Kurkumiinin neuroprotektiiviset vaikutukset Parkinsonin taudissa: katsaus kirjallisuuteen

Ottaa yhteyttä:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Farmakologian laitos, Dubai Medical College, Dubai 20170, Yhdistyneet arabiemiirikunnat; dr.eslam@dmcg.edu; Puh.: plus 971-4212-0556

Abstrakti: Parkinsonin tautitauti (PD) on hitaasti etenevä monisysteemisairaus, joka vaikuttaa substantia nigra pars compactan (SNpc) dopaminergisiin hermosoluihin, jolle on tunnusomaista dopamiinin (DA) väheneminen niiden striataalisissa päätteissä. PD:n hoito levodopa- tai DA-reseptoriagonisteilla korvaa tyhjentyneen DA:n toiminnan striatumissa. Pitkäkestoisella hoidolla näillä aineilla on usein vaihtelevia terapeuttisia vaikutuksia ja se johtaa ei-toivotun dyskinesian kehittymiseen. Näin ollen ratkaiseva tyydyttämätön kysyntä hallinnassaParkinsonin tautisairaus on uusien lähestymistapojen löytäminen, jotka voivat hidastaa, pysäyttää tai kääntää neurodegeneraatioprosessia. Uudet mahdolliset hoidot, joissa käytetään luonnollisia aineitahermoja suojaavatoimintaa kehitetään. Kurkumiini on polyfenoliyhdiste, joka on eristetty Curcuma longan (kurkuma) juurakoista. Sillä on osoitettu olevan voimakas anti-inflammatorinen, antioksidantti, vapaita radikaaleja poistava, mitokondrioita suojaava ja rautaa kelatoiva vaikutus, ja sitä pidetään lupaavana terapeuttisena ja ravitsemusaineena PD:n hoidossa. Kurkumiinin farmakologisia vaikutuksia välittävät molekyyli- ja solumekanismit ovat kuitenkin suurelta osin tuntemattomia. Nikotiinireseptoreiden stimulaation ja tarkemmin sanottuna selektiivisten 7 nikotiiniasetyylikoliinireseptorin (7-nAChR) on havaittu vaikuttavan. Lainaus: Nebrisi, EENeuroprotektiivinenKurkumiinin toiminta vuonnaParkinsonin tautiSairaus: Kirjallisuuden katsaus. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11248. https://doi.org/ 10.3390/ijms222011248

Akateeminen toimittaja: Botond Penke tärkeä moduloiva rooli immuunijärjestelmässä "kolinergisen anti-inflammatorisen reitin" kautta. Äskettäin 7-nAChR:n on ehdotettu olevan mahdollinen terapeuttinen lähestymistapa PD:ssä. Tässä katsauksessa yksityiskohtaiset mekanismithermoja suojaavakurkumiinin toiminta mahdollisena terapeuttisena aineena auttavanaParkinsonin tautipotilaista keskustellaan ja niitä käsitellään yksityiskohtaisesti.

Avainsanat: kurkumiini; Parkinsonin tauti; hermosolujen suojaus; tulehdusta estävä; antioksidantti; 7-nAChR

Cistanche herballa on erittäin hyvä hermostoa suojaava vaikutus

1. Esittely

Parkinsonin tautisairaus (PD) on toiseksi yleisin neurodegeneratiivinen sairaus jälkeenAlzheimerin tautisairaus (AD), jonka ensimmäisenä kuvasi englantilainen lääkäri ja kirurgi JamesParkinson, joka kirjoitti esseen vapinasta halvauksesta vuonna 1817 ja sai myöhemmin nimensäParkinsonin tautiJean-Marie Charcotin tauti [1]. PD on hitaasti etenevä monisysteemisairaus pikemminkin kuin vain sairaus, johon liittyy massiivinen neuropatologinen rappeutuminen SNpc:n dopaminergisissa hermosoluissa ja niiden terminaaleissa striatumissa.

Patologisesti taudille on tunnusomaista alfa-synukleiiniproteiinin fosforylaatio ja proteiinipitoisten sulkeumien, Lewy-kappaleiden (LB) muodostuminen hermosoluissa ja Lewy-neuriittien (LN) muodostuminen aksoneissa ja dendriiteissä sekä dopaminerginen nigrostriataalinen hermosolujen rappeutuminen [2]. Mekaanisesti useita tekijöitä on liitetty dopaminergiseen hermosolujen rappeutumiseen: (1) Geneettinen mutaatio aiheuttaa proteiinien laskostumista ja oksidatiivista stressiä. (2) Myrkyille altistuminen johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja reaktiivisten happilajien (ROS) lisääntymiseen. (3) Neurotulehdus ja krooninen mikrogliaaktivaatio, jotka molemmat aiheuttavat hermosolujen rappeutumista vapauttamalla tulehdusta edistäviä välittäjäaineita ja muuttaen muita molekyyli- ja solutoimintoja [3–5].

PD on ikään liittyvä sairaus, jossa taudin esiintyvyys lisääntyy iän myötä. Teollisuusmaissa esiintyvyys on noin 1 prosentti yli 6-vuotiailla0 ja 0,3 prosenttia kaikenikäisillä [6]. Vaikka suurin osa tapauksista on satunnaisia, noin 10–15 prosentilla potilaista on positiivinen suvussa PD. Ympäristöön kohdistuvat loukkaukset, muiden tekijöiden ohella, myötävaikuttavat PD:ssä havaittuihin degeneratiivisiin muutoksiin, mukaan lukien mitokondrioiden toimintahäiriöt, oksidatiivinen stressi, muutokset proteiinien käsittelyssä, immuunimodulaattorien mukautukset ja muutokset muissa molekyyli- ja solutoiminnoissa [3,7].

