Uusia näkemyksiä ja mahdollinen CB2-kannabinoidireseptoreiden terapeuttinen kohdistaminen keskushermoston häiriöihin, osa 3

4.1.5. CB2R-ECS autismispektrihäiriössä (ASD)

Kannabiksen ja kannabinoiditutkimuksen viimeaikaisen edistyksen sekä kannabislääketieteen lisääntyneen hyväksynnän myötä kannabinoidit on hyväksytty lapsuuden sairauksien, mukaan lukien epilepsia, hoitoon, kuten alla käsitellään, ja autismispektrihäiriössä (ASD).

Epilepsia on vakava neurologinen sairaus. Potilaat eivät koe vain fyysisiä ja psyykkisiä vaikutuksia koko taudin keston ajan, vaan myös vahingoittavat vakavasti muistia. Meidän tulee kuitenkin tarkastella tätä asiaa positiivisesti ja optimistisesti.

Ensinnäkin meidän on ymmärrettävä, mitä epilepsia on. Yksinkertaisesti sanottuna epilepsia on aivojen epänormaalia sähköistä toimintaa, joka johtuu siitä, että aivojen neuronit menettävät normaalin taajuutensa. Tämä voi johtaa erilaisiin oireisiin, kuten tajunnan menetykseen, kouristukseen, näköhäiriöihin jne. Epilepsian esiintyminen vaikuttaa usein potilaiden elämään ja työhön, mikä vaikuttaa suuresti heidän muistiin. Meidän tulee kuitenkin ymmärtää, että tämä on vain epilepsian tilapäinen vaikutus aivotoimintaan, eikä se tarkoita, että epilepsia aiheuttaisi pysyvää muistin menetystä.

Toiseksi meidän on huomattava, että epilepsiapotilaiden muistiongelmia voidaan lievittää. Itse asiassa jotkut lääkkeet ja muut hoidot voivat auttaa hallitsemaan oireita, mikä auttaa potilaita säilyttämään muistinsa. Lisäksi epilepsiapotilaat voivat käyttää erilaisia ​​menetelmiä aivojen treenaamiseen ja muistin parantamiseen. Voit esimerkiksi oppia uusia asioita, pelata lukemista, oikeinkirjoitusta ja muistipelejä ja paljon muuta. Aivojen stimulaatio näillä toimilla voi edistää synaptisia yhteyksiä, mikä parantaa muistin toimintaa.

Lopuksi meidän on autettava epilepsiaa sairastavia ihmisiä kohtaamaan elämä positiivisesti ja optimistisesti. Vaikka epilepsia voi vaikuttaa jonkin verran heidän muistiinsa, se ei ole ongelma, jota he eivät voi voittaa. Monet epilepsiaa sairastavat ihmiset jatkavat menestyksekästä elämäänsä erinomaisissa työpaikoissa ja ihmissuhteissa. Meidän tulee rohkaista heitä ja kertoa heille, että he voivat saavuttaa unelmansa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että epilepsian ja muistin välillä on yhteys, mutta tämä ei tarkoita, että epilepsia menettäisi muistisi. Sen sijaan meidän tulee aktiivisesti työskennellä epilepsiapotilaiden oireiden lievittämiseksi ja muistin parantamiseksi, mikä auttaa heitä pääsemään taudin vaikutuksista ja elämään aktiivista, terveellistä ja menestyksekästä elämää. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten lisäämällä asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa. Nämä aineet ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravinteita ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta tietää lisäravinteita parantaaksesi muistia

ASD:llä on varhaislapsuudessa alkava ja elinikäinen eteneminen. Sille on ominaista huonot sosiaaliset taidot, kommunikaatiovaje sekä stereotyyppinen käyttäytyminen [111]. ECS:llä on merkittävä rooli ASD:ssä. Katsauksessa ECS:n roolista autismissa havaittiin, että endokannabinoidisignaalilla on keskeinen rooli monissa ihmisten terveydessä ja keskushermoston sairauksissa [112].

CB2R:n roolista ASD:ssä on kuitenkin vain vähän kirjallisuutta, prekliinistä ja kliinistä. CB2R:t tunnistettiin myös mahdolliseksi autismin kohteeksi alustavassa tutkimuksessa. Todellakin, aikaisemmissa tutkimuksissamme BTBR T + tF/J:n, ASD:n hiirimallin, pikkuaivoissa raportoimme CB2A:n mRNA:n ilmentymisen lisääntyneen, mutta emme CB2BR:n, geenitranskription isoformien [15].

Autistisilla lapsilla tehty ASD:n kontrolloitu tutkimus osoitti, että CNR2:n, mutta ei CNR1:n, geeniekspressio säädeltyi ylöspäin perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC). Tulos osoitti, että CNR2-geenin ilmentyminen oli merkittävästi korkeampi ASD-potilailla verrattuna kontrolleihin. Lisäksi yhden endokannabinoidandamidin (NAPE-PLD) synteesistä vastuussa olevan entsyymin geeniekspressio oli merkittävästi alhaisempi yksilöillä, joilla oli ASD.

