Uusia näkemyksiä ja mahdollinen CB2-kannabinoidireseptoreiden terapeuttinen kohdistaminen keskushermoston häiriöihin, osa 1

Abstrakti:

Endokannabinoidijärjestelmä (ECS) on läsnä useimmissa ihmisen kudoksissa ja osallistuu mielenterveyden säätelyyn. Näin ollen sen säätelyhäiriö liittyy neuropsykiatrisiin ja neurodegeneratiivisiin sairauksiin.

Endokannabinoidijärjestelmä on ihmiskehossa olevien aineiden järjestelmä, joka on koostumukseltaan samanlainen kuin kannabis, mistä johtuu sen nimi. Tällä järjestelmällä on tärkeitä tehtäviä hermostossa, mukaan lukien kehon tasapainon ylläpitäminen, tunteiden hallinta, kivun lievitys ja paljon muuta. Samaan aikaan tutkimukset osoittavat, että endokannabinoidijärjestelmä liittyy läheisesti myös muistin suorituskykyyn.

Endokannabinoidijärjestelmä osallistuu aineenvaihdunnan säätelyyn ja välittäjäaineiden säätelyyn. Endokannabinoidijärjestelmällä on tietty vaikutus tapaan, nopeuteen ja aikaan, jolla aivojen neuronit välittävät tietoa. Sen päätehtävä on tasapainottaa kehon eri elinten säätelyä. Toisin sanoen, kun kehon homeostaasi häiriintyy, endokannabinoidit puuttuvat auttamaan kehoa palaamaan tasapainotilaan. Tämä ominaisuus voi heijastua myös ihmisen muistiin.

Tutkimukset osoittavat, että kannabinoidit ja hermojen uudistumisprosessi liittyvät läheisesti toisiinsa. Siksi ihmisillä, joilla on ehjä endokannabinoidijärjestelmä, aivosolut korjaavat ja rekonstruoivat tietoa nopeammin, ja aivosolujen eloonjäämisaika saattaa myös pidentyä. Tällöin ihmisten erilaisten tietojen käsittely ja muisti paranevat jossain määrin.

Samaan aikaan endokannabinoidijärjestelmällä on myös tietty rooli ihmisen aika-avaruushavainnon ja ajan lyhytaikaisen varastoinnin koordinoinnissa. Tutkimukset osoittavat, että endokannabinoideilla on tärkeä rooli ihmisten jatkuvan toiminnan koordinoinnissa ajassa ja tilassa. Tämä heijastuu visuaalisen, kuulo- ja tuntohavainnoinnin nopeuteen, lyhytaikaisen ajanvaraston korjaamiseen ja tiedon rakentamiseen.

Lyhyesti sanottuna endokannabinoidijärjestelmä liittyy läheisesti muistiin. Vaikka se säätelee kehon toimintojen tasapainoa ja koordinoi tiedonsiirtoa hermosolujen välillä, sillä on myös myönteinen rooli ihmisten muistin auttamisessa. Siksi sopivalla määrällä endokannabinoideja voi olla tietty rooli ihmisten fyysisen terveyden ja muistin edistämisessä. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääkeaine, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanche deserticolan teho johtuu sen sisältämistä useista aktiivisista ainesosista, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin eri tavoin.

Napsauta Tiedä lyhytaikaista muistia, kuinka voit parantaa

Yhdessä ECS ja laajennettu endokannabinoidomi (eCBome) koostuvat geeneistä, jotka koodaavat CB1- ja CB2-kannabinoidireseptoreita (CB1R, CB2R), endokannabinoideja (eCB) ja niiden synteesiä ja kataboliaa varten tarvittavasta aineenvaihduntaentsyymikoneistosta. CB1R:n aktivaatio liittyy haitallisia vaikutuksia keskushermostoon (CNS), mikä on rajoittanut tätä reseptoria sitovien lääkkeiden terapeuttista käyttöä.

