Neurodegeneratiiviset sairaudet-Caps: kapseliverkkoon perustuva varhainen seulontajärjestelmä neurodegeneratiivisten sairauksien luokittelua varten

a b s t r a c t

Pitkät ei-koodaavat RNA:t (lncRNA:t) ovat ei-proteiinia tai vähän proteiinia koodaavia transkriptejä, jotka sisältävät yli 200 nukleotidia. Ne edustavat suurta osaa solun transkriptiotuloksesta ja osoittavat toiminnallisia ominaisuuksia mm. kudosspesifinen ilmentyminen, solun kohtalon määrittäminen, kontrolloitu ilmentyminen, RNA:n prosessointi ja muokkaus, annostuksen kompensointi, genomijälki, säilyneet evoluutioominaisuudet jne. Nämä pitkät ei-koodaavat variantit liittyvät hyvin eri sairauksien patogeenisuuteen, mukaan lukien neurologiset häiriöt, kuten Alzheimerin tauti, skitsofrenia, Huntingtonin tauti, Parkinsonin tauti jne. Neurologiset häiriöt ovat laajalle levinneitä ja niissä taustalla olevien mekanismien tunteminen on ratkaisevaa. LncRNA:t osallistuvat patogeneesiin lukuisilla mekanismeilla, kuten houkuttimilla, scaffoldilla, mi-RNA-sekvestraattorilla, histonimodifioijalla ja transkription häiriöillä. Yksityiskohtainen tieto lncRNA:iden roolista voi auttaa käyttämään niitä edelleen uusina biomarkkereina terapeuttisiin näkökohtiin. Tässä katsauksessa käsittelemme lncRNA:iden säätelyä ja toiminnallisia rooleja kahdeksassa neurologisessa sairaudessa ja psykiatrisessa häiriössä sekä mekanismeja, joilla ne toimivat. Näillä yritämme vahvistaa niiden roolia mahdollisina merkkiaineina ja käyttökelpoisina diagnostisina työkaluina näissä sairauksissa.

Cistanche tubulosan edut-Alzheimerin taudin vastainen

1. Esittely

Nyt on osoitettu, että lähes 90 prosenttia ihmisen genomista transkriptoituu RNA-molekyyleiksi [1], ja vain 1,2 prosenttia näistä transkripteistä transloituu proteiinimolekyyleiksi [2]. Aikaisemmin näiden ei-koodaavien transkriptien uskottiin olevan RNA:n prosessointikoneiston hajotettuja tuotteita [3]. ENCODE-konsortiot ovat kuitenkin uudelleen vahvistaneet, että (useimmiten koodaamattomat) transkriptit kattavat 62–75 prosenttia ihmisen genomista [4,5]. Kun ihmisen genomiprojekti oli saatu päätökseen, näiden valtavien määrien ei-koodaavien RNA:iden (ncRNA:iden) biologiaa alettiin tutkia, ja se johti siihen, että ne toimivat useiden fysiologisten ja solutoimintojen tärkeinä säätelijöinä. Pituutensa perusteella ncRNA:t luokitellaan pieniin ei-koodaaviin transkripteihin, kuten miRNA, snRNA, piwi RNA ja pitkä ei-koodaava RNA (lncRNA) (yli 200 nukleotidin transkriptit) [6]. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet pienten ncRNA:iden, kuten mikroRNA:iden (miRNA:iden) osallistumisen erilaisiin monimutkaisiin sairauksiin [1]. Samanaikaisesti lncRNA:iden merkitys keskeisinä säätelijöinä aineenvaihduntasairauksien kehittymisessä, etenemisessä ja ilmentymisessä on alkanut purkautua. LncRNA:t luokitellaan eri kategorioihin perustuen transkriptin pituuteen, assosiaatioon annotoituihin proteiinia koodaaviin geeneihin, assosiaatioon muiden tunnetun toiminnon omaavien DNA-elementtien kanssa, proteiinia koodaavan RNA:n samankaltaisuuden perusteella, assosiaatioon toistoihin, assosiaatioon biokemialliseen reittiin tai stabiilisuuteen, sekvenssin ja rakenteen säilymisen perusteella. , ilmentyminen erilaisissa biologisissa tiloissa, assosiaatio solunvälisten rakenteiden kanssa, genomin sijainti ja konteksti, toiminta- ja kohdistusmekanismi [7,8]. Joitakin lncRNA:iden merkittäviä piirteitä ovat huono sekvenssin säilyminen hierarkiassa ja sekvenssit, joissa on vähemmän eksoneja. LncRNA:t voivat olla tai olla polyadenyloituja, ja nämä molekyylit ovat enimmäkseen riippuvaisia ​​niiden sekundaarisesta rakenteesta niiden toiminnan kannalta ja lncRNA:iden ilmentymismallit ovat kudosspesifisiä [9]. Samoin kuin mRNA:t, RNA-polymeraasi II transkriptoi lncRNA:t, ne on suljettu 5 päästä, silmukoitu ja niillä on promoottorialueita. Useimmat niistä ovat myös polyadenyloituja 3-päästä [10].

Cistanche tubulosa-Anti Alzheimerin taudin edut

Näiden lncRNA:iden funktionaaliset roolit voidaan luokitella laajasti: houkutus, rakennusteline, mi-RNA-sekvestraattori, histonin modifioijat ja transkription häiriöt [11,12]. Ne voivat olla joko cis- tai trans-vaikuttavia perustuen niiden hiljentymiseen tai geeniekspression aktivaatioon samassa tai eri kromosomissa [9]. LncRNA:t ovat hyvin heterogeenisiä ja niillä on monitahoisia biologisia toimintoja ja ne ovat vuorovaikutuksessa monien muiden proteiinien kanssa [11]. Riippuen subsellulaarisesta sijainnistaan ​​tumassa tai sytoplasmassa, lncRNA:t voivat häiritä monia transkription ja transkription jälkeisiä geenisääntelyjä värväämällä tai estämällä transkriptiotekijöitä [13,14], vaihtoehtoista silmukointia 15] sekä mRNA-translaatiota [5,11, 16]. Ydintranskriptit voivat esimerkiksi välittää epigeneettisiä geenimodifikaatioita [17,18] tai transkription aktivaatiota ja hiljentämistä, kun taas sytoplasmiset lncRNA:t ovat usein vuorovaikutuksessa miRNA:iden kanssa säädelläkseen transkription jälkeistä geeniekspressiota tai toimivat RNA-proteiinikompleksien molekyylirunkoina [15,19]. ,20]. Erilaisia ​​lncRNA:iden toimintatapoja on esitetty kuvassa 1. Kuluneen vuosikymmenen aikana on perustettu suuri määrä toiminnallisia tutkimuksia, ja nyt näillä transkripteillä on osoitettu olevan säätelyrooleja erilaisten biologisten prosessien hienosäädössä. Hermoston rappeumasairauksien maailmanlaajuinen esiintyvyys tekee siitä äärimmäisen tärkeän. Alzheimerin tauti (AD) aiheuttaa yli 60 prosenttia kaikista 50 miljoonasta dementiapotilasta maailmanlaajuisesti [21], ja yli kymmenen miljoonaa ihmistä kärsii Parkinsonin taudista (PD) [22]. Huntingtonin taudin (HD) maailmanlaajuisen esiintymisen arvioitiin olevan 2,71 tapausta 100 000 kohden (95 prosentin luottamusväli: 1,55–4,72) 13 tutkimuksen meta-analyysin [23] perusteella. Motorisen hermoston sairauksien, kuten amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS) ilmaantuvuus on 2,2 tapausta 100 000 henkilötyövuotta (py) kohden Euroopan väestössä EURALS-nimisen eurooppalaisen rekisterikonsortion arvioiden mukaan, 0,89 per 100 000 py Itä-Aasiassa ja 0,79 per 100 000 py Etelä-Aasiassa [24]. WHO:n mukaan maailmanlaajuisesti yksi 160:sta lapsesta kärsii autismispektrihäiriöstä (ASD) [25], kun taas yli 264 miljoonaa kaikenikäistä ihmistä kärsii masennuksesta maailmanlaajuisesti [26]. LncRNA:t ovat mukana myös neurologisissa häiriöissä. Tässä teemme yhteenvedon lncRNA:iden osallistumisesta kahdeksaan neurologiseen häiriöön ja psykiatriseen häiriöön, nimittäin AD, skitsofrenia, HD, PD, ASD, ALS, vakava masennushäiriö, aivovaurio ja neuroimmunologinen häiriö.