Tämä olisi voinut aiheuttaa CB2R:n lisääntymisen AEA-synteesin vähentymisen seurauksena, mikä saattaa viitata heikentyneeseen ECS-ääneen ASD:ssä [113]. Vaikka ECS:n ja ASD:n välillä on monitekijäinen ja oletettu yhteys, kiinteitä biomarkkereita ei ole. Toiset ovat yhä vakuuttuneempia siitä, että lääketieteellinen kannabishoito voi tuottaa kannabikseen reagoivia biomarkkereita ja että ECS voi muuttua ASD:issä. Kuitenkin tutkimuksemme käyttäen BTBR T + tF/J ja muita prekliinisiä hiirimalleja perustuvat käyttäytymismuutosten karakterisointiin [15].

Perus- ja kliinistä tutkimusta on pula, vaikka aikaisemmat tutkimuksemme voivat tukea ECS-komponentteihin kohdistettujen kannabinoidien kehitystä. Tällaista näkemystä tukee, koska ECS-komponentit tarjoavat CB2R:n neuroimmunomodulatorisia kohteita ASD:ille [114].

On tärkeää, että tehdään enemmän perus- ja kliinisiä tutkimuksia, ja kokeet voivat paljastaa ASD-sairauksien etiologian, joihin liittyy paitsi multigeneettisiä riskitekijöitä myös ympäristön hermoston kehitystekijöitä kohdussa. Kun tieto ASD:n ECS:n muuttamisesta lisääntyy, ASD-oireiden alkuvaiheen helpottaminen vaatii kokeita, joilla varmistetaan kannabiksen ja ECS:ää moduloivien kannabinoidien käyttö ASD-sairauksissa.

4.1.6. CB2R-ECS syömishäiriöissä

On hyvin tiedossa, että ECS moduloi ruokahalua - perusta kannabinoidien lisäkäytölle AID-kakeksian torjumiseksi - ja säätelee glukoosin aineenvaihduntaa haimassa ja maksassa. "Diabesiteetti" viittaa diabeteksen ja liikalihavuuden väliseen suhteeseen.

Jopa ajateltiin, että tämän aineenvaihduntahäiriön johtava syy on huono elämäntapa, diabetes liittyy osittain ECS-signalointiin lihavuudessa ja aineenvaihdunnassa. Tämä osoittaa, että suolen ECS-säätelyhäiriöt ja muuttuneet PCB-tasot liittyvät liikalihavuuteen ja metaboliseen oireyhtymään. ECS:n fysiologiset roolit maha-suolikanavassa (GIT), adipogeneesissä ja lipogeneesissä muodostavat kasvavan yhteyden ECS:n toimintahäiriöihin liikalihavuuden kanssa. aineenvaihduntaoireyhtymä ja muut periferian häiriöt.

Yleisimmät syömishäiriöt areanorexia nervosa (AN) ja bulimia nervosa (BN), jotka aiheuttavat epänormaalia syömiskäyttäytymistä, jotka yleensä johtavat vakaviin ruokarajoituksiin, joihin liittyy ahmimis- ja oksentelujaksoja, ilman merkittäviä painonmuutoksia BN:ssä ja dramaattista painonpudotusta. AN [111].

Hypotalamuksen eCB:iden on osoitettu moduloivan syömiskäyttäytymistä eläimillä ja ihmisillä, mikä osoittaa ECS:n roolin syömishäiriöiden patofysiologiassa [115,116]. Tutkimuksessa, joka tehtiin 20 naisella, joilla oli AN, 23 naisella, jolla oli BN, ja 26 terveellä naisella, tutkittiin CB1R:n ja CB2R:n ilmentymistasoja. Tutkimuksessa ei havaittu eroja CB2R-mRNA-tasoissa AN- ja BN-potilaiden veressä verrokkeihin verrattuna, eikä näiden kahden ryhmän välillä ollut merkittävää eroa [117,118].

Toistaiseksi on olemassa vain yksi tutkimus ihmisen geneettisestä assosiaatiosta sen selvittämiseksi, liittyykö CNR2-geeni syömishäiriöihin [119]. Tutkimukseen osallistui yhteensä 204 syömishäiriöistä kärsivää henkilöä (94 AN ja 111 BN) ja 1876 tervettä japanilaista vapaaehtoista.

Anonsynonyymin CNR2-polymorfismin havaittiin liittyvän sekä AN:iin että BN:ään. Löydösten mukaan TheR-alleeli on huomattavasti yleisempi syömishäiriöistä kärsivillä kuin kontrolleilla. Lisäksi alleelitaajuudessa ei tapahtunut muutosta AN- ja BN-potilaiden välillä, kun heidät erotettiin. Tutkimukset osoittavat yhteyden CB2R:n ja syömishäiriöiden välillä, kun niitä tarkastellaan yhdessä, mutta lisää tutkimusta tarvitaan näiden havaintojen vahvistamiseksi.

4.2. CB2R:ien mahdollinen rooli neurologisissa ja neurodegeneratiivisissa häiriöissä

4.2.1. CB2R-ECS Alzheimerin taudissa (AD)

Koska CB2R:illä on neuroprotektiivinen rooli keskushermoston sairauksissa hermoston tulehdusbiomarkkerien kanssa, on ollut kiinnostusta ja keskittymistä mahdollisuuksiin kohdistaa CB2R:itä Alzheimerin taudissa (AD) useissa AD:n eläinmalleissa. AD:lle on tunnusomaista -amyloidin (A) epänormaali kertyminen aivojen seniileihin plakkeihin, mikä aiheuttaa kognitiivista heikkenemistä, muistin menetystä ja käyttäytymismuutoksia hermoston rappeutumisesta ja tulehduksesta [120].