Tähän mennessä mikään lääke ei paranna tai pysäytä PD:n etenemistä. Koska levodopa tai L-dopa (L-3, 4-dihydroksifenyylialaniini) on pääasiassa toimintahäiriö aivojen dopaminergisessä järjestelmässä, otettiin käyttöön 1960-luvulla dopamiinin (DA) aihiolääkkeenä, joka lisää aivojen DA-pitoisuutta. Siitä lähtien, kun FDA hyväksyi sen vuonna 1970, L-dopa on ollut PD:n kultainen standardihoito. Useiden kuukausien tai vuosien L-dopa-hoidon jälkeen potilaille kuitenkin kehittyy haittavaikutuksia, kuten dyskinesioita [8,9], jotka tunnetaan L-dopan aiheuttamina dyskinesioina (LID). L-dopan käytön rajoittamisen vuoksi on otettu käyttöön muita strategioita dopamiinin vapautumisen tehostamiseksi, kuten DA-agonisti, monoamiinioksidaasin tyypin B estäjät (MAO-B), katekoli-O-metyylitransferaasin estäjät (COMTI), antikolinergiset, beeta- salpaaja, psykoosilääkkeet ja amantadiini [10]. Kirurgisesta interventiosta tulee vaihtoehto, jossa syväaivostimulaatio (DBS) on suora vaikutus valituilla PD-potilailla [11,12]. Tyypillisesti kaikki saatavilla olevat lääkkeet on suunniteltu korvaamaan tyhjennetyn DA:n toiminta striatumissa ilman mitäänhermoja suojaavatoiminta. Pitkäaikaisella hoidolla näillä aineilla on kuitenkin usein vaihtelevia terapeuttisia vaikutuksia ja se johtaa ei-toivottujen haittavaikutusten kehittymiseen. Ajan myötä hoidon teho alkaa heikentyä ja potilaiden oireet ja vammat pahenevat, mikä vaikuttaa elämänlaatuun kotihoidon ja toistuvan sairaalahoidon tarpeen vuoksi [13,14]. Useiden tutkimusten perusteella PD-potilaiden elinajanodote taudin puhkeamisen jälkeen on 6,9-14,3 vuotta [15].

Kuten aiemmin todettiin, mitokondrioiden toimintahäiriöt, oksidatiivinen stressi ja muutokset proteiinien käsittelyssä ovat kolme tärkeintä patofysiologista poikkeavaa PD:ssä, jotka vaikuttavat solutoimintoihin [2,3,5]. Siten, jotta voidaan varmistaa vähemmän sivuvaikutuksia ja kohdistaa erilaisia ​​solunsisäisiä signalointireittejä, tarvitaan monitieteistä lähestymistapaa, jossa käytetään useita lääkkeitä tai yhdisteitä mahdollisimman tehokkailla annoksilla. Kasveista johdetuilla luonnollisilla polyfenoliyhdisteillä, kuten kurkumiinilla, on monia edullisia biologisia ominaisuuksia. Kurkumiinista on tulossa lupaava ehdokas luonnonmolekyylien innovatiivisten strategioiden käyttöön.hermoja suojaavaominaisuuksia adjuvanttiterapianaParkinsonin tautisairaus.

Tässä yhteydessä tämä katsaus keskittyyhermoja suojaavakurkumiinin aktiivisuus PD:ssä ja siihen liittyvät erilaiset mekanismit. Kurkumiinin farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa, biologisia, solu- ja molekyyliominaisuuksia käsitellään kaikkia. Erityistä huomiota kiinnitetään kurkumiiniinhermoja suojaavatoiminnot 7-nAChR-välitteisen mekanismin, turvallisuusprofiilin, nykyisten ja tulevien kliinisten tutkimusten kautta kliiniseen käyttöön.

sitrushedelmien bioflavonoidiyhdistekapselit 100 mg

2. Kurkumiini mahdollisena neuroprotektiivisena aineena

Kurkumiini nimettiin Vogelin ja Pelletierin mukaan, joka ensimmäisenä eristi "keltaisen väriaineen" Curcuma longan juurakoista vuonna 1815. Myöhemmin, vuonna 1842, he havaitsivat, että kurkuma on monimutkainen ainesosien seos ja menestyi puhtaan kurkumiiniöljyn eristäminen. Vuonna 1910 Milobedeska ja Lampe luonnehtivat sen rakennetta diferuloyylimetaaniksi tai 1,6-heptadieeniksi-3,5-dioniksi-1,7-bis ({{10} }hydroksi-3-metoksifenyyli) (kuva 1), ja kolme vuotta myöhemmin he syntetisoivat kurkumiinin [16].

2.1. Kurkumiinin kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet

Kurkumiini on symmetrinen molekyyli, joka koostuu kolmesta suuresta kemiallisesta kokonaisuudesta: kahdesta aromaattisesta rengasjärjestelmästä, jotka sisältävät O-metoksifenoliryhmiä, jotka on liitetty seitsemän hiiltä sisältävällä linkkerillä, joka sisältää -tyydyttymättömän diketoniosan (kuva 2). Kurkuminoidi (keltainen pigmentoitu kurkumavalmiste) muodostaa 3–5 prosenttia kurkumasta ja koostuu pääasiassa kolmesta johdannaisesta: kurkumiinista (diferuloyylimetaani, kurkumiini I ~77 prosenttia), dimetoksikurkumiinista (DMC, kurkumiini II), bisdemetoksikurkumiinista (BDMC, kurkumiini III) ja syklokurkumiini [17,18]. Kaikkia kolmea johdannaista pidetään luonnollisina kurkumaanalogeina. Kurkumiinilla on ketoenolitautomerismia, jolloin enolimuodot ovat vallitsevia emäksisessä väliaineessa ja ketomuodot happamissa tai neutraaleissa väliaineissa [17]. Kurkumiini on hydrofobinen yhdiste, joka ei liukene polaarisiin tai neutraaleihin liuottimiin, kuten veteen. Se voidaan liuottaa orgaanisiin tai hydrofobisiin liuottimiin, kuten dimetyylisulfoksidiin (DMSO), etanoliin ja asetoniin [19]. tetrahydrokurkumiini (THC), dimetyylikurkumiini, dimetyylikurkumiini, vanillylideeniasetoni, di-(tert-butyylidimetyylisilyyli)kurkumiini, O-tert-butyylidimetyylisilyylikurkumiini ja kurkumiini-d6 ovat kaikki kaupallisesti saatavilla olevia kurkumiinin metaboliitteja.

