Neuromelaniini Parkinsonin taudissa: tyrosiinihydroksylaasi ja tyrosinaasi osa 3

Vaihtoehtoisesti NM:n DA-hermosoluissa on yleisesti katsottu vaikuttavan hermosolujen suojaamiseen, koska NM inaktivoi myrkyllisiä vapaita radikaaleja sen kyvyn kautta kelatoida siirtymämetalleja, erityisesti rautaa. Rauta kerääntyy myös DA-hermosoluihin [112,115–117].

DA-hermosolut ovat aivojen neuronityyppi, joka liittyy usein läheisesti käyttäytymiseen, kuten palkkioon, huomioimiseen ja motivaatioon. Tutkimuksen syveneessä tutkijat ovat kuitenkin havainneet, että DA-neuronit voivat myös olla läheistä sukua muistiin.

Tutkijat havaitsivat kerran hiirikokeissa, että DA-neuronien aktivoiminen voi parantaa hiirten suorituskykyä tila- ja objektintunnistustehtävissä, mikä havainnollistaa DA-neuronien positiivista vaikutusta muistikykyyn. Lisäksi ihmisillä DA-neuronien on havaittu liittyvän muistin muodostumiseen ja ylläpitoon, ja niillä on myös tärkeä rooli oppimisessa ja kognitiivisissa toiminnoissa.

Tarkemmin sanottuna DA-neuroneilla on yhteinen hermopiiri, jota kutsutaan "hippokampus-ventral "VTA-alueeksi" (HP/VTA), jolla uskotaan olevan syvällisiä vaikutuksia muistiin ja tunnekäyttäytymiseen. Kun ihminen oppii uusia asioita, DA-hermosolut aktivoituvat ja vapauttavat kemikaaleja, kuten dopamiinia, parantaakseen oppimisvaikutusta ja parantaakseen aivojen muistia ärsykkeestä. Siksi opiskelussa tunnet olosi innostuneeksi ja onnelliseksi, ja on myös helppo muistaa oppimaasi.

Lisäksi tutkimukset osoittavat, että DA-neuronit voivat myös auttaa meitä paremmin tallentamaan tietoa ohjaamalla silmän katsetta, joka tunnetaan myös nimellä "visuaalisesti indusoitu moduloitu muisti". Tutkijat ovat havainneet, että kun silmämme skannaavat kohteita, jotka haluamme muistaa, DA-neuronit aktivoituvat ja auttavat meitä paremmin tallentamaan nämä tiedot.

Lyhyesti sanottuna, vaikka DA-neuronien rooli aivoissa on hyvin monimutkainen, sen vaikutus muistiin on erittäin myönteinen ja myönteinen. Siksi meidän tulee pitää hyvää huolta neuroneistamme ja parantaa muistiamme ja kognitiivisia toimintojamme oppimisen, liikunnan ja terveellisten elämäntapojen avulla. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten lisäämällä asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa. Nämä aineet ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravinteita ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta Tiedä lyhytaikaista muistia, kuinka voit parantaa

Rauta on sitoutunut NM:ään rauta(II)-raudan muodossa, redox-aktiivisessa muodossa, joka osallistuu Fentonin kaltaiseen reaktioon tuottaen myrkyllisiä vapaita radikaaleja. NM eliminoi myös erilaisia ​​myrkyllisiä aineita sytoplasmasta.

Siten NM voi toimia hermosolujen suojaajana myös in vivo. Kuitenkin PD:n etenemisen aikana NM:ään sitoutuneiden myrkyllisten aineiden vapautuminen solunsisäisen NM:n hajoamisen seurauksena voi johtaa mikroglian aktivoitumiseen vapauttamaan sytotoksisia sytokiineja, jotka tuottavat hermotulehduksia ja hermoston rappeutumista [78,118]. PD esiintyy spontaanisti vain ihmisillä.

PD-fenotyypin tuottamiseksi erilaisissa PD-malleissa nisäkkäissä, kuten hiirissä ja rotissa, joilta lähes puuttuu NM aivoissa, on tarpeen käynnistää DA-hermosolujen rappeutuminen joidenkin myrkyllisten kemikaalien, kuten 1-fenyyli-4- vaikutuksesta. metyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiini (MPTP), joka estää mitokondriokompleksia I [97].