Tutkimukset osoittavat, että keskuspankkien on osoitettu vähentävän A:n aiheuttamaa mikrogliaaktivaatiota ja hermoston tulehdusta [121–123]. Viime aikoina CB2R:t ovat herättäneet huomiota AD-tutkimuksessa niiden ilmentymisen vuoksi immuunisoluissa ja niiden lisääntyneen ilmentymisen vuoksi tulehduksen aikana. Tutkimukset osoittivat, että CB2R:ien ilmentyminen aivokudoksessa lisääntyy AD-potilailla ja hiirimalleilla, jotka ilmentävät amyloidiprekursoriproteiinin (APP) patogeenisiä muunnelmia [121,124,125].

Aiemmat tutkimukset havaitsivat, että CB2R:ien geneettinen deleetio lisäsi Iba1-värjäytymistä ja pahensi liukoisen A42:n ja plakin kertymistä [126], mikä viittaa siihen, että CB2R:illä on keskeinen rooli amyloidiplakkipatologian ehkäisyssä AD:ssa [127]. Hiirillä JWH-133:n antaminen paransi kognitiivista heikkenemistä, esti hermoston tulehdusta ja oksidatiivista stressiä, vähensi tau-hyperfosforylaatiota, aiheutti verisuonten laajenemista [128,129] ja tehosti glukoosinottoa, mikä osoittaa, että CB2R-agonisteja voitiin käyttää nootrooppisina lääkkeinä [130].

Äskettäinen tutkimus, jossa arvioitiin AEAanalog-N-linoleyylityrosiinin (NITyr) roolia AD-mallia jäljittelevissä APP/PS1-hiirissä, osoitti, että NITyr suojasi hermosoluja A-vauriolta, jota pääasiassa välittävät CB2R:t [131]. Mielenkiintoista Rivas-Santisteban et al. [132] osoitti, että CB2R-aktivaatio tylsi NMDA-reseptorivälitteisen signaloinnin primaarisissa aivotursohermosoluissa AD:n APPSw/Indmice-mallissa, mikä viittaa CB2R:ien rooliin AD:n patogeneesissä. Lisäksi ADmodel-hiirissä JWH-015:n CB2R-aktivoinnin havaittiin parantavan uusien objektien tunnistuskykyä ja säätelevän samalla mikrogliavälitteistä hermotulehdusta ja dendriittien monimutkaisuutta aluespesifisellä tavalla (Li et al., 2019) [133] .

1-((3-bentsyyli-3-metyyli-2,3-dihydro-1-bentsofuran-6-yyli)karbonyyli) piperidiinin parenteraalinen anto (MDA7), uusi selektiivinen CB2R-agonisti, esti mikrogliasolujen ja astrosyyttien aktivaatiota, alensi CB2R:n ilmentymistasoa, tehosti A:n puhdistumaa ja paransi kognitiota ja muistia jyrsijän AD-malleissa [134,135]. Erilaisissa in vitro ja in vitro -olosuhteissa. vivo AD -mallit, CB2R-aktivaatio vähensi reaktiivisten astrosyyttien ja mikrogliasolujen tuottamien neurotoksisten tekijöiden ja tulehdusta edistävien välittäjien tasoja, stimuloi mikroglian proliferaatiota ja migraatiota ja alensi A-tasoja [136–138].

Huolimatta suuresta määrästä todisteita CB2R:ien osallistumisesta A:n vähentämiseen ja käsittelyyn AD:n hiirimallissa, kannabispohjaisten lääkkeiden terapeuttista arvoa on vaikea määrittää AD:ssa [139]. Jotkut raportit osoittavat, että hiirillä, joilla oli CB2R-puutos, havaittiin vähentynyt mikrogliasolujen ja makrofagien määrä, vähentynyt aivojen tulehdusta edistävien sytokiinien ilmentymistaso, vähentyneet liukoisen A 40/42:n pitoisuudet ja parantuneet kognitiiviset ja oppimisvajeet [121]. Muutamissa kliinisissä tutkimuksissa on ristiriitaisia ​​raportteja CB2R-ligandin potentiaalista AD:ssa, ja lisätutkimusta tarvitaan CB2R:ien mahdollisen roolin määrittämiseksi AD:n ihmis- ja eläinmalleissa.

4.2.2. CB2R-ECS Parkinsonin taudissa (PD)

Aiemmat tutkimukset osoittivat muutoksia ECS:ssä erityisesti dopaminergisen järjestelmän ja eCB:n vuorovaikutuksessa tyviganglioissa, jotka liittyvät liikehäiriöihin, jotka ovat yksi Parkinsonin taudin (PD) tunnusmerkeistä. PD on liikehäiriö, jolle on ominaista dopaminergisten hermosolujen rappeutuminen, joka johtaa motorisiin toimintahäiriöihin [140,141].

Sairauden etenemiselle on tunnusomaista tulehdus mikroglian aktivoitumisen [142] ja sytokiinien lisääntymisen seurauksena [143, 144]. Kertyneet todisteet viittaavat siihen, että ECS:llä on vahva potentiaali tarjota hermosuojaa akuutteja orkroonisia neurodegeneratiivisia häiriöitä vastaan ​​[145–149]. CB2R-tasot olivat merkittävästi kohonneet PD-potilaiden eläinmalleissa ja post mortem -tutkimuksissa, ja tämä nousu korreloi merkittävästi mikrogliaaktivaation lisääntymisen kanssa, mikä osoittaa CB2R:n mahdollisen roolin PD:ssä [61 150]. Tutkimukset osoittivat CB2R:n säätelyn heikkenevän substantia nigra- ja hippokampuksessa kolme viikkoa 1-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiini (MPTP) -injektion jälkeen. MPTP:n aiheuttaman Parkinsonin oireyhtymän kanssa.