2.2. Kurkumiinin farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka

Ihmisillä tehdyt kurkumiinin farmakokinetiikkatutkimukset tuottivat samanlaisia ​​tuloksia kuin eläinkokeissa. Huonosta imeytymisestään johtuen kurkumiinilla on alhainen hyötyosuus plasmassa ja kudoksissa, nopea maksaaineenvaihdunta sekä nopea systeeminen eliminaatio suolen kautta, ja ihmisen plasman huippupitoisuus on 0,41–1,75 umol/l suun kautta 4–8 g kurkumiinia [20,21]. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että kurkumiini metaboloituu ensisijaisesti maksassa, jossa se pelkistyy laajasti alkoholidehydrogenaasin kautta, minkä jälkeen tapahtuu glukuronaatti- ja sulfaattikonjugaatio [8,21]. Lisäksi Perkins ja kollegat raportoivat, että ihmiset tarvitsevat 1,6 g:n päivittäisen annoksen kurkumiinia saavuttaakseen halutut tulokset [22].

Melkein kaikki tutkimukset ovat vahvistaneet, että formuloimattoman kurkumiinin biologinen hyötyosuus on alhainen sekä eläimillä että ihmisillä [23,24]. Erilaisia ​​formulaatioita on kehitetty parantamaan kurkumiinin biologista hyötyosuutta. Esimerkiksi nanokurkumiini kehitettiin parantamaan kurkumiinin liukoisuutta vesiliuokseen. Cheng et ai. loi kurkumiinin nanopartikkelimuodon, joka johti korkeampaan plasmapitoisuuteen ja kuusinkertaiseen AUC:hen pidemmällä keskimääräisellä viipymäajalla hiiren aivoissa. [25]. Polylaktinen-ko-glykolihappo (PLGA) ja liposomiformuloidut kurkumiinit paransivat yhdisteen vesiliukoisuutta [26–28]. Mitä tulee kurkumiinin läpäisevyyteen, syklodekstriinillä (CD) kapseloitu kurkumiini paransi kurkumiinin läpäisevyyttä formuloimattomaan kurkumiiniin verrattuna [29]. Piperiinin samanaikainen antaminen kurkumiinin kanssa vähensi merkittävästi kurkumiinin eliminaatiota ja puoliintumisaikaa [23,24]. Alginaatti-kurkumiini-nanohiukkaset (Alg-NP-Cur) [30], piperiinillä ja kurkumiinilla ladatut glyseryylimono-oleaattinanohiukkaset (GMO-NP-Pip/Cur) [31], kurkumiinilla ladatut laktoferriininanohiukkaset (Lf-NP-Cur) [32] ja kurkumiinilla ladatut polysorbaatti 80- modifioidut keratomin (CPC) nanohiukkaset (NP:t) [33] ovat erilaisia ​​valmisteita, jotka on kehitetty kurkumiinin biologisen hyötyosuuden maksimoimiseksi.

2.3. Kurkumiinin biologiset ominaisuudet

Kurkumiinia, joka on monikäyttöinen yhdiste, on perinteisesti käytetty Aasian maissa mausteena ja lääkeyrttinä erilaisiin sairauksiin sen anti-inflammatoristen ominaisuuksien [34] ja antioksidanttisten ominaisuuksien vuoksi [35,36]. Lisäksi kurkumiinilla on antibakteerista [37], antiviraalista [38], sientä ehkäisevää [39], niveltulehdusta [40], maksaa suojaavaa [41], antitromboottista [42], sydäntä suojaavaa [43], hypoglykeemistä [44], antiallergiset [45,46], haavojen paranemisominaisuudet [47] sekä kemo-ehkäisevät ja syöpää estävät ominaisuudet [48–50]. Kurkumiinin anti-inflammatoriset ja antioksidanttiset vaikutukset muodostavat perustan mm.hermoja suojaavavaikutuksia erilaisiin neurologisiin sairauksiin, jotka vaikuttavat sekä keskus- että ääreishermostoon. In vitro ja in vivo -tutkimuksista saadun laajan näytön perusteella on tunnistettu useita kurkumiinin molekyylikohteita.

