistä sytoplasmasta ytimeen. Tähän translokaatioon liittyy autofagian ja lysosomaalisen biogeneesin stimulaatio. Mekaanisesti yhdiste E4 aktivoi TFEB:n estämällä AKT-MTORC1-reitin. Lisäksi PD-solumalleissa E4:n on osoitettu vähentävän -synukleiinitasoja ja suojaavan MPP plus:n (1-metyyli-4-fenyylipyridinium-ioni) sytotoksisuutta vastaan ​​hermosoluissa. Nämä lupaavat tiedot, jotka osoittavat E4:n suojaavia vaikutuksia in vitro, vaativat kuitenkin edelleen lisää in vivo -kokeellisia testejä, koska E4:n biologista hyötyosuutta aivoissa ei vielä tiedetä. E4:n hermostoa suojaavaa tehoa on tutkittava edelleen PD-eläinmalleissa [87].

Lisäksi kurkumiinin vatsaontelonsisäinen in vivo injektio edisti LC3-II-proteiinin ilmentymistä ja esti P62:n ilmentymistä autofagian hyväksi. Kurkumiini esti a-synukleiinin ilmentymistä ja dopamiinineuronien apoptoosia MPTP-indusoidussa PD-hiirimallissa (kurkumiini 80 mg/kg 14 päivän ajan) ja paransi liikehäiriöitä hiirellä 33]. On osoitettu, että sevofluraanianestesia indusoi kognitiivista heikkenemistä aktivoimalla autofagiaa nuorten hiirten hippokampuksessa [88]. Mielenkiintoista on, että kurkumiini pystyi moduloimaan autofagiaa annoksella 300 mg/kg kuuden päivän ajan ja estämään sevofluraanin indusoimaa muistin heikkenemistä hiirillä [89]. Kurkumiinin suojaavia vaikutuksia tutkittiin annettaessa suun kautta 6-hydroksidopamiinissa (6-OHDA) - indusoidussa PD:n eläinmallissa.cistanche tubulosa hyödyt ja sivuvaikutuksetKurkumiinin hermoja suojaavat vaikutukset (200 mg/kg) 2 viikkoa ennen leikkausta ja sen jälkeen arvioitiin morfologisilla ja käyttäytymisanalyyseillä. Motorinen toiminta arvioitiin kolmen viikon kuluttua leikkauksesta. Kurkumiini on merkittävästi parantanut epänormaalia motorista käyttäytymistä ja sen on osoitettu suojaavan vähentyneiltä dopaminergisiltä hermosoluilta substantia nigrassa ja caudate-putamen -ytimessä, kuten tyrosiinihydroksylaasin (TH) immunoreaktiivisuus osoittaa.

7-nAChR-selektiivisen antagonistin metyyliakonitiinin vatsaontelonsisäinen anto kumosi nämä hermostoa suojaavat vaikutukset. Tämä vahvisti 7-nAChR:ien vaikutuksen kurkumiinin välittämiin vaikutuksiin. Tässä tutkimuksessa osoitettiin, että kurkumiinilla on hermostoa suojaava vaikutus PD:n 6-hydroksidopamiini(6-OHDA)rottamallissa 7-nAChR-välitteisen mekanismin kautta [90]. Zhang et ai. ovat osoittaneet, että G2385R-LRRK2:n ilmentyminen indusoi hermoston rappeutumista ihmisen neuroblastoomassa SH-SY5Y ja hiiren primaarisissa hermosoluissa. Tämä oksidatiivisen stressin välittämä neurotoksisuus johtaa apoptoottisen reitin aktivoitumiseen. Kurkumiini, jolla on antioksidanttista aktiivisuutta, on suojannut merkittävästi yhdistettyä G2385R-LRRK2-indusoitua hermoston rappeutumista heikentämällä mitokondrioiden ROS-tasoja, kaspaasi-3/7-aktivaatiota ja PARP-pilkkomista sekä vähentämällä soluympäristön stressitekijää H. , O, (kuva 2). Nämä tulokset antavat uuden käsityksen G2385R-LRRK2-sidonnaisen hermoston rappeutumisen mekanismeista ja kurkumiinin mahdollisesta terapeuttisesta vaikutuksesta PD-potilailla, joilla on G2385R [91].

Edellä käsiteltyjen kurkumiinin ja PD:n vastaisten neuroprotektiivisten mekanismien lisäksi uusi kasvava kiinnostus suolen ja aivojen akseliin PD:ssä voisi selittää kurkumiinin hermoja suojaavat ominaisuudet huolimatta sen rajoitetusta biologisesta hyötyosuudesta. Itse asiassa kurkumiini voi vaikuttaa epäsuorasti keskushermostoon mikrobiota-suoliakselin kautta. Monimutkainen kaksisuuntainen järjestelmä, jolla on olennainen rooli aivojen terveydelle, ei ole täysin ymmärretty.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kurkumiini palauttaa suoliston mikrobiomin dysbioosin. Dysbioosi määritellään stabiiliksi mikrobiyhteisön tilaksi, joka toiminnallisesti myötävaikuttaa taudin etiologiaan, diagnoosiin tai hoitoon [92]. Bakteerien tekemät kurkumiinin muutokset eivät kuitenkaan muodosta aktiivisempia kurkumiinin metaboliitteja [93]. Tämä keskinäinen vuorovaikutus voisi ylläpitää tasapainoisia fysiologisia toimintoja ja olla avainasemassa hermosolujen suojauksessa ja PD:n kehityksen ja etenemisen ehkäisyssä. Huolimatta lisääntyneestä tutkimuskiinnostuksesta PD:hen liittyviin ei-motorisiin oireisiin, kuten masennus, hajuaistin, ummetus, uni ja käyttäytymishäiriöt, kurkumiinin vaikutukset PD:hen vaativat lisätutkimuksia.