Lisäksi AM1241:n, tämän selektiivisen CB2R-agonistin, on osoitettu regeneroivan DA-hermosoluja MPTP-hoidon neurotoksisen vaikutuksen jälkeen [145]. Lisäksi hiirillä, joista puuttui CB2R, havaittiin tehostunutta mikrogliasolujen aktivaatiota ja paljon voimakkaampaa tyrosiinihydroksylaasia (TH) sisältävien nigraalhermosolujen heikkenemistä PD:n eläinmalleissa [150], mikä tuki CB2R:n mahdollista hermostoa suojaavaa roolia. PD:n eläinmalleissa ∆9-THCV, CB2R-agonisti, vähensi 6-hydroksididopamiinin (6-OHDA) aiheuttamaa motorista estoa ja 6-OHDA-leesion aiheuttamaa TH-positiivisten hermosolujen menetystä. substantia nigra akuutin ja kroonisen antamisen jälkeen. CB2R:t olivat kuitenkin huonosti säädeltyjä rottien substantia nigra -vasteessa 6-OHDA:lle.

Sitä vastoin lipopolysakkaridilla (LPS) injektoitujen hiirten mustatuma osoitti suurempaa CB2R:n säätelyä. Kirjoittajat ehdottavat, että ∆9-THCV aiheutti TH-positiivisten hermosolujen säilymisen luultavasti CB2R:n osallisuuden kautta [151]. Toisessa tutkimuksessa yhdistettiin JWH-015:n suojaava vaikutus MPTP-indusoitua nigrostriataalista rappeutumista vastaan ​​ja mikroglian aktivoitumisen/tunkeutumisen estämiseen CB2R:ien aktivoitumisen kautta [152]. Lisäksi raportit osoittavat, että BCP vähensi oksidatiivista stressiä ja hermoston tulehdusta, esti glioosia ja tulehdusta edistävien sytokiinien vapautumista ja alensi nigrostriataalista rappeutumista rotenonin (ROT) aiheuttamassa PD:n eläinmallissa [153].

Kuten prekliiniset tutkimukset, kliiniset tutkimukset paljastivat, että CB2R:ien ilmentyminen eri aivosoluissa on lisääntynyt PD-potilailla. Eräs tutkimus osoitti, että CB2R:t ovat kohonneet PD-potilaiden substantia nigra -kohdassa rekrytoiduissa ja aktivoiduissa mikrogliasoluissa verrattuna kontrollihenkilöihin [150]. Toisessa tutkimuksessa kirjoittajat havaitsivat, että CB2R sijaitsi TH:tä sisältävissä neuroneissa substantia nigrassa merkittävästi alhaisemmalla tasolla PD-potilailla verrokkeihin verrattuna [154]. Siten CB2R:t voivat olla lupaava farmaseuttinen kohde Parkinsonin taudin oireiden lievittämiseen ja taudin kehittymisen hidastamiseen Parkinsonin taudissa.

4.2.3. CB2R-ECS Huntingtonin taudissa

Huntingtonin tauti (HD) on hermostoa rappeuttava sairaus, jonka aiheuttaa CAG-tripletin (sytosiini-adeniini-guaniini) laajeneminen huntingtiiniproteiinia (Htt) koodaavassa geenissä, mikä johtaa kognitiiviseen heikkenemiseen ja epänormaaleihin motorisiin liikkeisiin (korea) [1 155 ]. Tällä hetkellä HD:lle ei ole tehokasta hoitoa, ja uusien terapeuttisten kohteiden tarve kasvaa [1]. Koska ECS:ää on runsaasti tyviganglioissa, ECS-signalointireitin aktivaatiolla tai estymisellä voi olla suuri vaikutus motorisiin vasteisiin [156], ja CB2R on nousemassa uudeksi terapeuttiseksi kohteeksi HD:n hoidossa ja varhaisessa diagnosoinnissa [157]. Siirtogeenisessä R6/2-CAG-toistopituisessa Huntingtonchorea-hiirimallissa CB2R:n ilmentymisen osoitettiin olevan kohonnut aivotursossa, aivoissa, aivojuoviossa ja pikkuaivoissa [158].

Tutkimuksissa havaittiin myös, että hiiret, joilta puuttui CB2R:t, olivat herkempiä malonaatille kuin kontrolliryhmä. Lisäksi CB2R-puutteellisilla hiirillä ilmeni voimistunut motoristen vajavuuksien alkaminen ja lisääntynyt vakavuus [159 160]. CB2R:n ilmentyminen lisääntyi striatalin mikrogliassa HD:n ja potilaiden siirtogeenisessä hiirimallissa. Lisäksi CB2R:n geneettinen ablaatio pahensi HD:tä, ja CB2R-selektiivisten agonistien antaminen vähensi striatalin hermoston rappeutumista mikrogliaaktivaation kautta [161]. Kaiken kaikkiaan CB2R:t voivat olla mahdollinen kohde, ja yhdisteitä, jotka selektiivisesti aktivoivat CB2R:n, voitaisiin käyttää mahdollisena terapeuttisena aineena HD:n hoidossa.