Funktionaalisen neuronaalisen CB2R:n löytö toi uusia mahdollisuuksia ECS:n potentiaaliseen ja turvalliseen kohdentamiseen keskushermoston häiriöiden hoitoon. Aiemmat tutkimukset eivät pystyneet havaitsemaan CB2R-mRNA-transkriptejä aivokudoksessa, ja ne ehdottivat, että CB2R:t puuttuivat aivoista ja että niitä pidettiin perifeerisinä reseptoreina. CB2R:n roolista mahdollisena terapeuttisena kohteena erilaisten sairauksien hoidossa tehdyt tutkimukset paljastivat CB2R:n tärkeän oletetun roolin tietyt keskushermoston sairaudet, mikä vaatii lisäkliinistä validointia.
Tässä katsauksessa käsitellään viimeaikaisia ​​edistysaskeleita CB2R:ien roolissa neuropsykiatrisissa ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, ahdistuneisuus, masennus, skitsofrenia, Parkinsonin tauti (PD), Alzheimerin tauti (AD), Huntingtonin tauti (HD) ja riippuvuus.

Avainsanat: endokannabinoidomi; endokannabinoidijärjestelmä; CB2R; neuropsykiatria; Alzheimerin tauti; skitsofrenia; ahdistuneisuus; Huntingtonin tauti; riippuvuus.

1. Esittely

Kannabiksen ja kannabinoiditutkimuksen merkittävän edistymisen ja edistymisen myötä on uusi huomio ja kiinnostus ECS:n komponenttien kohdistamiseen keskushermoston häiriöihin, jopa lapsiin, ja hermostoa rappeutuviin sairauksiin.

Kannabinoidit ovat luonnossa esiintyviä yhdisteitä, joita löytyy kannabiskasvilajeista. Delta-9-tetrahydrokannabinoli (∆9-THC) on runsain psykoaktiivinen ja tutkituin kannabinoidi niiden yli 500 erilaisesta kasvessa olevasta yhdisteestä, jotka tuottavat vaikutuksensa sitoutumalla kannabinoidi- ja ei-kannabinoidireseptoreihin [1] .

Endokannabinoidijärjestelmä (ECS) koostuu endogeenisista ligandeista, endokannabinoideista (eCB:t), anandamidista (AEA) ja 2-arakidonoyyliglyserolista (2-AG), niitä syntetisoivista ja metaboloivista entsyymeistä sekä kannabinoidireseptorista tyyppi 1 (CB1R). ), tyyppi 2 (CB2R) ja muut oletetut kannabinoidireseptoriehdokkaat.

ECS on endogeeninen signalointijärjestelmä, joka osallistuu joidenkin kehon fysiologisten prosessien säätelyyn ja homeostaasiin, mukaan lukien solujen välinen neuro-immuunikommunikaatio, ruokahalu ja aineenvaihdunta, muisti ja paljon muuta. Laajennettu ECS, joka sisältää erilaisia ​​proteiini- ja lipidivälittäjiä, osallistuu mielenterveyshäiriöiden patofysiologiaan, ja tämän järjestelmän kohdistamisesta voi olla hyötyä useiden näiden sairauksien hoidossa [2].

On olemassa kaksi kanonista kannabinoidireseptoria (CBR), CB1R ja CB2R, jotka ovat G-proteiiniin kytkettyjä reseptoreita (GPCR) [3]. CB1R:t ovat yleisimmät GPCR:t aivoissa, ja niitä ekspressoidaan tyviganglioiden ytimissä hippokampuksessa, pikkuaivoissa, neokorteksissa [4] ja muilla aivojen alueilla. Korkeampia CB2R-tasoja löytyy pääasiassa perifeerisistä elimistä, joilla on immuunitoiminto [5–7].

Aikaisempi käsitys oli, että CB2R:t puuttuvat aivoista [7–9]; kuitenkin suuri joukko todisteita osoittaa nyt CB2R:n ilmentymistä inmikrogloissa ja hermosoluissa aivotursossa, striatumissa ja aivorungossa [10,11]. Ne ilmentyvät myös hiiren aivojen dopamiinihermosoluissa ja ovat osallisia erilaisiin fysiologisiin ja patologisiin tiloihin [12].