Cistanche-lisä lähellä minua - Paranna muistia

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Improve Memory -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. LncRNA:iden rooli neurologisissa häiriöissä

2.1. LncRNA:iden rooli AD:ssa

AD:lle on ensisijaisesti ominaista amyloidi-beeta (A) -plakkien kerääntyminen aivokudokseen, ja se myötävaikuttaa hienovaraisesti dementiaan johtavien sairauksien patogeneesiin [27]. Kalvoon sitoutunut asparagiiniproteaasi b-paikan APP:n pilkkova entsyymi 1 (BACE1) on vastuussa amyloidiprekursoriproteiinin (APP) pilkkomisen katalysoinnista ja A-plakkien tuotannosta. BACE1:n, BACE1- AS:n, BACE1:n, b-site APP:n pilkkovan entsyymin 1 antisense-juosteen (BACE1- AS) konservoitunut antisense-transkripti on tehostettu Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden aivoissa [28,29]. BACE1-AS sitoutuu BACE1-transkripteihin ja stabiloi niitä, mikä lisää BACE1-entsyymin synteesiä ja peräkkäin A-plakkeja [28]. MikroRNA:n miR- 485–5p:n on raportoitu estävän BACE1:n ilmentymistä sitoutumalla kilpailevasti BACE1-AS:n kanssa [30]. LncRNA:n antisense aivoista peräisin olevalle neurotrofiselle tekijälle (BDNF-AS) on antisense-transkripti BDNF:lle ja säätelee negatiivisesti BDNF-tasoja sekä in vivo että in vitro [31], mikä edelleen vaimentaa välittömästi varhaista geeniä, joka osallistuu synaptogeneesiin ja synaptiseen plastisuuteen. kutsutaan toimintaan säädellyksi sytoskeletoniin liittyväksi proteiiniksi (ARC) [32]. Käsittely A:lla PC12-soluissa vähentää BDNF-pitoisuutta, mutta lisää BDNF-AS-tasoa. BDNF-AS:n tukahduttaminen lisää BDNF-tasoja, mikä edistää solujen elinkelpoisuutta [33]. Varhainen B-solutekijä 3 (EBF3) (tunnetaan myös nimellä olf), DNA:ta sitova transkriptiotekijä, ekspressoituu hajureseptorihermosoluissa ja niiden esiasteissa [34] ja osallistuu neurogeneesiin, solusyklin pysähtymiseen ja apoptoosiin [35,36]. . EBF3-tason on havaittu olevan kohonnut AD-hiirten aivotursissa. LncRNA EBF3-AS transkriptoituu EBF3:n vastakkaisesta juosteesta ja sitä säätelee ylösalaisin APP/PS1-hiirten hippokampuksessa. Ihmisen SH-SY5Y-soluissa EBF3-AS-puutos alentaa EBF3-tasoja ja estää okadahapon (OA) tai A:n aiheuttamaa apoptoosia, mikä osoittaa sen merkityksen AD:n biomarkkerina ja terapeuttisena kohteena [37]. LncRNA-pitkä nukleolaarinen ei-koodaava RNA (LoNA) sitoutuu nukleoliiniin ja vähentää sen aktiivisuutta sääteleen siten rRNA:n transkriptiota. Se on myös vuorovaikutuksessa fibrillariinin kanssa ja säätelee rRNA:n metylaatiota. Neuronaalisessa somassa tapahtuvalla proteiinitranslaatiolla on ratkaiseva rooli synaptisessa kehityksessä ja plastisuudessa. Translaatiotasolla LoNA:lla on säätelyaktiivisuutta moduloimalla ribosomaalisia komponentteja ja niiden kokoonpanoa [38–40]. LoNA-konsentraatio on merkittävästi ylöspäin säädelty AD-hiirten hippokampuksessa yhdessä alentuneiden rDNA-tasojen kanssa. rDNA:n hiljentäminen on vastuussa AD:hen liittyvästä ribosomaalisesta puutteesta ja tukahdutti rRNA 28 S/18 S -suhteen [41]. LoNA:n kaataminen on osoittanut rRNA-tasojen palautumisen ja kognitiivisten puutteiden paranemisen AD-hiirillä [42]. Hiiren lncRNA lincRNA-Cox2:lla on erilaisia ​​tehtäviä sekä immuunigeenien indusoimisessa että tukahduttamisessa, koska se on vuorovaikutuksessa heterogeenisten ydinribonukleoproteiinien A/B ja A2/B1 kanssa, joita tarvitaan kohdegeenin estämiseen [43]. Toinen hiiren lncRNA-antisense UchL1 pysyy osittain päällekkäin UchL1-mRNA:n kanssa ja aktivoi polysomeja sen translaatiota varten [44]. Kaksi muuta hiiren lncRNA:ta MIAT ja Pnky osallistuvat alkion ja postnataalisten hermosolujen kantasolupopulaatioiden neurogeeniseen sitoutumiseen ja neurogeneesin säätelyyn. Säätelemätön MIAT aiheuttaa Wnt7b:n puutteellisen silmukoinnin ja sillä on pleiotrooppisia vaikutuksia aivojen kehitykseen [45], kun taas Pnky-välitteinen alkion ja postnataalisten hermosolujen kantasolupopulaatioiden neurogeneesisäätely tapahtuu sen vuorovaikutuksessa silmukointitekijän PTBP1:n kanssa [46]. LncRNA PVT1 välittää autofagiaa ja suojaa aivotursohermosoluja heikentyneeltä synaptiselta plastisuudesta [47], kun taas lncRNA Evf2 säätelee Dlx5:n, Dlx6:n ja Gad1:n ilmentymistä värväämällä transkriptiotekijöitä DLX ja MECP2 Dlx5/6 intergeenialueella [48]. Toinen lncRNA-aivojen sytoplasminen (BC)-200 RNA (BCYRN1) osallistuu AD:n patogeneesiin sitoutumalla poly(A)-sitoutuvaan proteiiniin 1 (PABP1), joka on translaation aloituksen säätelijä, sen jälkeen kun se on kuljetettu ribonukleoproteiinipartikkeleina dendriittiin. prosessit. Siten säätelemällä translaatioprosessia se moduloi geenin ilmentymistä [49]. Sen on myös havaittu liittyvän epänormaaliin proteiinien lokalisoitumiseen vuorovaikutuksessa RNA:ta sitovien proteiinien kanssa [50]. Synaptista tai dendriittistä rappeutumista voi tapahtua BC-200:n yli-ilmentymisellä, koska se olettaa klusteroitua perikaryaalista lokalisaatiota jännityksen kompensointimekanismissa, jota välittävät dendriittien itäminen ja uudelleenmuotoilu [50]. BC-200-taso on myös todettu korkeammaksi Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, joilla on AD-aivoalue Brodmannin alueella 9, verrattuna terveisiin henkilöihin [50]. Yksityiskohtainen lisätutkimus voi antaa oivalluksia BC-200:n roolista AD:n patogeneesissä [51].