Kaiken kaikkiaan kurkumiinilla oli lupaavia vaikutuksia PD:n hoidossa (taulukko S1) (katso kuva 1). Kuitenkin enemmän kurkumiiniformulaatioiden tutkiminen in vivo -malleissa ja kliinisissä kokeissa parantaisi kurkumiinin käyttöä ennaltaehkäisevänä hoitona PD:n puhkeamisen estämiseksi tai hidastamiseksi.

4. Kurkumiini terapeuttisena kandidaattina MS-taudissa

MS on nuorten aikuisten krooninen, neuro-inflammatorinen, autoimmuuni demyelinisoiva keskushermoston sairaus, joka vaikuttaa miljooniin ihmisiin [94]. MS-tautiin liittyy useita patofysiologisia prosesseja, mukaan lukien krooninen tulehdus, muuttunut immuunijärjestelmä, BBB:n rikkoutuminen relapsiivis-remittoituvina (RR) jaksoina, suuren määrän leukosyyttien infiltraatio, oksidatiivinen stressi, demyelinaatio, joka johtaa aksoni- ja hermosoluvaurioihin, remyelinaatio. ja korjausjärjestelmien aktivointi [95-98]. Vaikka MS-taudin perimmäistä syytä ei vielä tunneta, tutkijat uskovat, että MS on monitekijäinen sairaus, johon liittyy geneettisten, ympäristöllisten ja autoimmunologisten tekijöiden yhdistelmä, jotka lisäävät MS-taudin kehittymisriskiä [99]. Tulehduksen alkuvaiheelle on tunnusomaista IL-22, IL-17 ja T-solujen panos, joka johtaa tulehduskaskadin aktivoitumiseen ja muihin patofysiologisiin MS-oireisiin, jotka ovat syynä demyelinaation ja aksonivaurio [100].