4.2.4. CB2R-ECS multippeliskleroosissa

Multippeliskleroosi (MS) on autoimmuunisairaus, jolle on tunnusomaista hermosolujen tulehdus, neurodegeneraatio ja demyelinisaatio ilman tehokasta hoitoa [162], ja tutkimukset osoittivat CB2R:n roolin MS-tautiin liittyvissä tulehdustiloissa [157 163]. Mikrogliaaktivaatio liittyi CB2R:ään. yli-ilmentyminen kokeellisessa autoimmuneencefalomyeliitti (EAE) -eläinmallissa MS:ssä [164]. HU-308, CB2R-selektiivinen agonisti, vähensi myös dramaattisesti EAE-oireita, aksonien katoamista ja mikrogliaaktivaatiota, kun sitä annettiin suun kautta [165]. O-1966, CB2R-agonisti, havaittiin myös vähentävän immuunisoluinvaasiota, vähentävän valkosolujen kiertymistä ja adheesiota aivojen mikrosuonille ja parantavan neurologista toimintaa EAE:n etenemiseen liittyvän loukkauksen jälkeen [166].

EAE-eläinmalleilla tehdyt lisätutkimukset osoittivat, että BCP estää merkittävästi mikrogliasoluja, CD{0}}- ja CD8+ T-lymfosyyttejä ja sytokiinejä, vähentää aksonaldemyelinaatiota ja moduloi Th1/Treg-immuunitasapainoa aktivoimalla CB2R:itä [167]. . Maresz et ai. [164] raportoivat myös, että enkefalitogeenisten T-solujen CB2R-ilmentyminen vähensi EAE:hen liittyvää tulehdusta. Lisäksi EAE:n aikana keskushermoston CB2R-puutteiset T-solut osoittivat vähentynyttä apoptoosia, lisääntynyttä proliferaatiota ja lisääntynyttä tulehduksellisten sytokiinien tuotantoa, mikä johti vakavaan kliiniseen sairauteen. Theiler-hiiren enkefalomyeliittiviruksen aiheuttama demyelinisoiva sairaus (TMEV-IDD), joka jäljittelee MS-taudissa esiintyvä keskushermoston demyelinisaatio on toinen MS:n eläinmalli [168]. TMEV-IDD-hiirillä CB1R- ja CB2R-agonistit osoittivat lisääntyneitä kliinisiä etuja immunomoduloivien ja anti-inflammatoristen mekanismien kautta [169,170], mikä on toinen todiste CB2R:n roolista MS-taudissa. Kuolemanjälkeiset ja kliiniset tutkimukset osoittivat myös CB2R:n osallisuuden MS-tautiin. Yhteys CB2R rs35761398 (Q63R) -polymorfismin ja MS:n välillä havaittiin tutkimuksessa, joka suoritettiin yhteensä 100 iranilaisMS-potilaalla ja 100 terveellä kontrollilla [171].

Todisteet viittaavat siihen, että MS-potilailla oli merkittävästi kohonnut CB2-ekspressio B-soluissa, mutta ei T- tai NK-soluissa [172]. Yangouet al. [173] osoitti korkeamman tason mikrogliasoluja ihmisen kuolemanjälkeisissä selkäydinnäytteissä. Todisteet paljastivat, että T-lymfosyyttien, astrosyyttien ja sekä perivaskulaaristen ja reaktiivisten mikrogliasolujen havaittiin myös ilmentävän CB2R:itä MS-luovuttajilta peräisin olevissa postmortem-aivokudoksissa [174]. Nämä havainnot viittaavat siihen, että CB2R:illä on neuroprotektiivinen toiminto MS-patologiassa, ja CB2R:ien kohdistaminen voi auttaa MS-potilaiden oireiden ja neurologisten ongelmien hallinnassa.

4.2.5. CB2R-ECS amyotrofisessa lateraaliskleroosissa

Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) on rappeuttava sairaus, joka vaikuttaa aivokuoreen, aivorunkoon ja selkäytimen motorisiin hermosoluihin. Sekä ylempien että alempien motoristen neuronien heikkeneminen on taudin etenemisen pääpiirre [121 175]. CB2R:ien osallistuminen ALS:iin on osoitettu erilaisissa tutkimuksissa. Motorneuronin rappeutumisen vähentyminen ja motorisen toiminnan säilyminen ALS:ssä havaittiin CB2R:ien selektiivisen aktivoinnin jälkeen eläimillä [176–178]. TDP-43-siirtogeeniset hiiret ja kuoleman jälkeiset näytetutkimukset osoittivat, että CB2R:t lisääntyvät aktivoiduissa mikrogliasoluissa [173,179]. Tutkimukset osoittivat myös, että eloonjäämisaika ALS:n puhkeamisen jälkeen piteni 56 % CB2R-agonistin AM1241 annon jälkeen, jolloin oireet alkoivat [176]. Lisäksi Kim et ai. [177] raportoivat taudin etenemisen merkkien vähentymisestä, kun AM1241:tä annettiin oireiden ilmaantumisen jälkeen anALS-hiirimallissa (siirtogeenisissä hSOD1(G93A) -hiirissä. Toinen tutkimus, joka tehtiin fytokannabinoidipohjaisen lääkkeen Sativex®:n europrotektiivisen vaikutuksen arvioimiseksi käyttämällä SOD1G93Amutant-hiiriä. , ALS:n kokeellinen malli, osoitti CB2R:n merkittävän lisääntymisen [180]. Kaikki nämä todisteet osoittavat, että CB2R:llä on rooli ALS:n etenemisen estämisessä. Siksi CB2R:itä voidaan pitää lupaavana kohteena ALS:n terapeuttisissa lähestymistavoissa.