Cistanche tubulosan edut - Paranna muistia

Hiirten BC-200:n homologi, nimeltään BC1, sitoutuu herkän X-oireyhtymän proteiiniin (FMRP) ja indusoi APP:n translaation [52]. A-plakin aggregaatio estyy Alzheimerin tautia sairastavilla hiirillä BC1- tai BC1-FMRP-kompleksin ehtyessä. Se myös parantaa oppimista ja muistia hiirillä [52]. LncRNA-17A aiheuttaa ylimääräisen A-tuotannon yli-ilmentyessään. Se myös vaihtoehtoisesti silmukoi GABA-reseptori B:n (GABAB) ja tuottaa siitä isoformivariantin ohjaamalla G-proteiiniin kytkettyä reseptoria 51 (GPR51). GABA-reseptorin isoformi A ei voi sitoutua tähän isoformimuunnelmaan, eikä se voi tuottaa toiminnallisia heterodimeerisiä reseptoreita [53]. Toinen lncRNA, SNHG1 (pieni nukleolaarinen RNA-isäntägeeni 1) välittää miR-137-sientä, joka vaimentaa A-välitteistä vaikutusta kohdentamalla selektiivisesti transmembraaniproteiinia 1 (KREMEN1) sisältävän sisäisen proapoptoottisen transmembraanisen reseptorin kringlen translaatioon. . Hoito indusoi SNHG1:n ilmentymistä, kun taas sen repressio A-käsitellyissä soluissa vähentää A:n vaikutusta mitokondrioiden kalvopotentiaaliin ja solujen elinkelpoisuuteen [54–56]. SH-SY5Y:ssä ja ihmisen primäärihermosoluissa tämä tapahtuu SNHG1--välitteisen miR-137-sienen avulla, joka kohdistuu selektiivisesti transmembraanisen reseptorin transloimattomaan alueeseen, jolla on luontainen proapoptoottinen aktiivisuus, jota kutsutaan kohdentamiseksi KREMEN1:ksi [56]. ]. SNHG1 on myös vuorovaikutuksessa proteiinikumppaniensa MATR3:n, Ezh2:n kanssa [56]. LncRNA:n NAT-Rad18:n tehosäätely Alzheimerin taudissa ja säätelee jälkitranskriptionaalisesti Rad-18-proteiinia, joka osallistuu proliferoivan solun ydinantigeenin (PCNA) ubikvitinaatioon, DNA:n korjaukseen ja hermovaurioon sekä lisää hermosolujen apoptoosin ja solujen herkkyyttä. kuolema [57]. Samalla tavalla lncRNA 51A, joka on tuotettu lajitteluproteiiniin liittyvän reseptori 1:n (SORL1) geenin intronista 1, auttaa A 42:n kerääntymisessä muuttamalla SORL1-mRNA:n silmukoitua muotoa [58]. LncRNA-GDNFOS (gliasolulinjasta peräisin olevan neurotrofisen tekijän antisense) limittyy GDNF:n (gliasolulinjasta peräisin oleva neurotrofinen tekijä) 5-UTR:n kanssa ja säätelee negatiivisesti GDNF:n ilmentymistä ja edistää AD:n patogeneesiä. AD-potilaiden kypsissä temporaalisissa gyrusissa GDNF-peptidi on alasäädelty, mikä osoittaa GDNF-välitteisen neuroprotektiivisen vaikutuksen pysähtymisen [59,60]. LncRNA LRP1-AS vähentää LRP1:n ilmentymistä sekä proteiini- että RNA-tasoilla; LRP1-AS vähentää LRP1-transkription transkriptiota vähentämällä LRP1-promoottorin aktiivisuutta, jonka aiheuttaa LRP1-transkriptiotekijästä Srebp1 koostuva transkriptiokompleksi, joka säätelee LRP1-transkriptiota ja sen vuorovaikutuksessa olevaa kumppania Hmgb2 [61]. Kehittyvien hiiren aivojen aivokuoressa Sox2OT sitoutuu proteiineihin FUS ja YY1 ja edistää neurogeneesiä ja hermosolujen erilaistumista estämällä Sox2:ta [62]. Sox2OT ekspressoituu myös eri tavalla sairauden varhaisessa ja myöhäisessä vaiheessa AD-mallihiirellä, mikä viittaa sen mahdolliseen rooliin AD:n biomarkkerina [63]. RNA-polymeraasi III:n transkriptoima neuroblastooman erilaistumismarkkeri 29 (NDM29) johtaa Ab-erityksen ja APP-synteesin indusointiin AD:ssa [64]. LncRNA H19 edistää HDAC1-riippuvaista M1-mikrogliapolarisaatiota ja aiheuttaa hermotulehdusta [65]. Lethe, lncRNA:n hiirissä, on osoitettu säätelevän tulehduksellista signalointia. Lethe-RelA (NF-B-alayksikkö RelA) vuorovaikutus estää RelA:n sitoutumisen DNA:han ja siten estää kohdegeenin ilmentymisen [66]. LncRNA Dali osallistuu hermoston erilaistumisen säätelyyn säätelemällä CpG-saarekkeisiin liittyvien promoottorien DNA-metylaatiota DNMT1-DNA-metyylitransferaasin trans-vuorovaikutuksella [67]. Toinen lncRNA RMST tarvitaan neurogeenisten transkriptiotekijöiden promoottorialueiden sitoutumiseen Sox2:een, ja se on osallisena hermoston kantasolujen kohtalon säätelyssä [68]. LncRNA:n tuman paraspeckle-kokoonpanon transkripti 1 (NEAT1) sitoutuu NONO:n, SFPQ:n, PSF:n ja Ezh2:n kanssa ja siirtää SFPQ:n IL8-promoottorista paraspeckleihin, mikä johtaa antiviraalisten sytokiinien, kuten IL8:n, transkriptioaktivoitumiseen [69–73]. LncRNA MALAT1 osallistuu sekä immuunivasteeseen että synaptisen tiheyden säätelyyn. Se edistää glukoosivälitteisen tulehdussytokiinien IL-6 ja TNF-alfan säätelyä aktivoimalla SAA3:n ilmentymistä [74] ja säätelee synaptista tiheyttä moduloimalla seriini/arginiinirikkaan (SR) perheen värväämistä pre-mRNA-silmukointitekijät (SRSF1, SFPQ) transkriptiokohdassa [75–77]. Polymorfismi lncRNA:n TCONS{105}}/linc-SLITRK5-11-geenissä rs7990916:ssa (T > C) Kuva 2 – LncRNA:iden eri roolit Alzheimerin taudissa. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla on erilainen kuin terveillä henkilöillä [78]. Zhou et ai. ovat löytäneet pääosin intergeenisiä 84 alas- ja 24 ylössäädeltyä lncRNA:ta AD-potilailla, yksi näistä alassäädellyistä lncRNA:ista, n341006 osoittaa yhteyden proteiinin ubikvitinaatioreittiin, kun taas toinen ylössäädelty lncRNA, n336934, liittyy kolesterolin homeostaasiin geenin jälkeen. joukkorikastusanalyysi (GSEA) [79]. Zhang et ai. ovat löytäneet 114 merkittävästi alas- ja 97 merkittävästi ylöspäin säädeltyä lncRNA-transkriptia SAMP8- (vanhenemiseen kiihdytetty hiiri altis 8) ja SAMR1 (vanhenemiseen kiihdytetty hiiri 1) -malleista. Nämä transkriptit ovat mukana mitogeenin aktivoimassa proteiinikinaasin signalointireitissä, hermokasvutekijätermissä ja AD-reitissä [80]. Taulukko 1 ja kuvio 2 esittävät yhteenvedon lncRNA:iden erilaisista säätelymekanismeista AD:ssa.

Kuva 1 – LncRNA:iden erilaisia ​​toimintatapoja. I. LncRNA:t voivat säädellä transkriptioprosesseja joko toimimalla kromatiinin uudelleenmuokkaajana tai modifioimalla histoniproteiineja. Se voi myös toimia rakennustelineenä proteiineille tai kromatiineille. II. LncRNA:illa voi myös olla transkription jälkeisiä säätelytoimintoja. Se voi moduloida silmukointia, auttaa mRNA:n degeneraatiossa tai estää translaatiota. Jotkut lncRNA:t voivat myös tuottaa endo-siRNA:ta. III. Translaatiotasolla se voi toimia proteiiniaktiivisuuden modulaattorina, rakennustelineenä, houkuttimena tai miRNA-sienenä.

Kuva 2 – LncRNA:iden erilaiset roolit Alzheimerin taudissa.

2.2. LncRNA:iden rooli HD:ssä

HD on perinnöllinen hermostoa rappeuttava sairaus, jolle on tunnusomaista psykiatriset häiriöt, etenevät dyskinesiat, korea ja dementia, ja sen aiheuttaa CAG-trinukleotidin epänormaali laajeneminen huntingtiinigeenin ensimmäisessä eksonissa. Htt-geenin antisense-transkriptilla, nimeltään lncRNA HttAS_v1, on alhaisempi ilmentymistaso HD-potilaiden etukuoressa, mikä johtaa korkeampaan Htt-mRNA:n ilmentymiseen ja HD-patogeneesiin [95]. Htt toimii transkriptiorepressorin RE1 hiljentävän transkriptiotekijän/hermosoluja rajoittavan äänenvaimennintekijän (REST/NRSF) tuman translokaation modulaattorina. Htt:n mutaatio johtaa REST/NRSF:n epänormaaliin tuma-sytoplasmiseen kuljetukseen, mikä johtaa REST-kohdegeenien epänormaaliin ilmentymiseen [96,97]. Toinen lncRNA-antisense aivoista peräisin olevalle neurotrofiselle tekijälle (BDNF-OS), säätelee BDNF:n pitoisuutta ja sillä on suojaava rooli neuroneissa ja siten se parantaa Huntingtonin taudin fenotyyppiä [98]. NEAT1:n pitoisuus on havaittu korkeammaksi R6/2-hiirillä ja HD-potilailla [99]. Se on myös välttämätön nisäkässoluissa esiintyvien subnukleaaristen kappaleiden tuotannossa ja ylläpidossa, joita kutsutaan paraspeckleiksi [100].

Taulukko 1 – LncRNA:iden rooli Alzheimerin taudissa.

Taulukko 2 – LncRNA:iden rooli Huntingtonin taudissa

LncRNA:t HAR1F ja HAR1R, antisense HAR1:lle (ihmisen kiihdytetty alue 1) -geeni, osallistuvat synaptiseen plastisuuteen, muistirakenteeseen ja hermovälitykseen kypsissä aivoissa, ja ne säätelevät alaspäin ihmisen HD-aivojen striatumissa, kuten on raportoitu [101]. HD:n striatumissa liiallisen REST-ytimen ja sytoplasman vaihdon on havaittu repressoivan HAR1:tä tehokkaasti transkriptionaalisesti [102]. Toinen lncRNA DGCR5 (DiGeorgen kriittinen alue 5) sisältää genomin sitoutumiskohdan REST:lle ja on alasäädelty HD:ssä, joten sillä on ratkaiseva rooli HD:n patofysiologiassa [103]. REST:n on myös havaittu estävän lncRNA:n MEG3:n (äidin ilmentymän geenin 3) vaimennussäätelyä, joka on muuten heikosti säädelty HD-aivokudoksessa [104]. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on havaittu, että lncRNA Abhd11os (ihmisillä ABHD11-AS1) -geenin poistaminen HD-hiirimallissa aiheuttaa hermotoksisuutta, mutta Abhd11os:n yli-ilmentymisellä on hermoja suojaava vaikutus ja se neutraloi Htt-mRNA:n toksisuutta HD:n hiirimallit [105]. Toinen lncRNA TUG1, joka on ylöspäin säädelty HD:ssä, on vuorovaikutuksessa PRC2:n kanssa sen jälkeen, kun se on aktivoitu p53:lla, ja säätelee alavirran geenejä [104, 106]. LncRNA TONNIKAN ilmentyy voimakkaasti talamuksessa ja aivojuoviossa. hTUNA:n säätelyn purkaminen häntäytimessä saattaa vaikuttaa HD:n patofysiologiaan [107]. Taulukko 2 ja kuvio 3 esittävät lncRNA:iden roolit Huntingtonin taudissa.