Toistaiseksi MS-tautiin on saatavilla vain oireenmukaista hoitoa, joka keskittyy taudin uusiutumiseen ja taudin lievittämiseen. Nykyinen MS-hoito tunnetaan sairautta modifioivana hoitona (DMT), jossa on kehitetty erilaisia ​​yhdisteitä. Suurin osa näistä hoidoista on immunomodulatorisia yhdisteitä, jotka on hyväksytty erityyppisten MS-taudin hoitoon ja jotka kohdistuvat erilaisiin patofysiologisiin reitteihin [101,102]. Muita hoitostrategioita käytetään, mukaan lukien käytetty kantasoluterapia, kuten autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) ja B-soluja tuhoavia monoklonaalisia hoitoja [102]. Relapset ovat RRMS:n hallitseva kliininen piirre, mutta niitä esiintyy myös toissijaisesti etenevän MS-taudin alkuvaiheessa [103]. Hoitostrategian valinta MS-tautiin (RRMS), jota esiintyy 85-90 prosentilla MS-potilaista, on edelleen kiistanalainen [104] Tämä johtuu MS-tautiin liittyvien oireiden vaihtelevuudesta jokaisella yksilöllä. Huolimatta lukuisista saatavilla olevista hoitomuodoista, kullekin yksittäiselle tapaukselle sopivan hoitostrategian määrittämisessä on noussut esiin uusia haasteita. Lisäksi näiden yhdisteiden turvallisuus- ja tehoprofiili sekä mahdollisten sivuvaikutusten ymmärtäminen ovat edelleen haastavia. Sivuvaikutukset, hoidon epäonnistumiset, myrkyllisyysraportit ja nykyisten kemiallisten lääkkeiden korkeat kustannukset ovat tekijöitä, jotka suosivat lääkekasvien, mukaan lukien kurkumiinin, käyttöä hoitotarkoituksiin. Viime aikoina on tunnistettu useita kurkumiinin ominaisuuksia, joista jotkin voivat olla tehokkaita MS-taudin hoidossa, erityisesti sen anti-inflammatoriset ominaisuudet estämällä tulehdusta edistävien sytokiinien eritystä (kuva 1)[103]. Tässä aiomme tarkastella kurkumiinin erilaisia ​​ominaisuuksia ja päävaikutuksia MS-taudin hoidossa (taulukko S1). Kun otetaan huomioon astrosyyttien välttämätön rooli MS-taudin paranemisessa ja toipumisessa, ihmisen astrosyyttisolulinjaa (U373-MG) käytettiin MS-taudin solumallina aikaisemmassa tutkimuksessa [105]. Soluissa, jotka oli esikäsitelty LPS:llä, kurkumiini vähensi sekä IL6- että MMP9-aktiivisuuden vapautumista, vaikka se ei vaikuttanut insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF)-1 eikä neurotrofiinin-3 mRNA-tasoihin. Tämä tukee kurkumiinin anti-inflammatorista vaikutusta keskushermoston astrosyytteihin[106]. Kokeellista autoimmuunista enkefalomyeliittiä (EAE), joka tuotettiin injektoimalla myeliiniä hiiriin, käytettiin kokeellisena mallina MS:n tutkimiseen. Kiinnostus kurkumiinia kohtaan MS-taudin mahdollisena terapeuttisena ehdokkaana on myös kasvussa. Mielenkiintoista on, että viimeaikaiset havainnot kurkumiinin vaikutuksista EAE:n Lewis-rottamalleihin ovat osoittaneet, että polymeroidulla nanoCUR:lla (PNC), jota annettiin annoksella 12,5 mg/kg, oli tehokas terapeuttinen vaikutus, jolla oli merkittäviä vaikutuksia EAE-pisteisiin, ja se osoitti myeliinin korjausmekanismeja. Itse asiassa PNC lisäsi myelinaatiota tehostetun korjausmekanismin avulla, joka indusoi tehostuneita neurotrofisia tekijöitä. Lisäksi se kumosi EAE:n aiheuttaman hermotulehduksen estämällä tulehdusta edistävän geenin ilmentymisen NF-kB, IL-1, IL-17, TNF-, MCP-1 ja lisäämällä tulehdusta estävää vaikutusta. geeniekspressio IL-4, IL-10, FOXP3 ja TGF-. Lisäksi PNC moduloi oksidatiivisten stressimerkkien ilmentymistä. Mielenkiintoisempaa on, että esikäsittely PNCha:illa lisäsi progenitorisolumarkkereita ja viivästytti EAE:n kehitystä [27,107,108]. Ottaen huomioon oligodendrosyyttien ja niiden epäkypsien progenitorien tärkeyden, jotka ovat tärkeitä kohteita demyelinisoivien sairauksien hoitostrategioissa, kurkumiinin vaikutuksia oligodendrosyytteihin tutkittiin. Tutkimus kurkumiinin vaikutuksista oligodendrosyyttien progenitorin (OP) erilaistumiseen, erityisesti tulehdussairauksissa, on osoittanut, että kurkumiini parantaa OP:iden erilaistumista eri kehitysvaiheisiin liittyvien merkkiaineiden lisääntyneen ilmentymisen kautta. Kurkumiini kykeni aktivoimaan PPAR-y:n OP:issa osoittamalla PPAR-【109】 kurkumiinnista riippuvan tuman translokaation. Kurkumiinin kyky edistää OP:iden erilaistumista (epäkypsiksi oligodendrosyyteiksi) OL:iksi sisälsi useita mekanismeja, mukaan lukien PPAR-y- ja ERK1/2-aktivaatio ja TNF- --indusoitujen haitallisten vaikutusten estäminen. Tuore tutkimus on vahvistanut kurkumiinin nanoformulaation tehokkuuden MS-potilaiden tulehdusominaisuuksiin. Itse asiassa kurkumiini vähensi merkittävästi miRNA:iden, mukaan lukien miR-145, miR-132 ja miR-16, sekä tulehdusvälittäjien, kuten STAT-1, NF-kB, ilmentymistä, AP-1, IL-1, IL-6, IFN-y, CCL2, CCL5, TNF-. Toisaalta nanoCUR on aiheuttanut merkittävän nousun Sox2:n, Sirtuinin ilmentymistasoissa -1, Foxp3 ja PDCD1. Lisäksi IFN-, CCL2:n ja CCL5:n eritystasot vähenivät dramaattisesti kurkumiinilla hoidetussa potilasryhmässä plaseboryhmään verrattuna [110]. T-auttaja 1 (Th1)- ja T-auttaja 17 (Th17) -solut osallistuvat MS-patogeneesiin, ja niiden uskotaan olevan terapeuttisia kohteita [111] (katso kuva 2). Viimeaikainen tutkimus EAE-malleista ja MS-potilaista korosti Th17-solujen kriittistä roolia autoimmuunihermoston tulehduksen välittäjänä. Th17:n, tulehdusta edistävän efektori-T-solujen linjan, uskotaan olevan tärkein IL17:n sytokiinien tuottaja [112]. Näin ollen nämä solut osallistuvat demyelinaatioon ja aksonien/neuronien rappeutumiseen. Mielenkiintoista on, että plaseboryhmään verrattuna Th17-solujen osuus sekä RORyt- ja IL-17-ekspressiotaso väheni merkittävästi MS-potilailla, jotka saivat viikoittain interferoni -1a(Actovex)-injektiona ja täydennettynä NanoCUR 6 kuukauden ajan [113]. Pääasiassa EDSS-pisteet MS-potilaiden ryhmässä, joille oli lisätty nanoCUR:ia, osoittivat parempaa laatua kuin lumeryhmässä. Kaiken kaikkiaan nanoCUR voi estää taudin etenemistä MS-potilailla. Yhteenvetona voidaan todeta, että nanoCUR:ia voitaisiin mahdollisesti pitää neuroprotektiivisena aineena MS-taudin etenemistä vastaan, ja se kohdistuu ensisijaisesti MS:n tulehduksellisiin ominaisuuksiin. Muut EAE-malleilla tehdyt tutkimukset ovat ehdottaneet CD4- ja säätelevien T(Treg)-solujen keskeistä roolia MS-taudin patogeneesissä ja pahenemisessa [114-117]. On tärkeää korostaa, että Treg-solujen esiintymistiheys ja suppressiivinen toiminta on heikentynyt potilailla, joilla on MS-tauti[118,119]. Toinen viimeaikainen Dolati et al. kuvaili nanoCUR:n vaikutuksia Treg-toimintaan ja esiintymistiheyteen MS-potilailla. Ryhmä heistä sai nanoCUR-kapselivaikutuksia vähintään kuuden kuukauden ajan, toinen ryhmä sai lumelääkettä kontrolliryhmänä. MS-potilailla on havaittu lisääntyneen verenkierron Tregin esiintymistiheyden ja korkeamman FoxP3:n ilmentymisen. Kaiken kaikkiaan kurkumiinin nanoformulaatio pystyi alentamaan MS-potilaiden EDSS-pisteitä lähtötasoon verrattuna, mikä viittaa toipumiseen relapsitapahtumista todellisen paranemisen sijaan. Yllä olevien tulosten perusteella havaitaan, että nanoCUR:ia pidetään immunomodulatorisena aineena, koska se säätelee immuunijärjestelmän toimintaa ja ehkäisee autoreaktiivisuutta moduloimalla Treg-solujen osuutta ja toimintaa MS-potilailla [120]. Nämä havainnot osoittavat, että nanoCUR pystyy palauttamaan Treg-solujen esiintymistiheyden ja toiminnan MS-potilailla, korostaen kurkumiinin nousevia terapeuttisia mekanismeja MS-hoidossa strategiana edistää remyelinaatiota.