2.4. Kurkumiinin molekyyli- ja soluneuroprotektiiviset mekanismit PD:ssä

Tämä katsaus keskittyy viimeaikaisiin edistysaskeliin ja mekanismeihin, jotka ovat taustalla kurkumiinin monenlaisten biologisten vaikutusten hermostoa rappeuttavia sairauksia vastaan, erityisestiParkinsonin tautisairaus. Kurkumiinin kyky moduloida useiden signaalinsiirtoreittien toimintoja on yhdistetty taudin etenemisen hidastumiseen. Kurkumiini on vuorovaikutuksessa transkriptiotekijöiden, kuten z-transkriptioproteiinien (STAT) kanssa [51], kasvutekijöiden ja niiden reseptorien, esim. epidermaalisen kasvutekijän reseptoreiden ja HER2:n [52,53], sytokiinien, esim. interleukiini 1b (IL-1) kanssa. b), interleukiini 6 (IL-6) [54], entsyymit, esim. hex (HO-1) [55] ja geenit, jotka säätelevät solujen lisääntymistä ja apoptoosia [56]. Kurkumiinin kyky moduloida ja olla vuorovaikutuksessa useiden solujen signalointireittien ja proteiinien kanssa osoittaa vahvasti, että tämä polyfenoli on tehokas monikohdeyhdiste [57–59]. Tämä johtopäätös on linjassa useiden äskettäin julkaistujen raporttien kanssa, joissa kurkumiini tunnistetaan tehokkaaksi epigeneettiseksi säätelijäksi [60,61]. Mielenkiintoista on, että kurkumiinin estävä vaikutus MOA-B-entsyymiin [62], joka johtaisi DA:n tason ja saatavuuden nousuun aivoissa, on saanut paljon huomiota viime vuosina, kuten alla käsitellään.

Kriittinen tyydyttämätön tarve PD:n hallinnassa on uusien lähestymistapojen löytäminen, jotka voisivat hidastaa, pysäyttää tai ihannetapauksessa kääntää neurodegeneraatioprosessin. Kurkumiinihermoja suojaavapotentiaali on osoitettu useissa viimeaikaisissa tutkimuksissa, joissa on käytetty erilaisia ​​eläinmallejaParkinsonin tautisairaus [63–70]. Esimerkiksi Zbarsky kuvasi kurkumiinin suojaavia vaikutuksia TH-positiivisten hermosolujen lukumäärään sekä striatalin DA-tasoon ja sen metaboliitteihin; dihydroksifenyylietikkahappo (DOPAC) ja homofiilinen happo (HVA) 6-hydroksidopamiinia (6-OHDA) vastaan ​​aiheuttivat hermoston rappeutumista PD:n eläinmalleissa [71]. Kurkumiinin etu muihin johdannaisiin, kuten demetoksikurkumiiniin (DMC) ja bisdemetoksikurkumiiniin (BDMC) verrattuna, raportoitiin DA-reseptorin (D2) sitoutumisaktiivisuuksissa ja TH plus ve -neuronien lukumäärässä [72]. Yang et ai. kuvaili kurkumiinin suojaavia vaikutuksia vaurioituneeseen aivotursoon PD:n 6-OHDA-mallissa, mukaan lukien henkisen tilan, painonnousun, neurokäyttäytymisen, oppimisen ja muistin, dopamiinin ja norepinefriinin tasojen, hermoston regeneraation aivotursokudoksessa merkittävän paranemisen. ja solujen selviytymiseen liittyvät signalointireitit, kuten BDNF, TrkB ja PI3K [73]. Lisäksi PD:ssä vaikuttaa aivoista peräisin olevaan neurotrofiseen tekijään (BDNF), joka on neurotrofiinikasvutekijäperheen jäsen ja joka osallistuu erilaisiin neurologisiin toimintoihin [74]. Kurkumiini palauttaa hermosolujen regeneraation stimuloimalla Trk/PI3K-signalointisolukaskadia, vähentäen kasvainnekroositekijä- (TNF-) ja kaspaasiaktiivisuuden tasoja, mikä lisää BDNF-tasoja PD:n 6-OHDA-mallissa [73,75]. Äskettäin tutkimme kurkumiinin hermoja suojaavia vaikutuksia PD:n 6-OHDA-eläinmallissa [70]. Tulokset osoittivat, että kurkumiini parantaa striatalin TH-kuitujen ja SNpc-hermosolujen selviytymistä, vähentää epänormaalia kääntymiskäyttäytymistä ja vaikuttaahermoja suojaavaominaisuuksia ainakin osittain 7- nAChR-välitteisen mekanismin kautta. Nämä havainnot osoittavat, että 7-nAChR:t voisivat olla mahdollinen terapeuttinen kohde ja kurkumiini olisi ensimmäinen luonnollinen aine, jonka on raportoitu moduloivan nikotiinireseptoreita PD:ssä.

2.4.1. Kurkumiinin anti-inflammatoriset vaikutukset

Tulehdus on mukautuva fysiologinen prosessi, jossa kehomme taistelee vammoja tai infektioita vastaan ​​ja laukaisee isäntä-immuunivasteen. Tulehduksella on tärkeä rooli useissa patologisissa tiloissa, mukaan lukien neurodegeneratiiviset (PD ja AD), autoimmuuni-, kardiovaskulaariset, endokriiniset ja neoplastiset sairaudet [76,77]. Se on monimutkainen vuorovaikutus, jonka tavoitteena on poistaa tunkeutuva aine tai vaurioitunut kudos aktivoimalla erilaisia ​​tulehduksellisia välittäjäaineita. Immuunijärjestelmän yliaktivoituminen ja tulehdusvasteet voivat aiheuttaa lisää kudosvaurioita [78,79]. Hermoston tulehdus on yhdistetty hermostoa rappeutuviin sairauksiin, mukaan lukien PD, mutta onko hermoston tulehdus laukaisija tai seuraus hermosolujen katoamisesta, on edelleen kiistanalaista [78,79]. Molekyylibiologian nykyiset edistysaskeleet osoittavat, että hermotulehduksella on tärkeä rooli PD:n patogeneesissä [80,81]. Immuunireaktiot gliaaktivaation ja tulehdusprosessien muodossa voivat myös osallistua tapahtumien sarjaan, mikä johtaa neuronien rappeutumiseen PD:ssä. Aktivoitunut mikroglia ekspressoi erilaisia ​​solupinnan reseptoreita, mikä johtaa lisääntyneisiin sytokiinien, kuten TNF-, interleukiini-1 (IL-1) ja interferoni-y, tasoihin PD-potilaiden mustakalvossa [82]. Nämä lisäävät kroonista aivojen tulehdusta, hermosolujen toimintahäiriötä ja hermoston rappeutumista PD:ssä [79,82]. On huomattavaa, että kurkumiinilla on tulehdusta estäviä vaikutuksia estämällä tulehduksellisia sytokiineja, interleukiineja (IL:itä), kemokiineja sekä tulehdusentsyymejä, syklo-oksigenaasia -2 (COX-2), GFAP-tasoa ja sykliini D1:tä [8 84]. Lisäksi kurkumiini estää indusoituvan typpioksidiproteiinin ilmentymistä (iNOS-mRNA-ilmentymistä), LPS-indusoitua TNF-, IL-1-, IL-6-tuotantoa ja JNK-fosforylaatiota, mikä yhdessä estää solun apoptoottista reittiä ja parantaa eloonjäämistä. [85,86]. Vuorovaikutus erilaisten tulehdusvälittäjien kanssa ja niiden vaikutusten modulointi kurkumiinilla varmistaa sen anti-inflammatoriset ominaisuudet [16,65].