2.3. LncRNA:iden rooli PD:ssä

PD on neurodegeneratiivinen sairaus, joka johtuu dopamiinia erittävien hermosolujen ehtymisestä, mikä johtaa motoristen kykyjen heikkenemiseen. LncRNA:illa on ratkaiseva rooli ja muuttunut ilmentymisprofiili PD-patogeneesissä [108]. LncRNA:n antisense ubikvitiinin karboksiterminaalisen hydrolaasin L1 (AS-UchL1) on havaittu lisäävän UchL1-proteiinin ilmentymistä, joka liittyy läheisesti aivojen toimintaan ja hermostoa rappeutuviin sairauksiin, transkription jälkeisellä tasolla riippuen 5r:n päällekkäisestä sekvenssistä ja upotettu käänteinen SINB2-sekvenssi [67]. Nurr{11}}riippuvaisen geeniverkoston osana heikosti säädelty ASUch1 vähentää UchL1-proteiinin translaatiota PD:n neurokemiallisissa malleissa. Tämä johtaa ubikvitiini-proteasomijärjestelmän estämiseen [109] (kuvio 5). Heikentynyt motorinen toiminta tai epänormaali dopamiinin vapautuminen liittyy poikkeavuuksiin PTEN-indusoidun kinaasi 1:n (PINK1) ilmentymisessä [110]. Ihmiselle spesifisen ei-koodaavan RNA:n NaPINK1 on havaittu stabiloivan PINK1:tä, mikä lisää sen ilmentymistä [111]. LncRNA-metastaaseihin liittyvä keuhkojen adenokarsinoomatranskripti 1 (MALAT1) (kutsutaan myös NEAT2:ksi) ilmentyy voimakkaasti hermosoluissa ja lisää synukleiinin tuotantoa yli-ilmentyessään [75,98]. MALAT1:n kohdistaminen -asaronilla alentaa sen tasoa ja voi siksi toimia mahdollisena terapeuttisena kohteena PD:lle [112]. Toinen yleisesti tunnettu 22-kb:n lncRNA HOTAIR (Hox-transkripti antisense intergeeninen RNA) on säädelty hiirissä Parkinsonin mallissa MPTP:n intraperitoneaalisella injektiolla ja stabiloi leusiinipitoista toistuvaa kinaasi 2:ta (LRRK{{43}). }) mukana PD:n käynnistämisessä ja kehittämisessä [113]. Se indusoi edelleen hermosolujen apoptoosia [114]. Harvat lncRNA:t H19 ylävirtaan konservoituneet 1 ja 2 (Huc1 ja Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 ja TncRNA ilmentyvät eri tavalla PD:ssä, mikä viittaa niiden osallisuuteen taudin patogeneesissä, jota ei ole vielä löydetty [115]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että hermosolujen SH-SY5Y-soluissa lncRNA:t AL049437 ja SNGH1 vaikuttavat MPP:n sytotoksisuuteen [116–118]. LncRNA MAPT-AS1 (mikrotubuluksiin liittyvä proteiini tau antisense 1) on alasäädelty PD-potilaiden aivoissa ja toimii MAPT:n ilmentymisen epigeneettisenä säätelijänä, jolla on patogeeninen rooli PD:ssä [119]. MPP:llä käsitellyissä SH-SY5Y-soluissa ja PD-potilaiden substantia nigrassa NEAT1 on merkittävästi lisääntynyt. Se edistää autofagiaa ja sillä on suojaava rooli oksidatiivista stressiä ja hermosolujen vaurioita vastaan ​​[120–122]. MPP-indusoiduissa SH-SY5Y-soluissa LncRNA-p21:n on havaittu säätelevän hermosoluvaurioita miR-626-TRMP2-akselin kautta [123]. LncRNA BACE1-AS vähentää typpioksidisyntaasia ja estää oksidatiivista stressiä säätelemällä mikroRNA-34b-5p:tä PD-rottamallissa [124]. LncRNA HAGLROS säätelee ylöspäin SH-SY5Y-soluissa ja PD-hiirimallissa, ja se liittyy apoptoosin ja autofagian estämiseen PI3K/Akt/mTOR-reitin aktivoinnin ja miR-100/ATG10-akselin säätelyn kautta [125]. Hiirten PD-malleissa lncRNA H19:n, josta on aiemmin raportoitu useissa syövissä ja sydänsairauksissa, on havaittu olevan suojaava rooli apoptoosia ja dopaminergisiä hermosolujen menetyksiä vastaan ​​säätelemällä miR- 301b-3p:tä ja miR{ {96}}–3p [126,127]. Jälleen PD:n hiirimalleissa lncRNA GAS5:n on havaittu edistävän mikrogliatulehdusta säätelemällä NLRP3-reittiä sponging miR{102}}-3p [128]. MPP-käsitellyissä PD-sairausmallin SH-SY5Y-soluissa NORADin on havaittu olevan heikosti säädelty. Sillä on suojaava rooli MPP:n aiheuttamaa sytotoksisuutta vastaan ​​[129]. LncRNA UCA1 lisää SNCA:ta ja edistää PD:n kehittymistä [130]. LncRNA LINC-PINT:n on havaittu lisäävän ilmentymistä PD-potilaiden mustakalvossa. Tämän lncRNA:n RNAi-välitteinen ehtyminen osoittaa viljeltyjen N2A- ja SHSY5Y-solujen lisääntynyttä kuolemaa oksidatiivisen stressin alaisena, mikä viittaa LINC-PINT:n hermoja suojaavaan toimintaan PD-patofysiologiassa [131]. AK021630:n tuhoutuminen johti alentuneeseen mitokondriomassaan, mitokondrioiden transmembraanipotentiaaliin (ψm), solujen elinkelpoisuuteen ja tyrosiinihydroksylaasi (TyrH) eritykseen ihmisen neuroblastooma SH-SY5Y -solulinjassa, mikä viittaa AK021630:n suojaavaan rooliin PD:ssä [109, 1333], NR_030777 on osoittanut suojaavan roolin paraquatin aiheuttamassa neurotoksisuudessa säätelemällä Zfp326:ta ja Cpne5:tä [133]. Parakvatin ja MPTP-indusoidun hiirimallin Nrf{132}}substantia nigrassa vastaavat lncRNA:t osallistuvat oksidatiiviseen stressiin [134]. Anti-NGF AD11 -siirtogeenisissä hiirissä lncRNA Sox2OT osallistuu yhteistranskriptoidun Sox2-geenin ilmentymisen säätelyyn neurogeneesin alaspäin [135]. LncRNA:ita UchL1-AS, PINK1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL on raportoitu PD-potilailla Unkarin väestössä. Ne ovat mukana häiritsemässä transkriptiotekijöiden, kuten HNF4A:n, sitoutumisaffiniteettia, mikä saattaa johtaa kohdegeenien, kuten BCYRN1:n, epänormaaliin ilmentymiseen [136]. PD:hen osallistuvan lncRNA:n säätelymekanismit on lueteltu taulukossa 3 ja kuvassa 4.

Kuva 3 – LncRNA:iden säätelymekanismit HD:ssä

Kuva 4 – Verkkokuva lncRNA:ista PD:ssä ja niiden osallistumisesta erilaisiin biologisiin toimintoihin, kuten autofagiaan, apoptoosiin, oksidatiiviseen stressiin, hermotulehdukseen ja proteiinien ubikvitinaatioon.

2.4. LncRNA:iden rooli skitsofreniassa

Taulukko 3 – LncRNA:iden rooli Parkinsonin taudissa.