5. Kurkumiinin terapeuttiset vaikutukset Glioblastoma Multiformessa

Glioblastooma (GBM) on astrosyyttilinjan aggressiivisin diffuusi gliooma, ja se luokitellaan WHO:n luokituksen mukaan IV asteen glioomaksi [121]. GBM on yleisin pahanlaatuinen primaarinen aivokasvain, ja se muodostaa 54 prosenttia kaikista glioomista ja 16 prosenttia kaikista primaarisista aivokasvaimista [122]. GBM on edelleen parantumaton kasvain, jonka eloonjäämisprosentti on 14-15 kuukautta diagnoosin jälkeen [123 124]. Huolimatta kirurgisen resektion edistymisestä, GBM-potilaiden ennuste on edelleen huono ja synkkä [125]. GBM-hoidon standardimenetelmä on maksimaalinen kirurginen resektio, jota seuraa päivittäinen postoperatiivinen säteily ja kemoterapia. Temotsolomidi, suun kautta otettava alkyloiva aine, joka voi läpäistä BBB:n, on yleisin ensilinjan hoito GBM:lle leikkauksen jälkeen. Sitä käytetään yhdessä sädehoidon kanssa [126].

GBM:n metastaattisen potentiaalin invasiivisen luonteen vuoksi kasvaimen täydellinen resektio on vaikeaa. Monet tekijät voivat vaikuttaa näiden yhdistettyjen terapeuttisten lääkkeiden tehokkuuteen, mukaan lukien huono aivoihin kohdistettu tehokkuus ja monilääkeresistenssi (MDR), mikä saa GBM-solut osoittamaan merkittävästi huonoa monoterapiavastetta, vaikka ne uusiutuisivat resektoidusta reunaontelosta 127. Itse asiassa tehokkuus kemoterapialääkkeen temotsolomidin (TMZ) käyttöä rajoittavat usein lääkeresistenssi ja lisääntyvät haittavaikutukset [128,129]. Siksi GBM-hoito on edelleen haastavaa, kun on kiireellinen tarve parantaa kemoterapian tuloksia ja tunnistaa uusia mahdollisia kohteita GBM-hoidolle.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kurkumiinilla ei ole vain syöpää estäviä vaikutuksia keuhko-, peräsuolen- ja rintasyövässä pääasiassa sen antioksidanttisten ja anti-inflammatoristen ominaisuuksien vuoksi, vaan myös siksi, että se lisää säteilyn ja kemoterapian tehokkuutta, mikä parantaa eloonjäämistä sekä antimetastaattisten proteiinien ilmentymistä[130] ja samalla vähentää niiden sivuvaikutuksia[131-134]. Mielenkiintoista on, että kurkumiini tehostaa ja laukaisee apoptoottista aktiivisuutta kasvainsoluja vastaan ​​sisältäen sisäiset ja ulkoiset reitit, kuten aiemmin on kuvattu [10, 135]. Siksi kurkumiinin yhdistelmä kemoterapian tai sädehoidon kanssa voisi parantaa syöpäsolujen herkkyyttä kemoterapialle tai sädehoidolle ja parantaa kemoterapialääkkeiden tehokkuutta. Todellakin, kaspaasin-3 ja Bax:n ilmentyminen lisääntyi, mutta Bcl-2:n ja HIF1:n ilmentyminen U251-soluissa väheni 20 ja 30 µM kurkumiinilla käsittelyn jälkeen. Sekä HIF-1- että ENO1-ekspressio U251-soluissa väheni. Hypoksisissa olosuhteissa HIF-1 voi toimia pääasiallisena transkriptiotekijänä, joka aktivoi koodatut glykolyyttiset entsyymit, mukaan lukien ENO1.