4.2.6. CB2R-ECS epilepsiassa

Epilepsia on yleinen neurologinen sairaus, jota sairastaa yli 70 miljoonaa ihmistä ympäri maailmaa. Tällä hetkellä saatavilla olevat epilepsialääkkeet eivät pysty hallitsemaan epilepsiakohtauksia suurimmalla osalla potilaista [181], ja siksi tarvitaan uusia terapeuttisia kohteita tehokkaille epilepsialääkkeille. ECS:n roolista epilepsiassa on näyttöä [182,183], ja tutkimukset osoittivat, että CBD oli tehokas epilepsiakohtausten hoidossa prekliinisissä [184] ja kliinisissä tutkimuksissa [185,186]. CB2R:n rooli epilepsiakohtauksissa on dokumentoitu muissa tutkimuksissa [33,187]. Tutkimus osoitti, että selektiivinen CB2R-antagonisti AM630 esti palmitoyylietanolamidin (PEA) aiheuttamaa kouristuskohtauksen alkamislatenssin kasvua ja lyhensi kohtausten kestoa akuutin pentyleenitetratsolin (PTZ) rotan kohtausmallissa [188]. Lisäksi BCP:n antamisen havaittiin parantavan kohtausaktiivisuutta hiirimallissa [189]. Huolimatta todisteista, jotka osoittavat CB2R:n roolin kouristuskohtausten hallinnassa eläimillä, harvat tutkimukset havaitsivat mahdollisen yhteyden CB2R:n aktivoitumisen ja kohtausten hallinnan välillä. Tutkimuksessa, jossa käytettiin HU-308a, CB2R-selektiivistä agonistia, HU-308 ei osoittanut kouristuksia estävää vaikutusta, ja AM630 lisäsi kohtausten vakavuutta [190]. Lisäksi CB2R-agonisti AM1241 lisäsi kohtausten voimakkuutta PTZ-mallissa [191], ja AM630 ja SR144528 voivat lisätä kohtausherkkyyttä [190]. Geneettisesti manipuloiduilla hiirillä tehdyt tutkimukset paljastivat, että CB2R-poistohiirillä on lisääntynyt epilepsiaalttius ja CB2R-aktiivisuuden väheneminen liittyi lisääntyneeseen herkkyyteen [192]. Kaiken kaikkiaan kertynyt näyttö tukee CB2R:n osallistumista epileptisten kohtausten patofysiologiaan. CB2R:ien lisääntynyt ilmentyminen aivoissa erilaisten sairaustilojen, mukaan lukien epilepsia, aikana tekee niistä tärkeän hermosolujen suojauksen kohteen, ja näin ollen CB2R:t voivat toimia mahdollisena kohteena epilepsian hoidossa.

4.2.7. CB2R-ECS traumaattisessa aivovauriossa

Traumaattinen aivovaurio (TBI) johtuu aivojen mekaanisesta vauriosta, joka johtaa hematooman muodostumiseen, joka lopulta johtaa pitkäaikaisiin komplikaatioihin ja kuolemaan [193]. Todisteet osoittavat CB2R:ien osallistumisen TBI:n patofysiologian muokkaamiseen. Tutkimukset, joissa käytettiin CB2R-agonistia O-1966 hiirillä, joilla oli TBI, osoittivat, että O-1966:n antaminen heikensi veri-aivoesteen häiriötä ja hermosolujen rappeutumista [194] ja aiheutti akuutteja hermostoa suojaavia vaikutuksia [195]. , joka tukee CB2R:n roolia TBI:n hallinnassa. On myös raportteja, jotka osoittavat CB2R:ien ilmentymisen lisääntymistä hiirillä, joilla on TBI, joka liittyy turvotukseen neurologisiin puutteisiin. Tuossa tutkimuksessa kirjoittajat havaitsivat positiivisen korrelaation CB2R:n ja TBI:n ilmentymisen välillä [59]. Toisessa tutkimuksessa, jonka tavoitteena oli arvioida CB2R-agonistien HU-910ja HU-914 mahdollisia vaikutuksia. TBI:n patofysiologia hiirillä, Magid et ai. [196] osoittivat tehostuneen hermosolujen suojauksen ja hermostokäyttäytymisen palautumisen. Äskettäisessä tutkimuksessa selektiivinen CB2R-agonisti JWH133 suojasi valkoisen aineen vaurioita PERK-signaloinnin kautta traumaattisen aivovaurion rottamallissa [197].

5. Päätelmät ja tulevaisuuden terapeuttiset näkymät

Sellaisen myytin kumoaminen, että CB2R:itä löytyy vain "syrjäisiltä" ja näiden reseptorien päihdyttävien vaikutusten puuttuminen lisäsi merkittävästi kiinnostusta näiden reseptoreiden tutkimiseen terapeuttisena kohteena neuropsykiatrisissa ja hermostoa rappeutuvissa sairauksissa. Tällä hetkellä emme voi olla täysin tyytyväisiä useimpien näiden sairauksien osittain tehokkaisiin hoitomuotoihin, ja siksi tarvitaan enemmän tutkimusta uusille terapeuttisille kohteille, joissa käytetään uusia strategioita, mukaan lukien tekoäly (AI), joilla voi olla paremmat ennusteet ja terapeuttiset tulokset minimaalisilla haittavaikutuksilla.

Kannabinoiditutkimuksen nopea räjähdysmäinen kasvu voi myös muuttaa nykyistä maisemaa käyttämällä in vitro- ja in vivo -tekniikoita, jotka lisäävät ymmärrystämme CBR:ien mahdollisesta roolista neuropsykiatrisissa ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Viimeaikaisesta edistyksestä huolimatta FAAH-estäjän poistaminen kliinisistä kokeista ja liikalihavuutta ehkäisevän CB1R-antagonistin aiheuttamat haittavaikutukset ovat saaneet aikaan varovaisia ​​lähestymistapoja kliinisissä kokeissa. On rohkaisevaa, että CB2R:ään kohdistuvat kliiniset tutkimukset ja Foodand Drug Administrationin (FDA) hyväksyntä nabiksimoleille epileptisiin kohtauksiin muuttavat CB2R-ECS:n kohdentavat komponentit farmakoterapeuttiseksi strategiaksi.

Tässä katsauksessa esitetyt havainnot osoittivat, että CB2R:t ilmentyvät voimakkaasti neuropsykiatrisissa ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa ja että selektiivisillä CB2R-ligandeilla on lupaavia vaikutuksia näiden sairauksien oireenmukaiseen hoitoon. Lisätutkimuksia tarvitaan arvioimaan CB2R:iden osallisuutta näihin sairauksiin käyttämällä kaikkia saatavilla olevia työkaluja CB2R:ien ja niiden selektiivisten ligandien tutkimiseen eläinmalleissa sekä kontrolloiduissa kliinisissä kokeissa. Tällaisten tulevien tutkimusten tulee sisältää translaatio- ja kliinisiä profiileja sekä ihmisen CB2R:itä ilmentäviä in vivo- ja in vitro -malleja. Lisäksi CB2R-ligandien krooniseen hoitoon liittyvien sivuvaikutusten huolellinen arviointi antaa lisää näkemyksiä CB2R:n mahdollisesta roolista neurofysiologisten ja käyttäytymistoimintojen säätelyssä. Kasvava tutkimusintressi eCBomea kohtaan, sen säätelyn häiriöt, eCB:iden muuttuneet tasot ja löydöt liittyvät geneettiset polymorfismit tarjoavat kohteita terapeuttiselle interventiolle neuropsykiatrisissa ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Itse asiassa eCB-reseptorien tiheydet ja eCB-tasot on ehdotettu mahdollisiksi biomarkkereiksi neuropsykiatrisissa häiriöissä.

Koska CB2R:iden osallistumisesta aivoihin on lisääntynyt näyttöä, CB2R:n hermoimmuuniakselin toiminnallinen rooli patofysiologisessa signaloinnissa psykiatristen häiriöiden kehittymisessä vaatii lisätutkimuksia. On myös huomionarvoista, että CB1R:n ja CB2R:n kiderakenteiden määrittäminen paljastaa yin-yang-suhteen ja CB2R-antagonismin ja CB1R-agonismin toiminnallisen profiilin [43,133,198]. Tämä korostaa toista aluetta, jolla CB1R ja CB2R näyttävät todennäköisesti toimivan sekä itsenäisesti että/tai yhteistyössä, ja joka hyötyy kriittisten lääketieteellisten sovellusten kehittämisestä. CB2R-lääkityksen käytölle neurologisissa häiriöissä on rajoituksia ja huolenaiheita, koska niitä ilmentyy runsaasti periferiassa ja niillä voi olla perifeerisiä sivuvaikutuksia, vaikka ne voivat olla hyödyllisiä hermotulehdukseen liittyvissä keskushermostosairauksissa. 

On korostettava, että ECS:n suora farmakologinen tai geneettinen manipulointi voi saada aikaan erilaisen vaikutuksen kuin fytokannabinoidien tuottamat. Lisäksi tutkimus, jossa arvioidaan kannabiksen lukuisia yhdisteitä, terpeenien ja flavonoidien ohella, lisää ymmärrystämme tästä luonnollisesta eCBomein-neuropsykiatrisesta ja neurodegeneratiivisesta sairaudesta ja myötävaikuttaa uusien biomarkkereiden ja terapeuttisten aineiden kehittämiseen.

Tekijän panokset: BGK etsi kirjallisuutta ja kirjoitti käsikirjoituksen ensimmäisen ja myöhemmät luonnokset. ESO valvoi ja korjasi käsikirjoitusta. HI ja YH auttoivat kirjallisuuden tutkimuksessa ja käsikirjoituksen kirjoittamisessa. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus: Yamanashin yliopisto ja Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science tukivat tohtori Ishiguron ja tohtori Horiuchin työtä ja yhteistutkimusta. Tutkimustyötä Dr. Onaivin ryhmässä yhdessä tohtori Berhanu Kibretin kanssa tukevat NIAAA-NIH-apuraha AA027909, William Paterson University ja CoSH:n dekaani, tohtori Venkat Sharma. CoSH-rahastot tukevat opiskelijoita ja Animal Laboratory -tiloja.