Skitsofrenia on mielisairaus, jolle on ominaista neurokognitiiviset häiriöt. Skitsofrenian patofysiologia johtuu sekä geneettisistä että ympäristötekijöistä, mukaan lukien lncRNA:t [137–139]. Useat lncRNA:t ovat muuttaneet ilmentymistä skitsofreniapotilaiden periferiassa ja keskushermostossa [138,140–142]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että lncRNA MIAT (sijaitsee kromosomissa 22q12.1, lähellä skitsofrenian ehdokasaluetta, kromosomia 22q11.2) on huonosti säädelty skitsofreniapotilailla [143]. G-T-polymorfismi MIAT SNP:ssä rs18944720 on myös yhdistetty alttiuteen paranoidiselle skitsofrenialle [144]. MIAT säätelee skitsofrenian vaihtoehtoista silmukointia sitoutumalla silmukointitekijöihin SF1, QKI, SRSF1 ja CELF [143 145 146], ja se ilmentyy keskushermoston hermosolupopulaatioissa, joissa kypsät transkriptit ovat tumakohtaisia ​​[147, 148]. Hermosolujen aktivoituessa lncRNA MIAT (kutsutaan myös Gomafuksi [143] tai RNCR2) on skitsofreniassa [149] alasäädelty ja toimii kilpailevana endogeenisenä RNA:na (ceRNA) miR-150-5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p tai miR-150, indusoi siten solujen lisääntymistä, apoptoosia, MIAT voi myös sitoutua silmukointisäätelijän quaking homologiin (QKI) ja SF1:een ja voi muuttaa geenin ilmentymiä hermosolussa ( kuva 6). DISC1 (häiriöt skitsofreniassa 1), ERBB4 (v-erb-a erytroblastisen leukemian virusonkogeenin homologi 4) ja niiden vaihtoehtoisesti silmukoidut variantit ovat kaikki alasäädeltyjä, koska MIAT:n voimistuminen skitsofreniapotilaalla on aivojen kuolemanjälkeinen hippokampuksen alue [150 152], koska se toimii rakennustelineenä vaikuttaen näiden skitsofreniaan liittyvien geenien vaihtoehtoiseen silmukoitumiseen, kuten aiemmin on kuvattu [153,154,149]. Uusi lncRNA, EU358092 kromosomissa 1p21.3, joka ilmentyy keskushermostossa, liittyy skitsofreniaan bioinformatiikan ja GWAS:n perusteella [155]. EU358092 osoitti myös muuttuneen ilmentymisen ihmisen SHSY5Y-hermosoluissa vasteena psykoaktiivisille lääkkeille [155], mikä osoitti mahdollisia yhteyksiä skitsofrenian patologiaan.

Kuva 5 – HOTAIR:n ja As-UchL1:n säätelyrooli PD:ssä.

Kuva 6 – MIAT:n säätelyrooli skitsofreniassa.

2.5. LncRNA:iden rooli ASD:ssä

Ryhmä heterogeenisiä hermoston kehityshäiriöitä, joille on ominaista heikentynyt vastavuoroinen sosiaalinen vuorovaikutus, viestintä ja toistuva stereotyyppinen käyttäytyminen, määritellään ASD:ksi [156]. Yhteensä 222 eri tavalla ilmentynyttä lncRNA:ta on tunnistettu ASD:ssä. On osoitettu, että monet eri tavalla ilmentyneet lncRNA:t ovat korkeampia kontrollihenkilöillä kuin autistisissa näytteissä [157]. Monet eri tavalla ilmentyneistä lncRNA:ista liittyvät hermoston kehitys- ja psykiatrisiin sairauksiin. Esimerkiksi UBE3A (ubikvitiiniproteiiniligaasi E3A) liittyy Angelmanin oireyhtymään, jolla on yhteisiä piirteitä ASD:n kanssa. ASD:n genominlaajuisissa assosiaatiotutkimuksissa (GWAS) on tunnistettu 3,9 kb:n lncRNA MSNP1AS, jota koodaa moesiinipseudogeeni 1:n (MSNP1) antisense-juoste. Se säätelee moesiiniproteiinin tasoa ja osallistuu hermosolujen rakenteeseen ja immuunivasteisiin. Kuolemanjälkeisessä ASD:n temporaalisessa aivokuoressa MSNP1AS on merkittävästi lisääntynyt [158 159].

2.6. LncRNA:iden rooli ALS:ssä

Hermoston rappeutumissairaudelle ALS on tyypillistä raajojen ja lihasten progressiivinen halvaantuminen ja spontaanien motoristen hermosolujen rappeutuminen, joka vaikeuttaa puheen nielemistä ja hengitystä. Ensimmäinen tunnistettu aiheuttava mutaatio ALS:ssä ja frontaalisessa temporaalisessa dementiassa oli kuuden nukleotidin motiivin (GGGGCC) toistuva monistuminen proteiinia koodaavassa geenissä C9ORF72 (kromosomi 9 ORF 72) [160,161]. Kaksisuuntainen transkriptio C9ORF72-lokuksessa, joka tuottaa sekä sense- että antisense-RNA:ita [162], on lokalisoitunut tumaan [163] ja molemmat ovat kohonneita ALS-potilailla ja antisense-lncRNA voi estää C9ORF72-mRNA:n ilmentymisen. Vaikka on havaittu, että korjattu sairauteen liittyvä geeni fibroblastissa ei voi parantaa sairautta [163]. Kaksi tumaan lokalisoitunutta RNA:ta sitovaa proteiinia, nimittäin TDP43 (TAR DNA:ta sitova domeeniproteiini 43) ja FUS/TLS (fuusioitunut sarkoomaan/transloitunut liposarkoomaan) kerääntyy epänormaalisti sytosoliin ja johtaa wtSOD1:n (villin tyypin Cu/Zn-superoksidin) väärinlaskostumiseen. dismutaasi) SALSissa (sporadinen ALS) ja ei-SOD1 FALSissa (perhe ALS), mikä myötävaikuttaa ALS:n patofysiologiaan [164]. LncRNA:iden on havaittu värväävän FUS/TLS:ää sykliini D1:n genomiseen lokukseen estämään sykliini D1:n transkriptio [165,166]. (Kuva 7)

2.7. LncRNA:n rooli psykiatrisissa häiriöissä

Yleinen psykiatrinen häiriö, vakava masennushäiriö (MDD) liittyy merkittävästi korkeampiin sairastuvuus-, vamma- ja kuolleisuustasoihin [167]. Kolme lncRNA:ta asemissa chr10:874 695–874 794, chr10:75 873 456–75 873 642 ja chr3: 47 048 304–47 048 512 [majoitushäiriön ja yhteisdepressiivisen häiriön8 on tunnistettu vuorovaikutuksessa. Cui ym. ovat osoittaneet kuusi lncRNA:ta (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 ja NONHSAT142707) heikosti säädeltyinä MDD-potilailla [193]. Nämä lncRNA:t osoittivat myös heikentynyttä ekspressiota yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä (GAD) [194]. Toisessa tutkimuksessa Li et ai. osoitti 9 lncRNA:ta (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, NST00000591189, NST000000591189, NHSSON, NHSON17577 (P < 0,05) ovat merkittävästi alentuneet PBMC:ssä MDD-potilaat [195]. Liu ym. ovat osoittaneet mikrosiru-genomin laajuisen ilmentymisanalyysin ja lncRNA-mRNA-koekspressioverkkoanalyysin avulla, että lncRNA:t, jotka sijaitsevat kohdissa chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–43,40, 43,8,–47,8 47 048 512 voi olla ratkaiseva mRNA:iden ilmentymisen säätelyssä MDD:ssä [196].

2.8. LncRNA:iden rooli aivovauriossa

Aivohalvaus on toiseksi yleisin kuolinsyy maailmassa, ja sen aiheuttaa verenvuotovaurio tai aivoiskemia aivoissa [169,170]. LncRNA:iden spesifisiä ajallisia ja spatiaalisia ilmentymismalleja on löydetty aivoiskemiavamman sekä hypoksisen iskemian aiheuttaman aivovaurion yhteydessä [171–175]. Iskeemisen jälkeisen patofysiologian voi moduloida lncRNA:iden kromatiinia modifioivien proteiinien (CMP:t) aktiivisuuksia. Fokaalisen iskemian jälkeen lncRNA:iden havaittiin säätelevän häiriöitä rotilla keskimmäisen aivovaltimotukoksen vuoksi [171]. Nämä lncRNA:t olivat homologisia proteiinia koodaavien geenien kanssa [171]. Lisäksi osoitettiin, että aivoiskemian jälkeen 177 2497:stä rotan aivokuoressa ilmennetystä lncRNA:sta sitoutui voimakkaasti joko amfipaattiseen heliksiproteiiniin Sin3A (Sin3A) tai hiljentävän transkriptiotekijän RE-1 corepressoreihin (oikein) [172 ]. Äskettäin on havaittu, että iskeemisen reperfuusiovaurion in vitro -mallissa miR- 377 yhdessä lncRNA:n kanssa voi moduloida Ncam1- ja Negr1-mRNA:ita ylläpitämään hermosolujen rakennetta ja toimintaa hermosolujen kehityksen aikana [173]. Rottien hypoksis-iskeemisissä aivoissa yhteensä 322 lncRNA:ta, jotka sisältävät lncRNA:ta BC088414 (jotka liittyvät apoptoosiin osallistuviin geeneihin), on havaittu ilmentyvän eri tavalla [175]. Näiden lisäksi iskeemisen aivohalvauksen jälkeen endoteeliselektiivisten lncRNA:iden on havaittu toimivan uusien pääsäätelijöiden luokkana aivoverenkierron endoteelin patologioissa [174].

Kuva 7 – LncRNA:iden säätelyrooli ALS:ssä

Taulukko 4 – LncRNA:iden rooli skitsofreniassa, autismikirjon häiriössä, psykiatrisissa häiriöissä ja muissa neuroimmunologisissa häiriöissä.