CB1R:n vaikutuksista ja roolista keskushermostossa (CNS) on kirjallisuutta, kun taas CB2R:n osuutta neuropsykiatriassa ei ole hyvin dokumentoitu, koska näitä reseptoreita pidettiin aiemmin vain "syrjäisillä" ja niiden uskottiin puuttuvan aivoista [13]. Immuunista alkuperää olevat CB2R-ilmentymissolut ja niiden lisääntynyt säätely on kuitenkin yhdistetty keskushermoston häiriöihin, jotka liittyvät taustalla olevaan hermotulehdukseen. Lisäksi tunnetus ja tietämys kannabinoideista, joilta puuttuu keskushermostoa päihdyttävä vaikutus, lisää kasvavaa tietoisuutta CB2R:n oletetusta roolista erilaisissa sairauksissa [2].

Siksi tässä narratiivisen tarkastelun menetelmässä olemme koonneet yhteen keskeisen tutkimuspanostamme CB2R:n löytämisessä keskittyen muiden tutkijoiden prekliiniseen ja kliiniseen työhön, jotka käyttävät kannabista, kannabinoideja, CB1R-, CB2R- ja kannabinoidireseptorigenetiikkaa neurologisissa ja psykiatrisissa häiriöissä. PubMed-haut. Artikkelit, joita ei kirjoitettu englanniksi, ja tämän aiheen ulkopuoliset artikkelit jätettiin pois.

On huomionarvoista, että CB2R:ien ilmentyminen aivoissa herätti merkittävää huomiota, keskustelua ja kiistaa [14]. Kiistana oli se, että CB2R:t rajoittuvat perifeerisiin kudoksiin ja niitä löytyy pääasiassa immuuniperäisistä soluista. Toisin kuin CB1R:t, CB2R:itä pidettiin siten alun perin "perifeerisinä" kannabinoidireseptoreina (CBR), koska Munro et ai. 1993 ja myöhemmin monet tutkijat eivät kyenneet havaitsemaan hermosolujen CB2R-ilmentymistä aivoissa.

Siksi toiminnallisista hermosolujen CB2R:istä on käyty jatkuvaa keskustelua ja kiistaa. Jotkut raportoivat, että CB2R:t puuttuivat aivoista tai että CB2R on kannabinoidireseptori, jolla on identiteettikriisi, ja toiset kuvailivat CB2R:ää mysteeriin käärittynä sfinksinä. Sen jälkeen kun löysimme CB2R:n esiintymisen ja toiminnallisen ilmentymisen aivoissa [15–18], muut tutkimukset ovat ylivoimaisesti vahvistaneet, että toiminnallisia CB2R:itä on läsnä hermosoluissa.

Tästä huolimatta tämä keskustelu ja kiista funktionaalisista neuronaalisista CB2R:istä viipyy huolimatta ylivoimaisesta kliinisestä ja perustutkimuksesta, jossa käytetään sekä CB1R:n että CB2R:n molekyylistä, sähköfysiologista ja ultrarakenteellista kuvantamista ja kristallirakenteiden määritystä, mikä osoittaa CB2R:n toiminnallisen hermosolujen ilmentymisen.

Siten tämä katsaus tekee yhteenvedon CB2R:ien terapeuttisesta roolista neuropsykiatrisissa ja neurodegeneratiivisissa häiriöissä, kuten Alzheimerin taudissa (AD), ahdistuneisuus, masennus, skitsofrenia, Parkinsonin tauti (PD), riippuvuus, Huntingtonin tauti (HD) ja muut keskushermoston häiriöt.

2. Yleiskatsaus ECS:stä ja uusia näkemyksiä endokannabinoidomituloista

ECS koostuu kahdesta kanonisesta reseptorialatyypistä CB1R ja CB2R, eCB:istä ja niitä syntetisoivista ja hajottavista entsyymeistä [4,19]. eCB:t ovat endogeenisiä aineita, jotka tuottavat fysiologisen vaikutuksen sitoutumalla CBR:iin.

Eniten luonnehditut ja tutkitut eCB:t ovat AEA ja 2-AG [20]. CB1R ja CB2R ovat hyvin karakterisoituja ja kuuluvat suureen GPCR-perheeseen. Ne eroavat signaalimekanismeistaan ​​ja kudosjakautumisestaan. Sekä CB1R:t että CB2R:t estävät adenylyylisyklaasia (AC) ja stimuloivat p42/p44-mitogeenilla aktivoiman proteiinikinaasin (MAPK) aktiivisuutta [3,21]. CB1R:ien aktivoituminen, mutta ei CB2R:n, johtaa inositolitrifosfaatin ja solunsisäisen Ca2+ vapautumiseen.