Vilan ryhmä raportoi, että NMakkumulaatio DA-hermosoluissa kynnyksen ylittävän ikääntymisen aikana aiheuttaa DA-hermosolujen kuoleman ja PD-fenotyypin [119–121]. He loivat rotan mallin ihmisen PD:stä yli-ilmentämällä ihmisen NM:ää oikeanpuoleisessa SNpc:ssä stereotaksisella injektiolla adeno-assosioitunutta virusvektoria (AAV), joka ilmentää ihmisen tyrosinaasia [119].

Rotat osoittivat iästä riippuvaa ihmisen kaltaista NM:ää nigraalisissa DA-hermosoluissa, jopa iäkkäiden ihmisten tasoihin. Tietyn kynnyksen ylittävä solunsisäinen N-maggregaatio liittyy iästä riippuvaiseen PD-fenotyyppiin, mukaan lukien hypokinesia.

Lysosomaalisen proteostaasin tehostaminen vähentää solunsisäistä NM:ää ja ehkäisee hermoston rappeutumista tyrosinaasia yli-ilmentävissä rotissa. Solunsisäiset NM-tasot voivat asettaa kynnyksen PD:n alkamiselle. Lisäksi kuolleista NM:ää sisältävistä DA-hermosoluista vuotanut solunulkoinen NM voi aktivoida mikrogliaa tuottamaan hermotulehdusta ja edistämään edelleen DA-solukuolemaa [122].

NM on kuuma ehdokas laukaisemaan PD:n ja/tai johtamaan PD:n etenevään rappeutumiseen, mutta PD:n levodopahoidosta aiheutuu ratkaisemattomia ongelmia:(1) Post mortem -tutkimukset eivät ole osoittaneet NM:n lisääntymistä eloonjäämismäärissä. Pitkäaikaisen levodopahoidon ja (2) pitkäaikaisen levodopahoidon jälkeen NM:tä sisältäviä dopaminergisiä hermosoluja ei ole osoitettu merkitsevästi PD:n etenemisen lisääntymistä.

NM-teoria sopii ihmisen sPD:n fenotyypeille. Lisäksi -synukleiinin sytotoksisuudesta on paljon todisteita [10,19,123].

Äskettäin NM:n roolia synukleiinin ilmentymisen ja aggregaation indusoimisessa on ehdotettu tämän pigmentin mekanismiksi moduloida hermosolujen haavoittuvuutta PD:ssä [124]. -Synukleiini reagoi tyrosinaasin kanssa, ja tyrosinaasilla käsitellyn -synukleiinin kemialliset modifikaatiot vaikuttavat voimakkaasti sen aggregaatioominaisuuksiin ja lisäävät toksisuutta, ja -synukleiini voi vaikuttaa NM:n synteesiin [125,126].

Rauta-pelkistyskemia edistää -synukleiinin aggregaatiota, ja proteiini-metallikompleksiaggregaatit ovat suoraan mukana ROS-tuotannossa, mikä pahentaa oksidatiivista vauriota [127]. Lisäksi DA-neuronit ekspressoivat helposti MHC-I:tä, ja MHC-I:n induktiota edistää mikroglian aktivaatio joko -synukleiinin tai NM:n vaikutuksesta sekä gamma-interferoni tai korkea sytosolinen DA ja oksidatiivinen stressi [128].

PD-aivojen aktivoidut mikrogliat ilmentävät tärkeimpiä histokompatibiliteettikompleksiluokan II (MHC-II) molekyylejä. MHC-II-positiivisten mikroglioiden määrä SN:ssä ja putamenissa kasvaa SN:n hermosolujen rappeutumisen edetessä [129].

Evoluutioteoriaa on ehdotettu selittämään ihmisspesifistä PD:tä, joka perustuu ihmisen aivokuoren voimakkaampaan kehitykseen kuin tyviganglioiden [130–132]. Kliinisesti PD on systeeminen sairaus, ja degeneratiivisia prosesseja, erityisesti autonomisessa hermostossa, on vaikea selittää yksinomaan NM-teorialla, vaikka onkin kertynyt näyttöä siitä, että PD:n patogeneesi on monimutkainen ja sisältää energia-aineenvaihduntahäiriöitä, oksidatiivista stressiä, proteasomaalisia sairauksia. poikkeavuudet, -synukleiinin kertyminen, muutokset suoliston mikrobiotan metaboliitteissa ja hermoston tulehdus [133,134]. Tässä yhteydessä NM-järjestelmän ja -synukleiinijärjestelmän evoluution näkökulma on myös kiinnostava.

4. Johtopäätökset

Neuromelaniinin (NM) uskotaan syntetisoituvan seuraavalla reitillä: tyrosiini → (TH) → DOPA → (AADC) → DA → (ei-entsymaattinen hapetus tai tyrosinaasi) → DAQ -- → euNM/pheoNM.

Neuromelaniinille spesifisen tyrosinaasin (aktiivisuus) ja DACtautomeraasin (aktiivisuus) löytäminen jää tulevaan tutkimukseen tärkeänä ongelmana PD:n patofysiologiassa. NM:n katsotaan vaikuttavan sekä hermosolujen suojaamiseen että DAneuronien solukuolemaan riippuen solunsisäisistä kertymistasoista.

NM:n patofysiologia -synukleiinin suhteen on toinen tärkeä projekti PD:n syyn selvittämiseksi.

Tekijän panokset: Conceptualization, kaikki tekijät; kirjoitus-alkuperäisen luonnoksen valmistelu, TN;kirjoitus-tarkistus ja editointi, KW, SI, HW ja AN; visualisointi, KW ja AN Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet ja hyväksyneet käsikirjoituksen julkaistun version.

Rahoitus: Tämä tutkimus ei saanut ulkopuolista rahoitusta.

Institutionaalisen arviointilautakunnan lausunto: Ei sovelleta.

Ilmoitettu suostumus: Ei sovelleta.

Tietojen saatavuusilmoitus: Ei sovelleta.

Eturistiriidat: Kirjoittajat eivät julista eturistiriitoja.

Lyhenteet

Viitteet

1. Cacabelos, R. Parkinsonin tauti: patogeneesistä farmakogenomiikkaan. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 551. [CrossRef] [PubMed]

2. Balestrino, R.; Schapira, AHV Parkinsonin tauti. euroa Acad. Neurol. 2020, 27, 27–42. [CrossRef] [PubMed]

3. Guadagnolo, D.; Piane, M.; Torrisi, MR; Pizzuti, A.; Petrucci, S. Genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot monogeenisessä Parkinsontaudissa: Katsaus kliinisistä ja molekyylihavainnoista. Edessä. Neurol. 2021, 12, 648588. [CrossRef] [PubMed]

4. Lloyd, KG; Davidson, L.; Hornykiewicz, O. Parkinsonin taudin neurokemia: L-DOPA-hoidon vaikutus. J. Pharmacol.Exp. Siellä. 1975, 153, 453–464.

5. Nagatsu, T.; Kato, T.; Numata (Sudo), Y.; Ikuta, K.; Sano, M.; Nagatsu, I.; Kondo, Y.; Inagaki, S.; Iizuka, R.; Hori, A.; et ai. Fenyylietanoliamiini-N-metyylitransferaasi ja muut katekoliamiinimetabolian entsyymit ihmisen aivoissa. Clin. Chim. Acta1977, 75, 221–232. [CrossRef]

6. Nagatsu, T.; Sawada, M. Mortem-aivojen biokemia Parkinsonin taudissa: Historiallinen yleiskatsaus ja tulevaisuudennäkymät. J. Neural Transm. Suppl. 2007, 72, 113–120. [CrossRef]

7. Fahn, S. Parkinsonin taudin lääkehoito James Parkinsonista George Cotziasiin. ma Häiriö. 2015, 30, 4–18.[CrossRef]

8. Nagatsu, T.; Sawada, M. L-DOPA-hoito Parkinsonin taudin hoitoon: menneisyys, nykyisyys ja tulevaisuus. Parkinsonismi. Relat. Häiriö. 2009, 15, S3–S8. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com