2.4.2. Kurkumiinin antioksidanttiset vaikutukset

Oksidatiivisella stressillä on tärkeä rooli akuuteissa, kroonisissa ja rappeutuvissa sairauksissa. Oksidatiivinen stressi johtuu epätasapainosta reaktiivisten happilajien muodostumisen ja neutraloitumisen välillä kehossamme, mikä johtaa vapaiden radikaalien syntymiseen ja energian katkeamiseen [87]. Progressiivinen dopaminerginen neurotoksisuus SNpc:ssä on liitetty suoraan oksidatiiviseen stressiin, joka on päätekijä PD:n hermosolujen rappeutumisen taustalla olevassa rappeutumiskaskadissa. ROS-hapetusstressi liittyy eksplisiittisesti hengitysketjun mitokondrioiden entsyymien toimintahäiriöön, nimittäin kompleksiin I, joka aiheuttaa suurimman osan haitallisesta hermosolujen rappeutumisesta PD:ssä [5,65]. Lisäksi runsaasti monityydyttymättömiä rasvahappoja aivoissa, joissa lipidiperoksidaatio tapahtuu oksidatiivisessa stressissä, vapauttaa myrkyllisempiä sivutuotteita. Lisäksi on raportoitu reaktiivisten typpilajien, kuten typpioksidin (NO) ja peroksinitriitin, haitallisista vaikutuksista useisiin dopamiinisynteesin vaiheisiin, mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja siten dopaminergisiin solujen ikääntymiseen ja kuolemaan PD:ssä [88, 89]. Kurkumiinin voimakas aktiivisuus prooksidantteja, kuten superoksidiradikaaleja, vetyperoksidia ja typpioksidiradikaaleja vastaan, sekä antioksidanttientsyymien, kuten katalaasi, superoksididismutaasi (SOD), glutationiperoksidaasi (GPx) ja hemioksygenaasi{ {8}} (OH-1), vähentää lipidien peroksidaatiota ja elinvaurioita [90–92]. Antioksidanttisten vaikutustensa ansiosta Song et al. raportoivat, että kurkumiinilla on korjaavia vaikutuksia degeneroituneisiin hermosoluihin substantia nigrassa, ja se tuottaa huomattavaa parannusta motorisissa, soluissa ja biokemiallisissa muutoksissa PD-rotilla [93]. Samoin Khawaja tarjosi laajaa näyttöä kurkumiinin tehokkaasta vaikutuksesta prooksidantteja, kuten superoksidiradikaaleja ja vetyperoksidiradikaaleja vastaan, sekä tehostavia antioksidanttientsyymejä, kuten katalaasia, superoksididismutaasia (SOD) ja glutationiperoksidaasia (GPx), mikä johtaa lipidien peroksidaatiossa ja sen seurauksena hermosolujen vaurioissa SNpc:ssä PD:n 6-OHDA-mallissa [94]. Samanlaisia ​​havaintoja antioksidantistahermoja suojaavaKurkumiinin ja vähemmässä määrin muiden kurkuminoidijohdannaisten, kuten demetoksikurkumiinin ja bisdemetoksikurkumiinin, ominaisuudet vahvistettiin myöhemmin [72]. Lisäksi kurkumiinin antioksidanttiaktiivisuus palautti dopamiini- ja tyrosiinihydroksylaasitasot PD:n MPTP-mallissa [95]. Yksi hermoston kehityksen ja aivojen neurogeneesin säätelyn pääelementeistä on Wnt/-catenin-signalointireitin aktivointi [96]. Kurkumiinin on osoitettu suojaavan oksidatiivisen stressin aiheuttamalta hermoston rappeutumiselta 6-OHDA PD:ssä stimuloimalla Wnt/-catenin-reittiä, mikä näin ollen johtaa solujen elinkelpoisuuden paranemiseen, eloonjäämiseen ja hermosolujen apoptoosin vähentämiseen [97]. Alavirran soluvälittäjien, kuten c-Mycin ja sykliini D1:n, modifikaatiolla Wnt-signalointikaskadissa voi myös olla merkittävä roolihermoja suojaavakurkumiinin aktiivisuus [98]. Bentseenirenkaiden metoksi- ja fenoliryhmien sekä kurkumiinin rakenteessa olevan -diketoniosan (kuva 2) uskotaan olevan välttämättömiä sen antioksidanttisille ominaisuuksille [17,99]. Mielenkiintoista on, että kurkumiinilla on vahvempi antioksidanttivaikutus jopa verrattuna C- ja E-vitamiiniin [92].