On hyvin dokumentoitu, että lisääntyneen glykolyysin katsotaan olevan yksi GBM:n metabolisista ominaisuuksista [136]. Enolaasi on tärkeä glykolyyttinen entsyymi ja ENO1 on sen pääisoformi, joka ilmentyy GBM:ssä. Samassa tutkimuksessa ENO1 väheni, mikä johti glioomasolujen kasvun, migraation ja invasiivisen etenemisen tukahduttamiseen. Yhteenvetona voidaan todeta, että ENO1 voisi olla mahdollinen kohdegeeni kurkumiinille ja sen syövän vastaiset mekanismit voivat liittyä glykolyyttisiin ja apoptoottisiin reitteihin [137]. Nämä havainnot vahvistivat viimeaikaiset tutkimustiedot, jotka osoittavat, että sekä nanomiselli-kurkumiini että kurkumiini yhdessä erlotinibin kanssa vähentävät ihmisen glioblastoomasolujen U87 elinkelpoisuutta, migraatiota ja invaasiota in vitro. Sekä invaasiolla että muuttoliikkeellä on tärkeä rooli syövän etäpesäkkeissä. Mielenkiintoista on, että angiogeneesiin liittyvien tekijöiden, mukaan lukien VEGF, HIF-1, bFGF ja Cox-2, ilmentyminen väheni huomattavasti ihmisen U87-glioblastoomasoluissa. Toisaalta kurkumiini yksinään tai yhdessä erlotinibin kanssa lisäsi autofagiaan liittyvien proteiinien (LC3-I, LC3-I ja Beclin1) ilmentymistä ja moduloi proapoptoottisten tekijöiden ilmentymistä. Bax, kaspaasi 8 ja Bcl-2 tulehdusta edistävän NF-kB:n kanssa (katso kuva 2) [138].

Lisäksi Wnt-reitteihin liittyvien geenien, kuten sykliini D1:n, ZEB1:n, -kateniinin ja Twistin, ilmentyminen näytti alentuneen kurkumiinilla merkittävästi [139]. Molekyylitasolla kurkumiinin on osoitettu estävän GBM-solujen lisääntymistä AKT/mTOR-signalointireitin kautta ja lisäävän PTEN-ilmentymistä. Tämän tutkimuksen in vitro -kokeet ovat johdonmukaisesti vahvistaneet, että kurkumiini estää ihmisen pahanlaatuisesta Glioblastoma multiformesta peräisin olevien U251-solujen migraatiota ja invaasiota ja stimuloi apoptoosia [140].

Erilaisia ​​lähestymistapoja on ehdotettu parannetun BBB:n tunkeutumisen ja tehokkaan intrakefalisen lääkkeen vapautumisen saavuttamiseksi ja tehokkaiden, kohdistettujen terapeuttisten aineiden aikaansaamiseksi GBM:lle. Näissä lähestymistavoissa kurkumiini kapseloitiin neljännen sukupolven pintamodifioituihin polyamidoamiini (PAMAM) dendrimeereihin. Erityisesti kapseloidun kurkumiinin käyttö in vitro terapeuttisina annoksina on vähentänyt merkittävästi erilaisten glioblastoomasolujen elinkelpoisuutta kolmesta eri lajista (U98, F98 ja GL261)[141]. Tiedetään, että syöpäsolut tarvitsevat korkean oksidatiivisen tilan ylläpitääkseen kasvuaan ja lisääntymistään. Kuten yllä on kuvattu, kurkumiini on ravintoaineyhdiste, joka tunnetaan anti-inflammatorisista ja antioksidanttisista vaikutuksistaan, ja siksi se voisi olla uusi vaihtoehtoinen mahdollinen ehdokas tuhoavan GBM:n hoitoon. Kurkumiinin GBM-potentiaalin arviointi liittyy kuitenkin muihin olemassa oleviin hoitoihin, mutta vaatii tulevaa in vivo -tutkimusta glioblastooman jyrsijämalleilla. BBB:n tunkeutumisen parantamiseksi ja tehokkaan lääkkeen kuljetuksen saavuttamiseksi hiiren glioblastoomaan on käytetty raivotautiviruksen glykoproteiinipolypeptidijohdannaisen (RVG) peptidiohjattua, doksorubisiinilla ladattua ja kurkumiinilla avustettua pelkistysherkkyyden nanomiselliä (DOX/RVG-CSC). Kurkumiinin asianmukainen annostelu stimuloi mikroglian yleistä repolarisaatiota, mikä puolestaan ​​stimuloi GBM-solujen transformaatiota immunosuppressiivisesta tilasta M2 herkkään fenotyyppiin M1[142]. Kondroitiinisulfaattia (CHS) käytettiin hydrofiilisenä segmenttinä [143] ja konjugoitiin kurkumiiniin disulfidisidosten kautta sen ainutlaatuisen mikroympäristöyhteensopivuuden ja affiniteetin aivojen sisäisiä glioomia kohtaan. Tämä johti spontaanisti itsekokoontuneisiin ydin-kuoripolymeerimiselleihin vedessä. RVG-välitteinen DOX/RVG-CSC tunkeutuu BBB:hen, saavuttaa kasvainsolun kohdealueet ja vapauttaa sitten aktiivisen lääkkeen stimulaation jälkeen korkealla glutationipitoisuudella GBM:ssä [144]. Lisäksi viimeaikaiset havainnot osoittavat, että kurkumiinilla voi olla olennainen rooli jäljellä olevien GMB-solujen eliminoinnissa stimuloimalla immuunijärjestelmää [145,146].