Institutionaalisen arviointilautakunnan lausunto: Ei sovelleta.

Ilmoitettu suostumus: Ei sovelleta.

Tietojen saatavuusilmoitus: Ei sovelleta.

Eturistiriidat: Kirjoittajat vakuuttavat, että mahdollista eturistiriitaa ei ole.

Lyhenteet

6-OHDA, 6-hydroksididopamiini; AC, adenylyylisyklaasi; AD, Alzheimerin tauti; AEA, anandamidi; AI, tekoäly; ALS, amyotrofinen lateraaliskleroosi; AN, anorexia nervosa; APP, amyloidin esiasteproteiini; ASD, autismikirjon häiriö; A, -amyloidi; BCP, -kariofyleeni; BN, bulimia nervosa; CB1R, kannabinoidityypin 1 reseptori; CB2R, kannabinoidityypin 2 reseptori; CBD, kannabidioli; CMS, krooninen lievä stressi; CNS, keskushermosto; CPP, ehdollinen paikka mieltymys; D1R:t, tyypin 1 dopamiinireseptorit; EAE, autoimmuuninen enkefalomyeliitti; eCBome, endokannabinoidomi; eCB:t, endokannabinoidit; ECS, endokannabinoidijärjestelmä; ERK, 1/2 solunulkoisen signaalin säätelemä kinaasi; FDA, elintarvike- ja lääkehallinto; GIT, maha-suolikanava; GPCR:t, G-proteiiniin kytketyt reseptorit; HD, Huntingtonin tauti; JNK, Jun N-terminaalinen proteiinikinaasi; Kir,saapäin tasasuuntaava kaliumvirrat; LPS, lipopolysakkaridi; MAPK, mitogeeniaktivoitu proteinkinaasi; MDA7, 1-((3-bentsyyli-3-metyyli-2,3-dihydro-1-bentsofuran-6-yyli)karbonyyli)piperidiini; MPTP, 1-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiini; MS, multippeliskleroosi; NAc, nucleus accumbens; NITyr, N-linoleyylityrosiini; NMDA, N-metyyli-D-aspartaatti; PD, Parkinsonin tauti; PEA, palmitoyylietanoliamidi; PI3K, fosfoinositidi-3-kinaasi; PPI, pre-pulssin esto; PTZ, pentyleenitetratsoli;ROT, rotenoni; TBI, traumaattinen aivovaurio; TH, tyrosiinihydroksylaasi; TMEV-IDD, Theiler hiiren enkefalomyeliittiviruksen aiheuttama demyelinisoiva sairaus; VTA, ventraalinen tegmentaalinen alue; ∆9-THC,Delta-9-tetrahydrokannabinoli.

Viitteet

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Endokannabinoidijärjestelmä neurodegeneratiivisissa häiriöissä. J. Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. Endokannabinoidomi substraattina ei-euforiselle fytokannabinoiditoiminnalle ja suoliston mikrobiomin toimintahäiriöille neuropsykiatrisissa häiriöissä. Dialogit Clin. Neurosci. 2020, 22, 259–269. [CrossRef]

3. Pertwee, RG; Ross, RA Kannabinoidireseptorit ja niiden ligandit. Prostaglandiinit Leukot. Essent. Lihava. Acids 2002, 66, 101–121.[CrossRef] [PubMed]

4. Scotter, EL; Abood, MINÄ; Glass, M. Endokannabinoidijärjestelmä on kohde neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa. Br. J. Pharmacol. 2010, 160, 480–498. [CrossRef] [PubMed]

5. Munro, S.; Thomas, KL; Abu-Shaar, M. Kannabinoidien perifeerisen reseptorin molekulaarinen karakterisointi. Nature 1993, 365, 61–65. [CrossRef]

6. Galiègue, S.; Mary, S.; Marchand, J.; Dussossoy, D.; Carrière, D.; Carayon, P.; Bouaboula, M.; Shire, D.; LE Fur, G.; Casellas, P. Keskus- ja perifeeristen kannabinoidireseptoreiden ilmentyminen ihmisen immuunikudoksissa ja leukosyyttialapopulaatioissa. euroa J. Biochem. 1995, 232, 54–61. [CrossRef]

7. Ruskea, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Rotan CB2-kannabinoidireseptorin kloonaus ja molekulaarinen karakterisointi. Biochim.Biophys. Acta (BBA) -geenirakenne. Laus. 2002, 1576, 255–264. [CrossRef]

8. Griffin, G.; Wray, EJ; Tao, Q.; McAllister, SD; Rorrer, WK; Aung, M.; Martin, BR; Abood, ME KannabinoidiCB2-reseptoriselektiivisen antagonistin SR144528 arviointi: Lisätodisteita kannabinoidi-CB2-reseptorin puuttumisesta rotan keskushermostossa. euroa J. Pharmacol. 1999, 377, 117–125. [CrossRef]

9. Poso, A.; Huffman, JW Kannabinoidi-CB2-reseptorin kohdentaminen: CB2-selektiivisten ligandien mallintaminen ja rakenteelliset determinantit.Br. J. Pharmacol. 2008, 153, 335–346. [CrossRef]

10. Brusco, A.; Tagliaferro, P.; Saez, T.; Onaivi, ES CB2-kannabinoidireseptorien postsynaptinen sijainti rotan hippokampuksessa.Synapse 2008, 62, 944–949. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com