2.4.3. Kurkumiinin vapaiden radikaalien poistotoiminta

Happi on liikkeellepaneva voima useimpiin peruuttamattomiin soluvaurioihin ja neurodegeneratiivisiin muutoksiin, joita esiintyy PD:ssä. Vaikka happi on hyvin perustavanlaatuinen kaikille elävälle järjestelmälle, se on luonnostaan ​​haitallista samalla, ilmiö tunnetaan "happiparadoksina" [100,101]. Alustavaa näyttöä happiparadoksin roolista PD:ssä tuki vahvasti PD-potilaiden kuolemanjälkeinen aivoanalyysi, joka osoitti korkeita hapettuneen DNA:n, proteiinin ja lipidien tasoja [102,103]. Happiparadoksin taustalla oleva teoria perustuu solujen poistoaktiivisuuden heikkenemiseen, jossa mahdollisesti tapahtuu proteiinin karbonylaatiota, nitrotyrosiinin muodostumista ja sitä seuraavaa proteiinien aggregaatiota [104,105]. Tämän tueksi PD:ssä on raportoitu patologisia proteiiniaggregaatteja, kuten -synukleiini, ubikvitiini-proteasomijärjestelmä (UPS) ja kaperoneja [106]. Kurkumiinissa on useita funktionaalisia ryhmiä, jotka vastaavat sen antioksidanttisesta aktiivisuudesta. Lisäksi kurkumiini voi suoraan poistaa reaktiivisia molekyylejä ja katkaista hapetusketjun [107]. Kurkumiinihoito vähentää merkittävästi karbonyloitua proteiinia ja nitrotyrosiinimodifioituja proteiineja rotenonin aiheuttamassa PD-mallissa [104]. ROS koostuu sekä vapaista radikaaleista että ei-radikaalisista molekyylihapettimista. Vapaiden radikaalien hapettimet osallistuvat yksittäisen elektronin siirtoreaktioihin ja vetyatomin abstrahoitumiseen. Kolme aktiivista kohtaa, metoksi- ja fenoliryhmät bentseenirenkaissa ja kurkumiinin -diketoniosa, voivat hapettua elektroninsiirron ja vedyn abstraation avulla ja muodostaa siten stabiloituja fenoksyyliradikaaleja. Kurkumiini on erinomainen useimpien ROS-yhdisteiden poistaja konsentraatio- tai annosriippuvaisella tavalla [92]. Huomattavaa on, että kurkumiini estää -synukleiinin oligomerisaatiota, proteiinien aggregaatiota ja siten hermotoksisuutta [65, 108] ja tuottaa mahdollisia estäviä vaikutuksia astrosyyttiseen aktivaatioon sekä NADPH-oksidaasijärjestelmään [65]. Kurkumiinin oksidatiivisen tilan palauttaminen voitaisiin saavuttaa ketjun katkaisijalla tai vetyä luovuttavalla antioksidantilla, kuten E-vitamiinilla tai askorbiinihapolla (kuva 3).

2.4.4. Mitokondrioiden suojaus

Mitokondrioilla on keskeinen rooli solujen homeostaasin ylläpitämisessä [100]. Hermosolut ovat erittäin riippuvaisia ​​mitokondrioiden energiantuotannosta [109,110]. Laajat tiedot solu-, geneettisistä, toksiinien aiheuttamista eläintutkimuksista ja kuoleman jälkeisistä ihmisen aivoista osoittavat mitokondrioiden toimintahäiriön PD:ssä estyneen kompleksin I ja sitä seuranneen mitokondrioiden elektroniketjun eston, energian epäonnistumisen, oksidatiivisen stressin ja dopaminergisen solukuoleman muodossa PD:ssä [3 109 111– 113]. Kurkumiini on monikäyttöinen yhdiste, joka voi toimia ahermoja suojaavaagentti. Kurkumiinin oraalinen antaminen suojaa sveitsiläisiä albiinohiiriä rotenonin aiheuttamalta toimintahäiriöltä mitokondrioiden hengitysketjussa ja säilyttää mitokondrioiden entsyymikompleksin, mikä heijastuu eläinten motorisen käyttäytymisen paranemiseen kolmen viikon kurkumiinin antamisen jälkeen [114]. Lisäksi kurkumiini moduloi hyödyllisesti mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja epäkypsää vanhenemista [115, 116]. Se parantaa tehokkaasti mitokondrioiden entsyymikompleksien aktiivisuutta rotenonin aiheuttamassa PD-mallissa [114]. Lisäksi PTEN-indusoidussa oletetussa kinaasi 1:ssä (PINK1), geneettisesti mutatoidussa hiirten PD-mallissa, esikäsittely kurkumiinilla parantaa solujen elinkelpoisuutta, parantaa mitokondrioiden kalvopotentiaalia ja vähentää apoptoosia SH-SY5Y-neuroblastoomasoluissa [117]. .