Tätä kurkumiinin nousevaa roolia GBM:n yhteydessä tutkittiin sarjalla GBM:n hiirimalleilla suoritettuja mekanistisia tutkimuksia. Viime aikoina Baidoo et ai. ovat tutkineet synnynnäisen immuunijärjestelmän käyttöä terapeuttisessa lähestymistavassa syöpäsolujen poistamiseen. He havaitsivat, että kasvaimet kantavat makrofageja ja mikrogliaa omissa kapeissaan, mutta enimmäkseen kasvaimia edistävän M2:n tilassa kasvaimen vapauttamien sytokiinien hallinnassa. Merkittävin heidän tuloksistaan ​​saatu havainto on, että kurkumiini aiheutti kasvaimeen liittyvien makrofagien (TAM) repolarisaation typpioksidia (NO) tuottavaksi kasvaimia tappavaksi M1-fenotyypiksi. Tämä M2→M1-kytkin sisälsi kurkumiinivälitteisen STAT-3 -suppression ja STAT-1:n induktion ja aktivoinnin. Tämä värvää aktivoidut luonnolliset tappajasolut (NK) ja sytotoksinen T (Tc) kasvaimeen ja eliminoi siten sekä syöpäsolut että syövän kantasolut. Sellaisenaan tämä lähestymistapa voi tarjota yleisen strategian GBM:n torjuntaan, mutta tarvitaan lisää tutkimuksia, jotta voidaan ymmärtää paremmin eri liittyvien tekijöiden vaikutukset kurkumiinin ja syövän vastaisiin reitteihin [147-150]. Lisäksi tämä on avannut mahdollisuuden vaiheen I/II kliiniseen kokeeseen GBM-potilailla tutkiakseen kurkumiiniin perustuvan hoidon tehokkuutta TAM:ien repolarisaation indusoimiseksi.

Yhteenvetona, kurkumiini pystyy moduloimaan GBM:hen liittyviä reittejä. Esimerkiksi kurkumiini tukahduttaa kasvaimen kasvua estämällä rapamysiinin (PI3K/Akt/mTOR), Janus-kinaasi-/signaalimuuntimien sekä transkription aktivaattoreiden (JAK/STAT3) ja mitogeenin kasvainta edistäviä reittejä NF-kB, PI3k/Akt/nisäkäskohteena. -aktivoituneet proteiinikinaasireitit, kun taas tärkeimmät kasvainsuppressiogeenit (eli p53 ja p21 ja kaspaasi) säädeltiin ylöspäin [151].

Kaikkien kurkumiinin in vitro -löydösten mukaisesti on raportoitu muita kurkumiinin hyödyllisiä in vivo -vaikutuksia GBM:ään (taulukko S1), mukaan lukien matriksimetalloproteinaaseista (MMP) riippuvaisen solumigraation ja invasiivisen soluproliferaation estäminen, mikä myöhemmin johti pienentynyt kasvaimen tilavuus ja samalla pidempi eloonjäämisaika[137].

Kaikki käsitellyt kurkumiinin vaikutukset osoittavat, että glioblastoomasolujen toiminnot/aktiviteetit ovat moduloituneita ja niiden eteneminen viivästyy (kuva 1). Glioblastoomakasvainten genomiprofilointi ja kurkumiinin spesifisten kohteiden tunnistaminen GBM-hoitoa varten ovat kuitenkin tärkeitä sen farmakologisten mekanismien ymmärtämisessä, ja mikä tärkeintä, ne voivat tarjota teoreettisen perustan kurkumiinin järkevälle käytölle kliinisessä käytännössä. Lisätutkimuksia tulisi harkita lopullisen lopullisen selvityksen saamiseksi kurkumiinin terapeuttisista vaikutuksista kliinisessä käytännössä yksinään tai yhdessä lääkkeiden kanssa. Mahdolliset epäsuorat vaikutukset aivojen terveyteen ja glioblastooman ehkäisyyn suoli-aivo-akselin kautta vaativat lisätutkimuksia.