CB1R-aktivointi johtaa myös sisäänpäin tasasuuntautuvien kaliumvirtojen (Kir) säätelyyn -alayksiköiden kautta [21]. On myös raportteja, jotka osoittavat CB1R-proteiinien kytkeytymisen muihin G-proteiineihin, mukaan lukien G-proteiineihin, vaikkakin heikosti teholla, mikä johtaa AC:n stimulaatioon [22,23]. CB1R:t ovat aivojen runsaimmat GPCR:t, jotka ilmentyvät tyviganglioiden ytimissä, hippokampus, pikkuaivot ja neokortex.

CB1R:t sijaitsevat presynaptisissa terminaaleissa erittäin korkeilla GABAergisten tasoilla ja alentuneilla tasoilla glutamatergisissa neuroneissa [4,24]. Ne ilmentyvät myös voimakkaasti aivojen neuroneissa ilmentävissä dopamiinityypin -1 reseptoreissa (D1R:t) [25]. CB1R:t ovat vastuussa erilaisen emotionaalisen käyttäytymisen ja kognitiivisten toimintojen moduloinnista, ja näiden reseptorien muuttuminen saattaa olla osallisena erilaisissa neuropsykiatrisissa häiriöissä [26–28].

Aiemmin CB2R:n uskottiin sijaitsevan vain periferiassa [5–7] ja niiden uskottiin puuttuvan aivoissa [7–9]. Vastoin näitä aikaisempia käsityksiä, useat tutkimukset osoittavat CB2R:n ilmentymistä aivojen keskialueen ja aivorungon mikroglioissa ja neuroneissa [10,11,29]. Dopamiinihermosoluissa esiintyvillä CB2R:illä on merkittävä rooli psykoosissa, huumepalkkissa, syömishäiriöissä, masennuksessa, riippuvuudessa, autismikirjon häiriöissä ja synaptisessa plastisuudessa [12].

Kun ymmärryksemme ECS:n osallisuudesta erilaisiin keskushermoston fysiologisiin ja patologisiin tiloihin lisääntyy, ECS on saanut erityistä huomiota mahdollisena terapeuttisena kohteena ja turvallisten ja tehokkaiden lääkkeiden suunnittelussa keskushermoston häiriöiden hoitoon [30]. Lisäksi ECS:n taustalla olevien mekanismien ymmärtäminen erilaisissa patologisissa tiloissa, mukaan lukien neuropsykiatriset häiriöt, on tärkeää näiden sairauksien varhaisessa diagnosoinnissa ja hoidossa. Uusia näkemyksiä laajennetusta ECS:stä: endokannabinoidomi (eCBome) on laajentunut ja kohdistuu monimutkaiseen eCBomeen. keskushermoston sairauksissa aiemmin arvioitua korkeammalla tasolla.

Tämä järjestelmä sisältää N-asyylietanoliamiinit (NAE), 2-asyyliglyserolit (2-AcG), N-asyyliaminohapot, N-asyyli-dopamiinit ja N-asyyli-serotoniinit [2]. Kun tutkimukset paljastavat tämän järjestelmän monimutkaisuuden, kiinnostus eCBome-järjestelmän hyödyntämiseen mahdollisena terapeuttisena kohteena neuropsykiatristen häiriöiden hoidossa kasvaa [1,2]. Lisäksi aiemmat tutkimukset paljastivat, että CB1R:n kohdistamiseen liittyy haittavaikutuksia, kuten ahdistusta, masennusta ja jopa itsemurha-ajatuksia [31,32], ja siksi nämä uusien terapeuttisten kohteiden etsiminen minimaalisilla haittavaikutuksilla saavat erityistä huomiota.

Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että CB2R:ien kohdistaminen, toisin kuin CB1R:iin, on turvallista ja tehokasta ja että CB2R:t saattavat olla uusia mahdollisuuksia eCBomesystemin turvalliseen kohdistamiseen [33]. Nouseva mikrobiomi ja eCBome-ylikuuluminen paljastavat kaksisuuntaisen suolen ja aivojen välisen viestinnän. Löytömme toiminnallisista hermosolujen CB2R:istä (15-19) ja raportit lisääntyneistä CB2R:istä tulehduksen aikana ovat herättäneet kysymyksiä niiden roolista hermotulehduksen ja käyttäytymisen säätelyssä.

Neuroinflammaatio kattaa laajan joukon soluprosesseja, mukaan lukien mikroglian ja astrosyyttien aktivaatio, tehostetut tulehdusta edistävät sytokiinit, kemokiinit, eikosanoidit, komplementin aktivaatio ja akuutin faasin proteiinit. Näiden prosessien on myös ehdotettu olevan useiden neuropsykiatristen häiriöiden, mukaan lukien AD, PD, HD ja muut keskushermostohäiriöt, patofysiologian taustalla.
Neurotulehdus on nousemassa avainkomponentiksi CB2R:ien vaikutuksissa, jotka ilmentyvät makrofageissa, mikroglioissa, astrosyyteissä ja neuroneissa, jotka ovat tärkeitä immuunivasteen säätelijöitä. Siksi useammat tutkimukset tulevat epäilemättä tunnistamaan CB2R:n mahdollisten kohteiden roolin keskushermoston häiriöissä, jotka liittyvät hermosolujen tulehdusten aiheuttamaan hermosolujen suojaamiseen, joka moduloi kaksisuuntaista eCBome-gut mikrobiomi -akselia.

3. Odottamaton CNS CB2R -lauseke ja toiminto

CB2R sijaitsee ihmisen kromosomissa 1p36 [5,34–36] ja hiiren kromosomissa 4. Aiemmat tutkimukset, kun se kloonattiin ensimmäisen kerran vuonna 1993, eivät pystyneet havaitsemaan CB2R:ää aivokudoksesta ja ehdottivat, että CB2R:t puuttuivat aivoista, ja ne olivat katsotaan "syrjäisiksi" CBR:iksi [5,6,37,38]. Viimeaikaiset tutkimukset kuitenkin tunnistivat CB2R:ien esiintymisen keskushermostossa eri menetelmillä, mukaan lukien in situ -hybridisaatio (ISH), immunovärjäys ja geeniekspressio [19,39–42].

Toisin kuin keskushermoston CB1R:iden hyvin karakterisoitu toiminnallinen ilmentyminen, CB2R:ien hermosolujen ilmentyminen keskushermostossa on ollut paljon vähemmän vakiintunut ja karakterisoitu [43]. Jotkut aiemmat tutkimukset raportoivat kuitenkin CB2R:ien löydöstä ja toiminnallisesta karakterisoinnista hermosolujen kantasoluissa, hermosoluissa ja glia- ja endoteelisoluissa [10,17,18,44,45].

CB1R:iin verrattuna CB2R:t ilmenevät vähemmän aivoissa, ja siksi niiden fysiologista roolia aivoissa ei ole tutkittu yhtä hyvin kuin CB1R:ien. CB2R:t ilmenevät vähemmän aivoissa, mikä viittaa siihen, että ne eivät ole osallisina haitallisissa vaikutuksissa, joita havaitaan CB1R:ien aktivoitumisen jälkeen [46]. CB2R:ien aktivaatio estää AC-aktiivisuutta ja käynnistää MAPK- ja fosfoinositidi-3--kinaasi- (PI3K)-Akt-reitit (kuva 1), minkä jälkeen aktivoituu Jun N-terminaalinen proteiinikinaasi (JNK), solunulkoinen signaalisäädelty kinaasi (ERK). 1/2 ja p38 [47,48].

Lisäksi CB2Ragonistit johtavat keramidin, sfingolipidiviestintäaineen, lisääntyneeseen synteesiin erityisesti kasvainsolulinjoissa, mikä indusoi apoptoottista solukuolemaa [49]. CB2R:t ilmentyvät pääasiassa postsynaptisesti, ja niiden aktivaatio estää postsynaptista hermosolujen toimintaa kalvopotentiaalin hyperpolarisaation kautta [50].

Vaikka suuri joukko todisteita dokumentoi, kuinka CNR1-geeniä säädellään, CNR2-geenin karakterisointi on rajallista, ja CNR2-geenin rakenteen, säätelyn ja muunnelmien karakterisointi on rajoitettua. Samoin CB2R:iden fysiologista ja patologista roolia aivoissa sekä periferiassa ei ole tutkittu ja karakterisoitu hyvin CB1R:iin verrattuna.

Kuitenkin viimeaikaisen edistyksen ja lisääntyvän ymmärryksemme ansiosta CB2R:n signalointimekanismeista näiden reseptorien toiminnallinen rooli on vähitellen ilmaantumassa [43]. CB2R:t osallistuvat useiden keskushermoston käyttäytymisvaikutusten modulointiin. On raportoitu, että CB2R:t moduloivat ruoan saantia, ruumiinpainoa [51,52], masennusta ja ahdistusta [12,53], huumeriippuvuutta [54,55] ja skitsofreenistä käyttäytymistä [56].

Aivojen CB2R:t ekspressoituvat alhaisina tasoina fysiologisissa olosuhteissa; kuitenkin patologisissa olosuhteissa, kuten neuropaattinen kipu [57], aivohalvaus [58], traumaattinen aivovaurio [59], hermostoa rappeuttavat sairaudet [54, 60, 61] tai huumeriippuvuus [ 62,63], niiden ilmaisua tehostetaan ja säädellään ylöspäin. CB2R:iden indusoituva luonne taustalla olevien tulehdustapahtumien aikana voi tehdä niistä potentiaalisen terapeuttisen kohteen, ja ligandeja, jotka aktivoivat tai estävät CB2R:n aktiivisuutta, voidaan käyttää erilaisten sairauksien hoitoon aiheuttamatta syvällisiä haitallisia lääke- ja päihdyttäviä vaikutuksia [46].

4. CB2R:iden rooli CN-häiriöissä

Eläinmallien prekliinisissä tutkimuksissa, joissa käytetään erilaisia ​​molekyylitekniikoita, kuten Western blot -menetelmää, immunohistokemiaa, geeniekspressiota ja joukko käyttäytymistestiä, on edistytty, ja se on tunnistanut ECS:n elementtien, erityisesti CB2R:n (kuva 2), osallistumisen keskushermoston toiminnan ja toimintahäiriön malleihin. , Aiemmat tutkimukset raportoivat todisteita CB2Rsinin neuropsykiatrian osallisuudesta 16-18,42,45,64,65.

Kun neuronaalisten CB2R:ien kliiniset ja toiminnalliset vaikutukset aivoissa selkiytyvät vähitellen, yhä useammat tutkimukset paljastavat niiden panoksen neuropsykiatriaan ja maailmanlaajuiseen huumeriippuvuuteen |38] tällä COVID-aikakaudella-19, mikä johtuu paitsi sulkemisesta ja eristyneisyydestä, mutta myös lisääntyneestä juomiskäyttäytymisestä ja opioidien yliannostuksesta ja kuolemista, erityisesti lisääntyneen opioidiepidemian myötä [66, (tällä hetkellä ei ole tehokasta hoitoa tai parannuskeinoa useimpiin neuropsykiatrisiin sairauksiin.

Lisäksi saatavilla oleviin tavanomaisiin hoitomuotoihin liittyy monenlaisia ​​ei-toivottuja lääkevaikutuksia. Tästä syystä tarvitaan uusia terapeuttisia tavoitteita turvallisten ja tehokkaiden lääkkeiden kehittämiseksi sairausprosessin ehkäisemiseksi tai hidastamiseksi neuropsykiatrisissa häiriöissä 67.

Edellisissä osioissa tarkastelut tutkimukset osoittivat C'B2R:ien roolin fysiologisten toimintojen säätelyssä, ja siten niitä voidaan hyödyntää mahdollisena kohteena hermotulehdus- ja hermostoa rappeuttavissa sairauksissa [68, 69], jotka vaativat lisää kliinisiä tutkimuksia. Alla tarkastellaan lyhyesti todisteita, jotka tukevat B2R:ien oletettua roolia erilaisissa neuropsykiatrisissa ja neurodegeneratiivisissa tiloissa. CB2R:ien rooli näissä sairauksissa on yhteenveto taulukoissa 1 ja 2.