2.4.5. Kurkumiinin rautaa kelatoivat ominaisuudet

Rautaa tarvitaan useisiin aivojen perustoimintoihin. Raudan homeostaasin hallinta edellyttää raudan sisääntulon, ulosvirtauksen ja varastoinnin hallintaa. Metallit, kuten rauta (Fe), sinkki (Zn) ja kupari (Cu), kerääntyvät aivoihin ikääntyessämme [118]. Iän myötä aivojen raudan pitoisuus ja laskeuma lisääntyvät raudan huonon hoidon seurauksena, mikä johtaa oksidatiiviseen vaurioon ja hermosolujen rappeutumiseen [119]. Rauta joko varastoituu lysosomeihin tai sitoutuu neuromelaniiniin ja ferritiiniin hermosoluissa. Jälkimmäinen on biologisesti tärkeä kelaattori, jota säätelevät mitokondriot [120,121]. Raudan kertymistä hermosoluihin on myös pidetty yhtenä tärkeimmistä löydöksistä postmortem PD-aivoissa, mukaan lukien substantia nigra [122,123]. Erityisesti kurkumiinin rautaa kelatoiva vaikutus on kuvattu aiemmin [124]. Du et ai. osoitti onnistuneesti rautapositiivisten solujen vähenemisen kurkumiinihoidon jälkeen 6-OHDA-indusoidussa PD-mallissa [125]. Tukevat todisteet yhdistetystä kurkumiinihoidosta ja desferrioksamiinista, joka on voimakas rautaa kelatoiva aine, heijastelee kurkumiinin suojaavaa vaikutusta dopaminergiseen hermosolujen katoamiseen PD-mallissa [126]. Deferoksamiinin käyttö yhdessä uuden annostelujärjestelmän kanssa; Kurkumiinilla ladattua nanokantajaa rotenonin aiheuttamassa Parkinsonin taudin mallissa tuettiin äskettäin, ja tällainen yhdistelmä tarjosi selkeän suojan dopaminergisille hermosoluille raudan kertymistä vastaan ​​[127]. Sharma ja kollegat saivat samanlaisia ​​tuloksia estäessään raudan kertymistä dopaminergisissä hermosoluissa [65].

mistä voin ostaa tistanche-kuorta

3. Kurkumiinin neuroprotektiiviset mekanismit nikotiiniasetyylikoliinireseptoreiden kautta

Kurkumiinin farmakologisten vaikutusten uskotaan välittyvän useiden ligandien ohjaamien ionikanavien ja reseptorien kautta [128]. Tuore tutkimus luonnollisen polyfenoliyhdisteen vaikutuksista osoittaa, että kurkumiinilla on voimakashermoja suojaavavaikutus, koska se säilyttää nigrostriataalisen dopaminergisen järjestelmän eheyden. Tämä ilmenee selvästi kurkumiinilla käsiteltyjen eläinten motorisen käyttäytymisen parantuneena 7-nAChRs-välitteisen mekanismin kautta [70]. Tämä tutkimus täydentää aiempia in vitro -tutkimuksia, jotka osoittavat, että kurkumiini tehostaa asetyylikoliinin (ACh) vaikutuksia 7-nAChR:ien toiminnan kautta pitoisuudesta riippuvaisella tavalla [129]. Lisäksi tulokset toisesta in vitro -tutkimuksesta korostavat kurkumiinin merkittävää roolia kalsium- (Ca2 plus ) -ionien virtauksen moduloinnissa 7-nAChR:ien kautta [130]. Aiempien havaintojen perusteella, että kurkumiini toimii 7-nAChR:iden tyypin II PAM:na ja reseptoritoiminnan tehostajana vähentämällä merkittävästi herkkyyttä [129], on järkevää päätellä, että kurkumiinin PAM-vaikutus 7-nAChR:iin sillä on suotuisa vaikutus välittäjänähermoja suojaavavaikutukset [131 132]. Kurkumiinin aika-testattu turvallisuus,hermoja suojaavaPD:n nikotiinireseptoreihin kohdistuvien aineiden tehokkuus ja alustava kliininen menestys tekevät siitä houkuttelevan luonnollisen ehdokkaan lisätutkimuksille ja -kehityksille PD-lääkkeiden etsimisessä.

In vitro-, in silico- ja in vivo -löydökseemme viittaavat siihen, että Ca2:n ja Ca2:n lisäämisellä voi ollahermoja suojaavamekanismi hermosoluissa ja ei-hermosoluissa erilaisten solunsisäisten mekanismien kautta, kuten kuvassa 4 esitetään [70,129,130]. Presynaptisen 7-nAChR:n stimulaatio stimuloi vesikulaarisen DA:n vapautumista Ca2 plus -riippuvaisen fasilitaatiomekanismin kautta [133–135]. Proteiinikinaasi A (PKA) ja/tai kalsiumkalmoduliiniriippuvainen proteiinikinaasi (CaMK) voivat laukaista solunulkoisen signaalin säätelemän mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin (ERK/MAPK) aktivaation [136]. Solunsisäisten Ca2 plus -tasojen nousua pidetään molempien signalointikaskadien laukaisutekijänä. (ERK/MAPK) aktivaatio on ratkaiseva signalointitapahtuma solun eloonjäämisreitillä solun transkriptiotekijän ylössäätelyn kautta; cAMP-vasteelementin sitominen (CREB), lisää tyrosiinihydroksylaasin geeniekspressiota ja tehostaa DA:n vapautumista [137,138]. 7-nAChR ilmentyy myös mikroglioissa ja astrosyyteissä, ja sillä on tärkeä rooli immuunivasteessa "kolinergisen anti-inflammatorisen reitin" kautta. 7-nAChR:n aktivoituminen johtaa solunsisäisen Ca2 plus -pitoisuuden nousuun ja siten moduloi Janus-kinaasi 2:ta (JAK2) ja/tai signaalimuuntajaa ja transkription 3:n aktivaattoria (STAT3), mikä johtaa proteiinikinaasi B:n lisääntymiseen. (PKB), mikä johtaa ydintekijä-kB:n (NF KB) estoon [139]. Proteiinikinaasi C:n (PKC) käynnistämä lipidisignalointikaskadi fosfatidyyli-inositoli-3--kinaasin (PI3K/Akt) fosforylaatiolla on akkreditoitu moduloimaanhermoja suojaavaja apoptoottiset tekijät, kuten Bcl{0}} ja vastaavasti kaspaasit [140–142]. Viimeaikaiset tiedot osoittavat, että kurkumiinin aiheuttama hermoston tulehdusreaktioiden säätely tapahtuu moduloimalla mikroglian JAK/STAT-signalointireittiä [143]. Yhdessä kaikki tai jotkut näistä tekijöistä johtavat vähentyneeseen apoptoosiin, lisäävät hermosolujen eloonjäämistä, muokkaavat immuunivastetta ja aiheuttavat muutoksia synaptisessa plastisuudessa [144].

Kuva 4. Ca2 plus -riippuvaisen solun eloonjäämismekanismin hypoteettinen malli. Kurkumiini moduloi 7-nAChR:ää allosteerisesti sallien enemmän Ca2:ta plus pääsyn soluun, kuten sähköfysiologisesta tallenteesta käy ilmi. Solunsisäisen Ca2 plus -pitoisuuden kasvu johtaa tapahtumien sarjaan dopaminergisissa hermosoluissa (vasemmalta oikealle): Dopamiinin vapautumisen helpottaminen synaptisista rakkuloista. ERK:n aktivointi PKA:lla ja/tai CaMK:lla lisää CREB-proteiinin säätelyä, lisää tyrosiinihydroksylaasiaktiivisuutta ja aktivoi dopamiinin vapautumista. JAK2/STAT3-signalointireitti johtaa NF-kB:n translokaation estoon PKB-aktivaation kautta. IC Ca2 plus -arvon kasvu heikentää tulehdusvastetta immuunisoluissa aktivoiden proteiinikinaasi C:tä. PKC näyttää aktivoivan alavirran PI3K/AKT-signalointireittejä, jotka edistävät Nrf{11}}-translokaatiota, mikä johtaa solujen eloonjäämisproteiinien modulaatioon; Bcl-2 ja kaspaasi.

4. Kurkumiinin päivitys ja nykyiset näkymät

7-nAChR:n uskotaan olevan potentiaalinen ravitsemusaine useisiin neurologisiin sairauksiin, kutenParkinsonin tauti, Alzheimerin tauti, ja skitsofrenia. Useiden 7-nAChR-agonistien ja -modulaattoreiden kliiniset tutkimukset ovat parhaillaan käynnissä [145]. Mielenkiintoista on, että 7-nAChR-positiiviset allosteeriset modulaattorit (PAM) osoittivat erittäin myönteisiä ja lupaavia tuloksia. Kurkumiini, tyypin II PAM [129], on luonnollinen yhdiste, jolla on korkea turvallisuusprofiili, eikä sillä ole raportoitu toksisuutta in vitro ja in vivo, eikä kliinisissä tutkimuksissa [20 146–150], jos sitä annetaan suositellulla annoksella [22 151]. Kurkumiinilla on tehty useita kliinisiä tutkimuksia neurodegeneratiivisten häiriöiden hoitoon, ja se on osoittanut kognitiivista vaikutusta jyrsijöillä ja kädellisillä [152–161].

Kaiken kaikkiaan nykyiset havainnot kliinisestä kokeesta nikotiinireseptoreista ja PD:stä tai kurkumiinista ja neurodegeneratiivisista sairauksista, kuten PD, ovat erittäin lupaavia, mutta lisää prekliinisiä tutkimuksia ja kliinisiä tutkimuksia tarvitaan kurkumiinin biologisen hyötyosuuden parantamiseksi ja sen piilotettujen kohteiden määrittämiseksi.

cistanche tubulosa

5. Loppuhuomautukset

Kurkumiini on ahermoja suojaavaaine, jolla on antioksidantti [35,36], antiflinflammatorinen [86], vapaita radikaaleja poistava [107], mitokondrioita suojaava [62] ja rautaa kelatoiva aine [125], jotka lisäävät DA-tasoja aivoissa [ 62]. Kurkumiinin vuorovaikutus 7-nACh-reseptorien kanssa tarjoaa lisätodisteita mahdollisestahermoja suojaavakurkumiinin rooli PD:ssä. Lisäksi kurkumiinilla ja johdannaisilla on korkea turvallisuusprofiili minimaalisella raportoidulla toksisuudella, mikä on osoitettu sekä in vitro että in vivo -tutkimuksissa PD-malleissa. Siksi saada parempi käsityshermoja suojaavakurkumiinin ominaisuuksilla voi olla merkittäviä terapeuttisia vaikutuksia. Tarkastetut todisteet tukevat kurkumiinin voimakkaita molekyyli- ja soluvaikutuksia hermoston rappeutumissairauksissa houkuttelevana strategiana PD:n hallinnan ja ennusteen parantamiseksi.

Rahoitus: Tätä työtä tukee DMC:n tutkimuskeskus.

Institutionaalisen arviointilautakunnan lausunto: Ei sovelleta.

Ilmoitettu suostumus: Ei sovelleta.

Tietojen saatavuusilmoitus: Ei sovelleta.

Kiitokset: Kirjoittaja kiittää onneksi Safa Shehabia (lääketieteen ja terveystieteiden korkeakoulu, Yhdistyneet arabiemiirikunnat, Al-Ain, Yhdistyneet arabiemiirikunnat) hänen arvokkaasta opastuksestaan ​​ja kiittää sydämellisesti Hafez Abdel Fattah Ahmedia (Dubain lääketieteellinen korkeakoulu, Dubai, Arabiemiirikunnat) hänen arvokkaastaan. apua käsikirjoituksen tarkistamisessa.

Eturistiriidat: Kirjoittajat ilmoittavat, että ne eivät ole eturistiriitoja.