6. Kurkumiini ja epilepsia

Keskushermoston sairaudet ovat tällä hetkellä suuri sosiaalinen ja yksilöllinen ongelma. Erityisesti uusimmat epidemiologiset todisteet viittaavat siihen, että epilepsia muodostaa maailmanlaajuisesti yhä laajemman sairauksien ryhmän. Tästä syystä vuosien mittaan on kehitetty yhä enemmän lääkkeitä ja hoitoja epileptisten kohtausten oireiden ja esiintymistiheyden torjumiseksi; Kuitenkin monet näistä lääkkeistä ovat osoittautuneet tehokkaiksi, mutta ne ovat myös vastuussa vakavista ja toistuvista sivuvaikutuksista. Itse asiassa monia lääkekasveja on tutkittu viime aikoina, ja kurkumiini on yksi niistä. Kurkumiinilla näyttää olevan rooli aivojen monoamiinitasojen säätelyssä, ja tämä viittaa mahdollisiin suojaaviin vaikutuksiin kohtausten hallintaan ja kognitiiviseen heikkenemiseen (erityisesti muistihäiriöiden osalta). Kurkumiinilla on osoitettu olevan 10 kertaa suurempi antioksidanttivaikutus kuin E-vitamiinilla, ja se on pätevä vaihtoehto itse E-vitamiinille [152].

Kurkumiini pystyy todellakin estämään NF-kB-välitteistä transkriptiota, tulehduksellisia sytokiinejä, indusoituvaa iNOS:ää ja Cox{1}}:a, mikä johtaa sen antioksidanttisiin ja anti-inflammatorisiin ominaisuuksiin[153]. Nämä ominaisuudet viittaavat sen rooliin neurosuojauksessa ja neuromodulaatiossa kuvatuissa epileptogeneesiprosesseissa (taulukko S1) (Kuva 1).

Kurkumiinin antiepileptinen vaikutus voitaisiin saavuttaa myös säätelemällä anti-inflammatorisia geenejä, kuten interleukiini-10-reseptorin alayksikön beetageeniä ja kemokiiniligandi16(CXCL16), CXCL17 ja NCSTN[154]. Viimeaikaiset prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että kurkumiinilla voi olla hyödyllinen rooli epilepsiassa ja siihen liittyvissä sairauksissa ilman sivuvaikutuksia tai haittavaikutuksia [155,156]. Jotkut indusoidun epilepsian malliin perustuvat kokeelliset tutkimukset ovat raportoineet kurkumiinin tehokkuuden viivästyttää tai estää kokonaan kohtausten alkamista [157].

Kurkumiinin on myös ehdotettu olevan rooli joidenkin kanavaproteiinien (CACNA1A ja GABRD) vaimenemisen määrittämisessä, mikä johtaa myöhempään FeClg-indusoitujen kohtausten estoon (kuva 2). Kurkumiinin antaminen toistaa posttraumaattisen epilepsian ihmismalleja [158]. Mikronisoidun kurkumiinin tehokkuus on verrattavissa epilepsialääkkeen valproaatin tehokkuuteen PTZ-indusoiduissa epilepsiamalleissa sekä toukissa että aikuisissa seeprakaloissa [159]. Toisessa tutkimuksessa kurkumiinin anti-inflammatorisen ja kouristuksia ehkäisevän vaikutuksen arviointi suurten FeCl-annosten jälkeen; Ruokavalion kanssa annettuna miljoonasosina (1500 ppm) mitattuna osoitti paremman tehokkuuden yleistyneiden kohtausten estämisessä verrattuna pieniin annoksiin (500 ppm)[160].

Nousevan jännitteen sähkösokkitestin mallissa hiirillä kurkumiini annoksella 100 mg/kg suun kautta nosti kohtauskynnystä sekä akuutissa että kroonisessa epilepsiassa (21 päivän ajan) [161]. Tämä vaikutus on verrattavissa fenytoiinin (25 mg/kg PO) antamiseen[161]. Tässä tutkimuksessa havaittiin kuolleisuuden väheneminen jopa kroonisen kurkumiinin antamisen yhteydessä, mikä selittää tämän aineen kouristuksia estävän vaikutuksen. Prekliiniset lisätutkimukset vahvistivat sen kouristuksia estävän ja tulehdusta ehkäisevän vaikutuksen. Lisäksi kurkumiinilla havaittiin olevan suojaava rooli erilaisten pilokarpiinistimulaatioon liittyvien oksidatiivisten stressimuutosten kumoamisessa [162]. Nämä tiedot vahvistettiin myös toisessa tutkimuksessa, jossa arvioitiin 10–300 mg/kg olevia kurkumiinannoksia, joiden havaittiin olevan hyödyllisiä pilokarpiinin aiheuttamien kohtausten vähentämisessä [163].