Eläinmallien prekliinisissä tutkimuksissa, joissa käytetään erilaisia ​​molekyylitekniikoita, kuten Western Blotting -menetelmää, immunohistokemiaa, geeniekspressiota ja joukko käyttäytymistestejä, edistyminen on osoittanut ECS:n elementtien, erityisesti CB2R:n (kuva 2), osallistumisen keskushermoston toiminnan ja toimintahäiriön malleihin.

Aiemmat tutkimukset raportoivat todisteita CB2Rsinin neuropsykiatrian osallisuudesta [16–18,42,45,64,65]. Kun hermosolujen CB2R:n kliiniset ja toiminnalliset vaikutukset aivoissa selkiytyvät vähitellen, yhä useammat tutkimukset paljastavat niiden panoksen neuropsykiatriaan ja maailmanlaajuiseen huumeriippuvuuteen [38] tällä COVID-aikakaudella, mikä johtuu paitsi sulkemisesta ja eristäytymisestä myös lisääntyneestä juomiskäyttäytymisestä ja opioidien yliannostus ja kuolemat, erityisesti opioidiepidemian lisääntyessä [66].

Tällä hetkellä useimpiin neuropsykiatrisiin sairauksiin ei ole tehokasta hoitoa tai parannuskeinoa. Lisäksi saatavilla olevat tavanomaiset hoidot liittyvät laajaan valikoimaan ei-toivottuja lääkevaikutuksia. Tästä syystä tarvitaan uusia terapeuttisia tavoitteita turvallisten ja tehokkaiden lääkkeiden kehittämiseksi neuropsykiatristen häiriöiden sairausprosessin ehkäisemiseksi tai hidastamiseksi [67].

Edellisissä osioissa tarkastelut tutkimukset osoittivat CB2R:ien roolin fysiologisten toimintojen säätelyssä, ja siksi niitä voidaan käyttää mahdollisena kohteena hermoston tulehduksellisissa ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa [68, 69], mutta vaativat lisää kliinisiä tutkimuksia. Alla tarkastellaan lyhyesti todisteita, jotka tukevat CB2R:n oletettua roolia erilaisissa neuropsykiatrisissa ja hermostoa rappeutuvissa tiloissa. Taulukoissa 1 ja 2 on yhteenveto CB2R:n roolista näissä häiriöissä.

4.1. CB2R:ien rooli psykiatrisissa häiriöissä

4.1.1. Ahdistuneisuuteen liittyvät häiriöt

Ahdistuneisuus on keskushermoston häiriö, joka vaivaa kaikkia ikäryhmiä ja liittyy mahdollisiin uhkiin, jotka tarjoavat selviytymismekanismin kontaktien vähentämiseksi ja stressaavien kohtaamisten välttämiseksi [70]. ECS:llä on keskeinen rooli mielialahäiriöiden säätelyssä [71] ja CB2R:t ilmenevät amygdala, hippokampus, prefrontaalinen aivokuori ja hypotalamus.

Nämä aivoalueet ovat mukana säätelemässä ahdistuneisuutta muistuttavaa käyttäytymistä, ja tämä viittaa CB2R:ien mahdolliseen rooliin tunnereaktioiden säätelyssä [10,18,40,72]. Raportoimme sekä CB1R:n että CB2R:n polymorfismeista neuropsykiatrisissa häiriöissä ja keskushermostosairauksien eläinmalleja käyttäen. Olemme raportoineet CB2R-ligandien vaikutuksesta stressin aiheuttamaan ahdistuneisuuteen liittyvään käyttäytymiseen hiirillä käyttämällä kaksiosastoista mustavalkoista kammiota ja korotettua plussumutustestiä ahdistuksen kaltaisten käyttäytymisvasteiden arvioimiseksi.

Tuloksemme osoitti, että JWH-015 (1–20 mg/kg), jolla on enemmän affiniteettia sitoutua CB2R:iin kuin CB1R:iin, akuutti antaminen aiheutti annosriippuvaisesti anksiogeenisen vasteen mustavalkoisessa laatikossa, mutta heikensi. stressin aiheuttama sukupuolispesifinen vastenmielisyys kohonneen plus labyrintin avoimia käsivarsia kohtaan [18,42]. Käyttämällä jyrsijämalleja akuuteista ja kroonisista ahdistusta muistuttavista käyttäytymisvasteista Valenzano et al. [73] osoitti, että GW405833:n (100 mg/kg), CB2R-agonistin, antaminen aiheutti marmorin hautaustestissä anksiolyyttisiä vaikutuksia, joita CB2R-antagonistin antaminen ei kumonnut.

Kuitenkin hiiren stressimallissa krooninen lievä stressi (CMS) lisäsi ahdistusta muistuttavia käyttäytymisvasteita Zeromaze-testin paradigmassa, ja hoito JWH-015 (20 mg/kg) vähensi ahdistusta muistuttavia käyttäytymisvaikutuksia, jotka ovat samanlaisia ​​kuin masennuslääkkeen fluvoksamiinin vaikutukset [74]. CB2R:iden osallisuutta ahdistuneisuuden kaltaisissa häiriöissä kuvattiin tutkimuksissa, joissa käytettiin selektiivisiä CB2R-antagonisteja.

AM630:n akuutti anto (1, 2 tai 3 mg/kg) hiirillä aiheutti ahdistusta muistuttavia käyttäytymisvaikutuksia, kun taas kroonisen antamisen anksiolyyttisiä vaikutuksia raportoitiin käyttämällä valo-pimeä-ruutua ja kohonnut plus labyrintti -testiä [53]. AM630 (3 mg/kg) pahensi CMS:n aiheuttamia ahdistusta muistuttavia käyttäytymisvasteita, toisin kuin JWH-015-hoidolla havaitut vaikutukset, kuten yllä on kuvattu [74].

Mielenkiintoista on, että tutkimukset, joissa käytettiin siirtogeenisiä hiiriä, jotka yliekspressoivat CB2R:ää keskushermostossa (CB2xP-hiiret), eivät osoittaneet mitään vaikutusta ahdistusta aiheuttavia ärsykkeitä vastaan ​​valo-pimeässä laatikossa ja kohonneissa plus-labyrinttikäyttäytymistokeissa [53]. Tämän mukaisesti toisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin hiiriä, joista puuttui CB2R-geeni (Cnr2-/-hiiret), paljastui, että CB2R-geenistä poistetut hiiret kehittivät korkeampia ahdistusta muistuttavia käyttäytymisvasteita molemmissa testeissä [56].

Olemme tutkineet CB2R:ien osallistumista emotionaalisuustestiin käyttämällä dopamiinineuronisolutyypille spesifisiä CB2R ehdollisia knockout-hiiriä (DAT-Cnr2 cKO). Tutkimuksessa käytettiin joukko käyttäytymistestiä [12], ja tulokset osoittivat, että DAT-Cnr2 cKO -hiiret kokevat merkittävää ahdistuneisuutta muistuttavaa käyttäytymistä verrattuna villityypin hiiriin. Kliiniset tutkimukset CB2Rsonin ahdistuneisuuden kaltaisen käyttäytymisen roolista ovat hyvin niukkoja.

Eräässä tutkimuksessa, joka tehtiin lapsilla, joilla oli primaarinen ahdistuneisuushäiriö, kuitenkin tutkittiin, selittäisivätkö ECS:n geneettiset vaihtelut yksilölliset erot vasteessa kognitiiviseen käyttäytymisterapiaan [75]. Tutkimus paljasti, että CNR2-geenin rs2070956-polymorfismin ja ahdistuneisuushäiriöistä kärsivien lasten hoitotuloksen välillä on yhteys.

Vaikka rs2070956- ja rs2500413-polymorfismit ovat toiminnallisesti tuntemattomia, rs2500413 sijaitsee CNR2-geenin pääeksonissa. Eläin- ja kliinisistä tutkimuksista saadut tulokset osoittavat CB2R:n roolin ahdistuneisuuden kaltaisen käyttäytymisen moduloimisessa, mutta lisätutkimuksia tarvitaan terapeuttisen potentiaalin määrittämiseksi. CB2R:t ahdistuneisuushäiriöissä.

For more information:1950477648nn@gmail.com