2.9. LncRNA:iden rooli neuroimmunologisissa häiriöissä

LncRNA:t liittyvät myös neuroimmunologisiin häiriöihin [176, 177]. Hiiren T varhaisesta (TEA) promoottorista saatu lncRNA on löydetty säätelemässä alavirran promoottorin käyttöä [178]. Suuri määrä lncRNA:ita on tarkoitus ilmentää dynaamisesti erilaistumisprosessissa, jotka ovat sisäkkäin IL2RA-geenin introneissa. lncRNA M21981 on merkittävästi ylössäädelty T-soluaktivaation aikana, mikä viittaa osittain sen säätelyrooliin neuroimmunologisten häiriöiden patogeneesissä. . LncRNA:t ovat osoittaneet merkittävää säätelysuhdetta multippeliskleroosissa, monimutkaisessa autoimmuunihäiriössä. Multippeliskleroosipotilaiden perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa on tunnistettu yhteensä 2353 ylöspäin säädeltyä lncRNA:ta ja 389 alassäädeltyä lncRNA:ta [179]. Kolmen lncRNA:n, eli 7SK:n pienen tuman (RN7SK RNA), tauriinin säätelemän 1:n (TUG1) ja NEAT1:n, on havaittu lisääntyneen relapsoivassa ja remitoituvassa multippeliskleroosipotilaissa verrattuna terveisiin kontrolleihin [180]. Th1/Th2-erilaistumista säätelevä lncRNA linc-MAF-4 on löydetty multippeliskleroosin patogeneesissä MAF:iin kohdistuvan prosessin kautta [181]. Taulukossa 4 on yhteenveto lncRNA:n roolista neljässä neurologisessa sairaudessa, nimittäin skitsofreniassa, ASD:ssä, psykiatrisissa häiriöissä ja neuroimmunologisissa häiriöissä.

Kuva 8 – Erilaisten lncRNA:iden säätelyrooli neurologisia ja psykiatrisia häiriöitä vastaan.

3. Mahdolliset kliiniset ja terapeuttiset näkökohdat

LncRNA:t ovat viime päivinä ilmaantuneet uusina kohteina useiden ihmisten sairauksien diagnosoinnissa ja hoidossa [197–200] erityisesti monia neurologisia häiriöitä vastaan ​​(kuva 8). LncRNA-transkriptien ja niiden transkription jälkeisten modifikaatioiden tasot voidaan määrittää käyttämällä PCR:ää, RNA-sekvensointia, microarray- ja yksittäissoluanalyysitekniikoita, kuten scRNA-sekvensointia. LncRNA:n solunsisäinen kuljetus voidaan mitata mikrorakkuloiden sisällöllä veressä ja aivo-selkäydinnesteessä [201]. Oligonukleotidimolekyylimajakoita ja kvanttipistenanohiukkasia, jotka toimivat uusina molekyylikuvauskoettimina, käytetään lncRNA:iden visualisoinnissa, joita voidaan käyttää edelleen reaaliajassa in vivo -kuvauksessa. Tätä voidaan hyödyntää kliinisessä lähestymistavassa käyttämällä lncRNA:ita molekyylimarkkereina. Kuten esimerkiksi Kam et ai. raportoivat FIT-PTA-molekyylimajakat lncRNA CCAT1:n havaitsemiseksi sekä elävistä soluista että ihmisen adenokarsinooman paksusuolen kudosnäytteistä [202]. Terapeuttisena strategiana rekombinantti sinkkisorminukleaasi (ZFN), jolla on ominaisuus tuoda RNA:ta destabiloivia elementtejä, on osoittanut lupaavia tuloksia lncRNA NEAT2:n hiljentämisessä [203]. Alkuperäiset in vitro -strategiat, kuten ZFN-pohjaisten hoitojen käyttö neurologisiin häiriöihin, jotka sisältävät T-solusuuntautuneen strategian glioblastooman (NCT01082926) hoitoon, osoittavat tien lupaaviin terapeuttisiin potentiaaliin. Epigeneettisten entsyymien kohdistaminen, koska näillä entsyymeillä on säätelyrooleja sairauden yhteydessä, on osoittanut selkeitä todisteita lncRNA:iden muuttuneesta ilmentymisestä [204]. Yhteenvetona oli todisteita lncRNA:iden käytöstä mahdollisina terapeuttisina kohteina, joita on tutkittava lisää tulevaisuudessa.

Cistanche-lisä lähellä minua - Muistin parantaminen

4. Johtopäätös

Aineenvaihduntahäiriöt ovat monimutkaisia, ja ne määräytyvät monimutkaisten verkostojen ja useiden solu- ja kudostason kokonaisuuksien välisten ristikkäiskeskustelujen avulla. LncRNA:illa on rooli solujen aineenvaihdunnan hienosäädössä. Heidän löytönsä on antanut uuden paradigman muutoksen soluprosessien hienosäädön ymmärtämisessä. Helppo saatavuus ja menetelmien tulo lncRNA:n tunnistamiseksi, jolla on erittäin alhainen kopiomäärä, on antanut uusia mahdollisuuksia vahvistaa ne markkereina. lncRNA:illa on myös monitahoisia solunsisäisiä säätelytoimintoja ja kykyjä muuttaa solujen välistä viestintää ja vuorovaikutusta [182]. Näiden RNA-molekyylien puoliintumisajat ovat suhteellisen lyhyempiä kuin proteiinia koodaavien transkriptien. Mutta niiden yhdistyminen RNA:ta sitoviin proteiineihin ja sekundaarirakenteeseen laskostuminen lisää niille stabiilisuutta ja vastustuskykyä RNaasien aiheuttamaa hajoamista vastaan. Toissijaisen rakenteensa ja poly-A-häntänsä ansiosta lncRNA:t pystyvät selviytymään kehon nesteissä [183]. On osoitettu, että lncRNA:ita voidaan havaita monista solunulkoisista ruumiinnesteistä, kuten kokoverestä, plasmasta, seerumista, virtsasta, syljestä, mahanesteestä, ja ne osoittavat dynaamisia muutoksia sairauksien yhteydessä [11,184–186]. LncRNA:t voivat myös päästä verenkiertoon eksosomeihin [187] ja solunulkoisiin vesikkeleihin kapseloituna tai ne voivat vapautua apoptoottisista kappaleista [188]. Siksi näillä ominaisuuksilla lncRNA:t ovat erityisen kiinnostavia transkripteja, jotka toimivat ei-invasiivisten prognostisten ja diagnostisten markkerien/biomarkkerien uutena luokkana [184 189 190], ja ne ovat vakiintuneet erilaisissa neurologisissa häiriöissä [191, 192]. Täällä olemme yrittäneet tarkastella lncRNA:iden erilaisia ​​​​näkökohtia ja niiden rooleja erilaisten neurologisten sairauksien, mukaan lukien hermostoa rappeuttavat sairaudet, säätelyssä. Tässä katsauksessa yritimme tutkia erilaisten lncRNA:iden mahdollisuuksia käyttää terapeuttisina kohteina ja diagnostisina markkereina monenlaisissa erilaisissa neurologisissa ja hermostoa rappeutuvissa sairauksissa.

viittauksia

[1] Pertea M. Ihmisen transkriptio: keskeneräinen tarina. Genes 2012; 3(3):344–60.

[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. LncRNA:iden historia, löytäminen ja luokittelu. AdvExp Med Biol 2017; 1008:1–46.

[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. Pitkän ei-koodaavan RNA:n rooli suuressa ihmisen sairaudessa. BioorgChem 2019;92:103214.

[4] Barr AJ. Sairauden biokemiallinen perusta. Essays Biochem 2018;62(5):619–42.

[5] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR, et ai. Monet ihmisen suuret intergeeniset ei-koodaavat RNA:t assosioituvat kromatiinia modifioiviin komplekseihin ja vaikuttavat geeniekspressioon. Proc Natl AcadSci USA 2009;106(28):11667–72.

[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. Pitkien ei-koodaavien RNA:iden luokittelusta. RNA Biol 2013;10(6):925–33.

[7] Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A, et ai. Transkription maisema ihmissoluissa. Nature 2012;489(7414):101–8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. Pitkän koodaamattoman RNA-luokituksen maisema. Trends Genet 2015;31(5):239–51.

[9] Kornienko AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Geenisäätely pitkän ei-koodaavan RNA-transkription avulla. BMC Biol 2013;11:59.

[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. Pitkien ei-koodaavien RNA:iden rooli geeniekspression säätelyssä. Julkaisussa: Vlachakis D, editor. Geeniekspression profilointi syövässä. Lontoo, Iso-Britannia: Intech Open; 2019. s. 1–17. [11] Quiat D, Olson EN. MikroRNA:t sydän- ja verisuonisairauksissa: patogeneesistä ehkäisyyn ja hoitoon. J Clin Invest 2013;123(1):11–18.

[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. Pitkän ei-koodaavan RNA:n toiminnan moniulotteiset mekanismit. Genome Biol 2017;18(1):206.

[13] Burenina OY, Oretskaya TS, Kubareva EA. Ei-koodaavat RNA:t transkription säätelijöinä eukaryooteissa. Acta Nat 2017;9(4):13–25.

[14] Long YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. Kuinka lncRNA:t säätelevät transkriptiota? SciAdv 2017;3(9):eaao2110.

[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Posttranskriptionaalinen geenisäätely pitkällä ei-koodaavalla RNA:lla. J Mol Biol 2013;425(19):3723-30.

[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE, et ai. Ihmisen transkriboitujen sekvenssien maailmanlaajuinen tunnistaminen genomin laatoitustaulukoilla. Science 2004;306(5705):2242–6. [17] Sawyer IA, Dundr M. Kromatiinisilmukat ja kausaalisuussilmukat: RNA:n vaikutus spatiaaliseen ydinarkkitehtuuriin. Chromosoma 2017;126(5):541–57.

[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J et ai. LncRNA:n rakenteelliset ominaisuudet epigeneettisessä säätelyssä. Int J Mol Sci 2017; 18(12):2659.

[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Funktionaaliset vuorovaikutukset mikroRNA:iden ja pitkien ei-koodaavien RNA:iden välillä. Semin. Cell Dev Biol 2014;34:9–14.

[20] Rashid F, Shah A, Shan G. Pitkät ei-koodaavat RNA:t sytoplasmassa. Genom Proteom Bioinform 2016;14(2):73–80.

[21] Saatavilla osoitteesta https://www.who.int/news-room/fact sheets/detail/dementia.

[22] Saatavilla osoitteesta: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Enemmän prosenttia 20 prosenttia 2010 prosenttia 20 miljoonaa prosenttia 20 ihmistä, on prosenttia 20 Parkinsonin tautia prosenttia 20 prosenttia 20 naista . 2021

[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. Huntingtonin taudin esiintyvyys ja esiintyvyys: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. MovDisord 2012;27(9):1083–91.

[24] Logroscino G, Piccininni M. Amyotrofisen lateraaliskleroosin kuvaava epidemiologia: maantieteellisten erojen alkuperä. Neuroepidemiology 2019;52(1–2):93–103.

[25] Saatavilla osoitteesta: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=Epidemiologia, luvut prosenttia 20että prosenttia 20 prosenttia on 20 olennaisesti prosenttia 20 korkeampi. 2021

[26] Saatavilla osoitteesta: https: //www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021

[27] Hardy J, Selkoe DJ. Alzheimerin taudin amyloidihypoteesi: edistyminen ja ongelmat matkalla kohti terapiaa. Science 2002;297:353–6.

[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, et ai. Koodaamattoman RNA:n ilmentyminen on kohonnut Alzheimerin taudissa ja se ohjaa beeta-sekretaasin nopeaa eteenpäinsyöttösäätelyä. Nat Med 2008;14:723–30.

[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. Proteiinia koodaamattoman BACE1-AS:n transkriptin tuhoutuminen moduloi beeta-amyloidiin liittyvää hippokampuksen neurogeneesiä. Int J Alzheimer's Dis 2011: 929042.

[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA, et ai. Todisteita luonnollisesta antisense-transkriptivälitteisestä mikroRNA-toiminnan estämisestä. Genome Biol 2010;11(5):R56.

[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP, et ai. Luonnollisten antisense-transkriptien esto in vivo johtaa geenispesifiseen transkription noususäätelyyn. Nat Biotechnol 2012;30(5):453–9.

[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC, et ai. LncRNA BDNF-AS on epigeneettinen säätelijä ihmisen amygdalassa varhaisessa vaiheessa alkavissa alkoholinkäyttöhäiriöissä. Käännös Psychiatry 2019;9(1):34.

[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. LncRNA:n BDNF-AS:n vaimentaminen heikentää A 25-35-indusoitua neurotoksisuutta PC12-soluissa estämällä solujen apoptoosia ja oksidatiivista stressiä. Neurol Res 2018;40(9):795–804.

[34] Wang MM, Reed RR. Hajuhermosolujen transkriptiotekijän Olf-1 molekyylikloonaus geneettisellä valinnalla hiivassa. Nature 1993;364(6433):121–6.

[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ et ai. Syndrominen hermoston kehityshäiriö, jonka aiheuttavat De Novo -variantit EBF3:ssa. Am J Hum Genet 2017; 100(1):128–37.

[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD, et ai. EBF3-välitteinen transkriptio-ohjelma, joka indusoi solusyklin pysähtymisen ja apoptoosin. Cancer Res 2006;66(19):9445–52.

[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y, et ai. Pitkä ei-koodaava RNA EBF3-AS edistää hermosolujen apoptoosia Alzheimerin taudissa. DNA Cell Biol 2018;37(3):220–6.

[38] Richter JD, Klann E. Synaptisen plastisuuden ja muistin tekeminen kestäväksi: translaation säätelyn mekanismit. Gene Dev 2009;23(1):1–11.

[39] Riba A, Di Nanni N, Mittal N, Arhné E, Schmidt A, Zavolan M. Proteiinin synteesinopeudet ja ribosomien käyttöaste paljastavat translaation pidentymisnopeuksien määrääviä tekijöitä. Proc Natl AcadSci USA 2019;116(30):15023–32.

[40] Martin KC, Ephrussi A. mRNA:n lokalisointi: geenin ilmentyminen avaruudellisessa ulottuvuudessa. Cell 2009;136(4):719–30.

[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Nukleolaaristen rRNA-geenien epigeneettinen hiljentäminen Alzheimerin taudissa. PLoS One 2011;6(7):e22585.

[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H, et ai. Aktiivisuudesta riippuvainen LoNA säätelee translaatiota koordinoimalla rRNA:n transkriptiota ja metylaatiota. Nat Commun 2018;9(1):1726.

[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. Pitkä ei-koodaava RNA Malat1 edistää neuriittien kasvua aktivoimalla ERK/MAPK-signalointireittiä N2a-soluissa. J Cell Mol Med 2016;20(11):2102–10.

[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Muuttuneet mikroRNA-profiilit aivo-selkäydinnesteen eksosomissa Parkinsonin taudissa ja Alzheimerin taudissa. Oncotarget 2015;6(35):37043–53.

[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E, et ai. Transkriptoimisekvensointi hiiren aivojen kehityksen aikana tunnistaa pitkät ei-koodaavat RNA:t, jotka ovat toiminnallisesti mukana neurogeenisessä sitoutumisessa. EMBO J 2013;32(24):3145–60.

[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Alzheimerin tauti ja aikuisten hippokampuksen neurogeneesi; Yhteisten mekanismien tutkiminen. Front Neurosci 2016; 10:178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Aikuisten neurogeneesi: esiasteista verkkoon ja fysiologiaan. Physiol Rev 2005;85(2):523–69.

[48] ​​Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD, et ai. Yhdistetty aikuisten neurogeneesi ja BDNF jäljittelevät harjoituksen vaikutuksia kognitioon Alzheimerin hiirimallissa. Science 2018;361(6406):1–17.

[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J et ai. Poly(A)-sitoutuva proteiini liittyy hermosolujen BC1- ja BC200-ribonukleoproteiinipartikkeleihin. J MolBiol 2002;321(3):433-45.

[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Dendritic BC200 RNA ikääntyessä ja Alzheimerin taudissa. Proc Natl AcadSci USA 2007;104(25):10679–84.

[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. Laajeneva RNA-polymeraasi III -transkriptomi. Trends Genet 2007;23(12):614–22.

[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X, et ai. BC1:n ilmentyminen heikentää avaruudellista oppimista ja muistia Alzheimerin taudissa APP-käännöksen kautta. Mol Neurobiol 2018;55(7):6007–20.

[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R, et ai. 17A, uusi ei-koodaava RNA, säätelee GABA B:n vaihtoehtoista silmukointia ja signalointia vasteena tulehdusärsykkeille ja Alzheimerin taudissa. Neurobiol Dis 2011;41(2):308–17.

[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC, et al. RNA:ta sitova proteomiikka paljastaa MATR3:n vuorovaikutuksessa lncRNA SNHG1:n kanssa neuroblastooman etenemisen tehostamiseksi. J Proteome Res 2019;18(1):406–16.

[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B, et ai. Pitkä ei-koodaava RNA SNHG1 säätelee paksusuolen syöpäsolujen kasvua vuorovaikutusten kautta EZH2:n ja miR-154-5p:n kanssa. Mol Cancer 2018;17(1):141.

[56] Wang H, Lu B, Chen J. LncRNA SNHG1:n tuhoutuminen heikensi 25-35-indusoitua hermosolujen vauriota säätelemällä KREMEN1:tä toimimalla miR-137:n seRNA:na hermosoluissa. Biochem Biophys Res Commun 2019;518(3):438–44.

[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. Luonnollinen antisense-transkripti Rad18:aa vastaan, joka ilmentyy spesifisesti hermosoluissa ja jota säätelee lisää beeta-amyloidin aiheuttaman apoptoosin aikana. Eur J Neurosci 2007;26:2444–57.

[58] Guennewig B, Cooper AA. Koodaamattoman RNA:n keskeinen rooli aivoissa. Int Rev Neurobil 2014;116:153–94.

[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Uusien GDNF-isoformien ja cis-antisense-GDNFOS-geenin tunnistaminen ja niiden säätely Alzheimerin taudin ihmisen keskitemporaalisessa gyrusessa. J Biol Chem 2011;286:45093-102.

[60] Wan PX, Su WR, Zhuo YH. Pitkien ei-koodaavien RNA:iden rooli neurodegeneratiivisissa sairauksissa. MolNeurobiol 2017;54:2012–21.

[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. Antisense RNA ohjaa LRP1 sense-transkriptin ilmentymistä vuorovaikutuksen kautta kromatiiniin liittyvän proteiinin, HMGB2:n, kanssa. Cell Rep 2015;11(6):967–76.

[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T, et ai. Pitkä ei-koodaava RNA Sox2ot ja transkriptiotekijä YY1 säätelevät yhdessä aivokuoren hermoston progenitorien erilaistumista estämällä Sox2:ta. Cell Death Dis 2018;9(8):799.

[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G et ai. Geeniekspression biomarkkerit Alzheimerin taudin hiirimallin aivoissa: microarray-tietojen louhinta logiikan luokituksen ja ominaisuuksien valinnan avulla. J Alzheimer's Dis 2011;24(4):721–38.

[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et ai. NDM29, RNA-polymeraasi III:sta riippuvainen ei-koodaava RNA, edistää APP:n ja amyloidi b:n erityksen amyloidogeenistä prosessointia. Biochim Biophys Acta 2012;1823(7):1170–7.

[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z, et ai. Pitkä ei-koodaava RNA H19 edistää hermoston tulehdusta iskeemisessä aivohalvauksessa ajamalla histonideasetylaasi-1-riippuvaista M1-mikrogliapolarisaatiota. Stroke 2017;48:2211–21.

[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. Pitkät ei-koodaavat RNA:t keskushermoston kehityksessä ja sairaudessa. Trends Genet 2013;29:461–8.

[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et ai. Pitkä ei-koodaava antisense-RNA kontrolloi UchL1:n translaatiota upotetun SINEB2-toiston kautta. Nature 2012; 491:454–7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Aikuisten jyrsijöiden neurogeeniset alueet: kammion subependyyma sisältää hermoston kantasoluja, mutta hammashammas sisältää rajoitettuja esisoluja. J Neurosci 2002;22(5):1784-93.

[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. Pitkä ei-koodaava RNA RMST on vuorovaikutuksessa SOX2:n kanssa neurogeneesin säätelemiseksi. Mol Cell 2013;51:349–59.

[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH, et ai. NEAT1:n arkkitehtonisen lncRNA:n toiminnalliset domeenit indusoivat paraspeckle-kokoonpanon faasierotuksella. Mol Cell 2018;70(6):1038–53.

[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B, et ai. NEAT1 tukee RNA:ta sitovia proteiineja ja mikroprosessoria tehostaakseen pri-miRNA-prosessointia maailmanlaajuisesti. Nat StructMolBiol 2017;24(10):816.

[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y jne. Pitkä ei-koodaava RNA Neat1 moduloi myogeneesiä värväämällä Ezh2:ta. Cell Death Dis 2019;10(7):505.

[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. Rho GTPaasien rooli hermosolujen kehityksessä. Genes Dev 2005; 19(1):1–49.

[74] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, et ai. Pitkä tumassa säilynyt ei-koodaava RNA säätelee synaptogeneesiä moduloimalla geeniekspressiota. EMBO J 2010;29:3082–93.

[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang F, Sun J, Liu M, et ai. Pitkä ei-koodaava RNA MALAT1 estää hermosolujen apoptoosia ja hermoston tulehdusta samalla kun stimuloi neuriittien kasvua ja sen korrelaatio MiR-125b:n kanssa välittää PTGS2:ta, CDK5:tä ja FOXQ1:tä Alzheimerin taudissa. Curr Alzheimer Res 2019;16(7):596–612.

[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT jne. Tumassa säilynyt ei-koodaava RNA MALAT1 säätelee vaihtoehtoista silmukointia moduloimalla SR:n silmukointitekijän fosforylaatiota. Mol Cell 2010;39(6):925-38.

[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q, et ai. Ihmisen SNP:iden genominlaajuinen analyysi pitkillä intergeenisillä ei-koodaavilla RNA:illa. Hum Mutat 2013;34(2):338–44.

[78] Zhou X, Xu J. Alzheimerin tautiin liittyvien pitkien ei-koodaavien RNA:iden tunnistaminen. Neurobiol Aging 2015;36(11):2925–31.

[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W, et ai. Pitkien ei-koodaavien RNA:iden systemaattinen analyysi ikääntymiskiihdytetyissä hiiren 8-aivoissa käyttämällä RNA-sekvensointia. MolTher Nucl Acids 2016; 5:e343.

[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. Neurobiologian keskeisen dogman loppu: kantasolut ja neurogeneesi aikuisen keskushermostossa. NeurolSci 2006;27(4):266–70.

[81] Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. Verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF) stimuloi neurogeneesiä in vitro ja in vivo. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.

[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G et ai. IntronicncRNA-riippuvainen SORL1:n ilmentymisen säätely, joka vaikuttaa Abeta-muodostukseen, on lisääntynyt post mortem Alzheimerin taudin aivonäytteissä. Dis Model Mech 2013;6(2):424–33.

[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G, et ai. Genomin laajuisten lähestymistapojen integrointi tunnistaa aikuisten hermosolujen kantasolujen ja niiden jälkeläisten lncRNA:t in vivo. Cell Stem Cell 2013;12(5):616–28.

[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Uudet geeniekspressioputket pursuavat lncRNA:ita. Genome Biol 2013;14(5):117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Abeta käsittely. Cell Rep 2014;7(5):1401–9.

[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. Paljaan hermoston BC1-RNA:n tai BC200-RNA:n estovaikutus eukaryoottisiin in vitro -translaatiojärjestelmiin on päinvastainen poly(A)-sitoutumalla proteiini (PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88-103.

[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Pitkän ei-koodaavan RNA:n BC200:n biologisen vaikutuksen tunnistaminen Alzheimerin taudissa. Neuroreport 2018;29(13):1061–7. [88] Qureshi IA, Mehler MF. Ei-koodaavien RNA:iden nousevat roolit aivojen evoluutiossa, kehityksessä, plastisuudessa ja sairauksissa. Nat Rev Neurosci 2012;13(8):528–41.

[89] Gu L, Guo Z. Alzheimerin A42- ja A40-peptidit muodostavat lomitettuja amyloidifibrillejä. J Neurochem 2013;126(3):305–11.

[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et ai. NDM29, RNA-polymeraasi III:sta riippuvainen ei-koodaava RNA, edistää APP:n amyloidogeenistä prosessointia ja amyloidi-beetan eritystä. Bba-Mol Cell Res 2012;1823(7):1170–7.

[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H, et ai. Pitkän ei-koodaavan RNA:n SOX2OT nouseva rooli SOX2-säätelyssä rintasyövässä. PLoS One 2014;9(7):e102140.

[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X, et ai. PABPC1--indusoitu BDNF-AS:n stabilointi estää glioblastoomasolujen pahanlaatuista etenemistä STAU1-välitteisen rappeutumisen kautta. Cell Death Dis 2020; 11(2):1–17.

[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Näkemyksiä lncRNA:ista Alzheimerin taudin mekanismeissa. RNA Biol 2020;18(1):47–63.

[94] Chung DW, Rudnicki DD, Yu L, Margolis RL. Luonnollinen antisense-transkripti Huntingtonin taudin toistolokuksessa säätelee HTT:n ilmentymistä. Hyräillä. Mol Genet 2011;20(17):3467–77.

[95] Shimojo M. Huntingtin säätelee RE1-hiljentävän transkriptiotekijän/hermosoluja rajoittavan vaimennustekijän (REST/NRSF) ydinkuljetusta epäsuorasti REST/NRSF:n kanssa vuorovaikuttavan LIM-domeeniproteiinin (RILP) ja dynaktiini p150 Glued -kompleksin kautta. J Biol Chem 2008;283(50):34880-6.

[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L, et ai. Huntingtin on vuorovaikutuksessa REST/NRSF:n kanssa moduloidakseen NRSE-ohjattujen hermosolujen geenien transkriptiota. Nat Genet 2003;35(1):76–83.

[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H, et ai. Aktiivisuudesta riippuvaiset ihmisen aivojen koodaavat/ei-koodaavat geenien säätelyverkot. Genetics 2012;192(3):1133–48.

[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH, et ai. Pitkän ei-koodaavan RNA:n NEAT1 muuttunut ilmentyminen Huntingtonin taudissa. MolNeurobiol 2017;54(2):1577–86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et ai. Tuman ei-koodaavan RNA:n arkkitehtoninen rooli: NEAT1-RNA on välttämätön paraspeckles-rakenteelle. Mol Cell 2009;33(6):717–26.