Kurkumiini on osoittanut vaikutuksensa myös epileptisessä tilassa. Itse asiassa Guptan et al.[164] tutkimuksessa ennustettiin kurkumiinin antoa annosalueella 50-200mg/kg noin 30 minuuttia ennen stimulaatiota kaiiinihapolla. Tämän tutkimuksen tekijät havaitsivat kurkumiinin suojaavan vaikutuksen kouristuskohtausten alkamislatenssin lisäämisessä, kun sitä annettiin annoksina 100-200 mg/kg. Sama ryhmä osoitti tilastollisesti merkitsevää vähentymistä kohtausten ilmaantuvuudessa [164]. Pienemmät annokset eivät osoittaneet kliinistä tehoa. Eläinten aivojen analyysi osoitti sitten, kuinka pitkäkestoiset kohtaukset nostivat MDA-tasoja ja alensivat glutationitasoja. Tämä vaikutus voitiin kumota vain annoksilla 100 ja 200 mg/kg kurkumiinia. Pienemmät annokset eivät olleet kliinisesti hyödyllisiä [164].

Kurkumiinin on myös osoitettu olevan tehokas vähentämään kognitiivista heikkenemistä ja oksidatiivista stressiä, joka johtuu kroonisesta epilepsialääkkeistä, kuten fenobarbitaalista ja karbamatsepiinista, joita käytetään laajasti kliinisessä käytännössä [165].

Lisäksi kurkumiinin tehokkuus epilepsiaan liittyvissä sairauksissa vahvistettiin myös urospuolisilla Wistar-rotilla PTZ-indusoidulla menetelmällä tehdyillä tutkimuksilla. Tässä tutkimuksessa kurkumiinin antaminen annoksella 300 mg/kg johti sekä PTZ-indusoitujen kohtausten alkamisen paranemiseen että oksidatiivisen stressin vähenemiseen ja kognitiivisen heikkenemisen vähenemiseen [165].

Kuten tiedetään, joidenkin epilepsialääkkeiden, kuten karbamatsepiinin ja fenobarbitaalin, jatkuva antaminen voi aiheuttaa kognitiivisen heikkenemisen, jonka uskotaan johtuvan oksidatiivisesta stressistä. Kurkumiinin on osoitettu kumoavan tämän kognitiivisen heikkenemisen sekä oksidatiivisen stressin parametrit, kun sitä annetaan yhdessä näiden epilepsialääkkeiden kanssa [165].

Muut tutkimukset, joissa tutkittiin kurkumiinin tehoa neurologisissa ja psykiatrisissa häiriöissä, mukaan lukien kognitiivinen heikkeneminen, osoittivat, että kognitiivisen heikkenemisen etenemistä ei havaittu kurkumiinia nauttineilla hiirillä verrattuna fenytoiinia nauttineiden hiirten kognitiiviseen heikkenemiseen [166]. Piperiinin injektio yhdessä kurkumiinin kanssa voisi parantaa sen biologista hyötyosuutta ja tehostaa sen epilepsiaa ehkäisevää vaikutusta entisestään [167].

Nämä tutkimukset ovat erittäin rohkaisevia ja muodostavat pohjan tulevalle tutkimukselle, vaikka rajoituksia on sekä ihmisen epileptogeenisten verkostojen vaikean toistettavuuden suhteen kokeellisiin malleihin perustuen että kokeellisissa malleissa annettujen annosten muuntamisessa ihmisannoksiksi.

7. Päätelmät

Luonnollisella yhdisteellä kurkumiinilla on antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia, ja sillä on suojaavia vaikutuksia vaikuttamalla erilaisiin solureiteihin. Tässä katsauksessa keskitimme huomiomme kurkumiinin terapeuttisiin vaikutuksiin neurodegeneratiivisissa sairauksissa, kuten AD, PD, MS, glioblastooma ja epilepsia moduloimalla erilaisia ​​molekyylireittejä aivosoluissa (katso taulukko S1 ja kuva 2). Solunulkoiset rakkulat tai nanovesikkelit voivat parantaa kurkumiinin liukoisuutta ja biologista hyötyosuutta aivoissa, mutta toistaiseksi näiden uusien kurkumiinin kuljetustapojen soveltamista ei ole täysin tutkittu neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Siksi enemmän tutkimusta, jossa hyödynnetään näitä terapeuttisia biomolekyylejä, voi saada aikaan positiivisen tuloksen hermosolujen suojauksessa. Nämä uudet tutkimukset voivat keskittyä (1) lääkkeiden annostelujärjestelmien parantamiseen kurkumiinin biologisen hyötyosuuden ja BBB-läpäisevyyden parantamiseksi; (2) kliinisten tutkimusten jatkaminen näiden kurkumiinia kuljettavien biomolekyylien tehokkaamman annoksen määrittämiseksi hermostoa rappeutuvien häiriöiden hoitoon; (3) ) tutkimalla signalointireittejä, joita terapeuttiset biomolekyylit käyttävät indusoidakseen hermosolujen suojauksen. Tässä katsauksessa kuvatut tulokset ovat rohkaisevia, mutta lisätutkimusta tarvitaan kurkumiinin käytön optimoimiseksi neurodegeneratiivisten sairauksien ehkäisyssä ja hoidossa.

Tämä artikkeli on poimittu julkaisusta Molecules 2022, 27, 236. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules