Antipsykoottinen hoito moduloi muistin koodauksen hermomerkkejä skitsofrenian yhteydessä

Lisätietoja:ali.ma@wecistanche.com

Abstrakti

Skitsofrenian (SZ) kognitiivisen heikkenemisen parantamiseksi ei ole farmakologista hoitoa. On välttämätöntä karakterisoida muistinkäsittelyn taustalla olevat patologiat uusien hoitojen kehittämiseksi tehokkaasti.

Tässä pitkittäistutkimuksessa yhdistimme fMRI:n muistin koodaustehtävän aikana protoni-MR-spektroskopiaan mitataksemme hippokampuksen glutamaattia ja glutamiinia (Glx). Seitsemäntoista SZ:ää skannattiin ilman lääkitystä ja 6 viikon risperidonihoidon jälkeen ja verrattiin vastaavien terveiden kontrollien (HC) ryhmään, jotka skannattiin 6 viikon välein.

Napsauta Cistanchen hyödyt ja sivuvaikutukset muistiin

Lääkittämättömillä potilailla havaittiin heikentynyt veren happitasosta riippuva (BOLD) vaste useilla alueilla, mukaan lukien hippokampuksessa, ja suurempi BOLD-vaste oletusmoodiverkon (DMN) alueilla oikean muistin koodauksen aikana. Post hoc -kontrastit merkittävistä ryhmäkohtaisista vuorovaikutuksista osoittivat alentunutta hippokampuksen BOLD-vastetta lähtötilanteessa, mikä lisääntyi hoidon jälkeen. Hippokampuksen Glx ei eronnut ryhmien välillä lähtötasolla, mutta viikolla 6 hippokampuksen Glx oli merkittävästi pienempi SZ:ssä verrattuna HC:hen. Lopuksi lääkittämättömässä SZ:ssä korkeampi hippokampuksen Glx ennusti vähemmän BOLD-vasteen deaktivoitumista DMN:n alueilla.

Kahden aivojen kuvantamismenetelmän käyttäminen antoi meille mahdollisuuden tutkia samanaikaisesti erilaisia ​​mekanismeja, jotka liittyvät muistin koodaamiseen skitsofrenian toimintahäiriöihin. Hippokampuksen patologia muistikoodauksen aikana johtuu vähentyneestä hippokampuksen rekrytoitumisesta ja DMN:n virheellisestä deaktivoitumisesta, ja aivotursoksen rekrytointia koodauksen aikana voidaan moduloida antipsykoottisella hoidolla. Korkea Glx lääkittämättömillä potilailla ennusti vähemmän DMN:n deaktivoitumista; nämä tulokset viittaavat mekanismiin, jolla saavutetaan viallinen DMN-deaktivaatio, joka on SZ:n patologisten löydösten tunnusmerkki.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*

1 Psychiatry and Behavioral Neurobiology, Birminghamin Alabaman yliopisto

2 Neurologian laitos, Alabaman yliopisto Birminghamissa

Avainsanat:

koodaus; haku; hippokampus; oletustilan verkko (DMN); glutamaatti; antipsykoottinen hoito; toiminnallinen MRI; magneettiresonanssispektroskopia (MRS)

Johdanto

Noin 75–85 prosentilla skitsofreniapotilaista ilmenee kognitiohäiriöitä ja selektiivisiä oppimisen ja muistin puutteita (1). Tärkeää on, että episodisen muistin heikkeneminen ei selity yksinomaan älykkyysosamäärän tai toimeenpanon toiminnan yleisillä heikkenemisillä (2). Viime aikoina aivojen kuvantamistekniikoiden yhdistelmästä on tullut yleinen käytäntö tutkimuksessa ristiininformaation hyödyntämiseksi ja sairauksien patologisten tunnusten tunnistamisen parantamiseksi (3). Skitsofreniapotilaiden (SZ) episodisen muistin prosessoinnin hermokorrelaatteja voidaan tutkia käyttämällä asianmukaisia ​​käyttäytymisparadigmoja sekä toiminnallista magneettikuvausta (fMRI) (4, 5). Protonimagneettinen resonanssispektroskopia (1H-MRS) mahdollistaa aivojen metaboliittien, kuten glutamaatin, aminohapon, joka osallistuu kiihottavaan neurotransmissioon (6) ja aineenvaihduntaan (7, 8), mittaamisen in vivo. Ottaen huomioon glutamaatin roolin tärkeimpänä kognitioon osallistuvana kiihottavana välittäjäaineena (9) ja hippokampuksen rooli oppimis- ja muistiprosesseissa, glutamaatin mittaaminen hippokampuksessa voisi antaa käsityksen oppimisen ja muistin heikkenemisen patologiasta SZ:ssä. Tärkeää on, että useat ryhmät ovat nyt raportoineet kohonneista glutamaattitasoista lääkittämättömässä tai lääkkeettömässä SZ:ssä eri aivoalueilla (10, 11), mukaan lukien aivoturso (12).

Kumulatiiviset todisteet osoittavat, että muistin puutteet SZ:ssä voivat liittyä tarkoituksellisen koodauksen heikkenemiseen (13, 14). Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet positiivisen suhteen koodauksen onnistumisen ja hippokampuksen veren happitasosta riippuvaisen (BOLD) vasteen välillä, mikä viittaa hippokampuksen rooliin aivokuoren eri alueiden tiedon yhdistämisessä (15–17). On osoitettu, että hippokampuksen ja parahippokampuksen gyrus-aktivaatio koodauksen aikana ennustaa myöhemmän haun onnistumisen (18, 19). Useat neuroimaging-tutkimukset raportoivat BOLD-signaalin poikkeavuuksia hippokampuksessa ja parahippokampuksessa sekä SZ:ssä (20) että koskemattomissa sukulaisissa (21–24). Nämä tutkimukset ovat kuitenkin tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia, jotka osoittavat sekä lisääntyneen että vähentyneen BOLD-vasteen SZ:ssä muistitehtävien aikana (25).

Oletusmoodiverkon (DMN) alueiden tukahduttaminen muistikoodauksen aikana on tärkeä rooli optimaalisen muistin suorituskyvyn saavuttamisessa (26). DMN on tukahdutettu kognitiivisten vaatimusten aikana, mutta aktivoituu levon aikana (27). SZ:ssä DMN:n hyperaktivoitumista kognitiivisten tehtävien aikana on raportoitu laajasti (28, 29). Yhdessä glutamaatin roolin kanssa neuroenergetiikassa (30), Hu et al. (31) raportoivat positiivisen suhteen korkean glutamaattipitoisuuden välillä posteriorisessa DMN:ssä ja vähentyneen DMN:n deaktivaation välillä työmuistitehtävän aikana. Lisäksi Kapogiannis et ai. tunnisti yhteyden posteriorisen DMN-glutamaatin (posteromediaalisen aivokuoren) ja DMN:n sisäisen toiminnallisen liitettävyyden välillä (32). Kahdessa tutkimuksessa on nyt tunnistettu yhteys anterior cingulate cortex (ACC) -glutamaatin ja BOLD-vasteen välillä posteriorisessa DMN:ssä terveillä kontrolleilla, ja tämän suhteen havaittiin olevan päinvastainen SZ:ssä (33, 34). On tarpeen selventää DMN-hyperaktivaation neurokemiaa SZ:ssä.

Suurin osa muistitoimintoja koskevista kuvantamistutkimuksista on ottanut mukaan lääkehoitoa sisältävän SZ:n, mutta on kuitenkin osoitettu, että psykoosilääkkeillä on moduloiva vaikutus aivojen toimintaan levon aikana (35, 36) ja kognitiivisten tehtävien aikana (37). Siksi on epäselvää, missä määrin nämä löydökset liittyvät antipsykoottiseen hoitoon eivätkä sairauden luontaisiin ominaisuuksiin. Lisäksi vaikka antipsykoottisten lääkkeiden kriittinen rooli oireiden, kuten hallusinaatioiden tai harhaluulojen, lievittämisessä on vakiintunut, niiden hyödyt kognitiivisiin toimintoihin ovat kiistanalaisempia (38). Kuitenkin tutkimukset, joihin osallistui suuri määrä koehenkilöitä, kuten CATIE (39) ja EUFEST (40), ovat osoittaneet, että hoito monenlaisilla ensimmäisen ja toisen sukupolven antipsykoottisilla lääkkeillä liittyy kohtalaisiin parannuksiin kognitiivisissa testeissä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet tavoitteidemme kannalta, että psykoosilääkkeet alentavat glutamaattitasoja (41–43).

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia koodaukseen liittyvää BOLD-vastetta ja lepotilan hippokampuksen glutamaattitasoja SZ:ssä käyttämällä pitkittäistä mallia (ennen lääkkeettömänä ja 6 viikon antipsykoottisen hoidon jälkeen) terveiden kontrollien ja SZ-vasteen vertaamiseksi ilman vaikutusta. lääkitystä hämmentävänä tekijänä ja tutkia lääkityksen vaikutusta aivovasteisiin SZ:ssä. Oletimme, että SZ:ssä toistaisimme havainnot vähentyneestä BOLD-vasteesta alueilla, jotka aiemmin havaittiin liittyvät muistin käsittelyyn, ja lisääntyneestä BOLD-vasteesta DMN:n alueilla sekä hoidon seurauksena. Aiempien löydösten perusteella oletimme, että hippokampuksen glutamaattitasot olisivat koholla ennen hoitoa ja pienentyneet sen jälkeen. Lisäksi tutkimme hippokampuksen glutamaatin ja BOLD-vasteen välistä suhdetta DMN:ssä ennen ja jälkeen hoidon.

Materiaalit ja menetelmät

Osallistujat

Skitsofreniaa ja skitsoaffektiivista häiriötä (SZ) sairastavat koehenkilöt rekrytoitiin psykiatrian poliklinikalta ja päivystyspoliklinikalta Alabaman yliopistossa Birminghamissa osallistumaan tutkimukseen, koska he eivät olleet saaneet psykoosilääkkeitä vähintään 10 päivää (lääkitystä ei lopetettu tämän vuoksi kriteeri). Heistä 17 potilasta suoritti muistiparadigman sekä koodaus- että hakuistunnot kahdessa vaiheessa (perustilanne / lääkkeetön ja viikko 6). Seitsemäntoista tervettä kontrollihenkilöä (HC), joilla ei ollut henkilökohtaista tai perhehistoriaa merkittävien DSM-IV-TR Axis I -häiriöiden ensimmäisen asteen sukulaisessa, rekrytoitiin lentolehtisten ja yliopiston sanomalehtien ilmoituksilla. Poissulkemiskriteereinä olivat vakavat sairaudet, päihteiden väärinkäyttö tai riippuvuus (nikotiinia lukuun ottamatta) kuuden kuukauden sisällä kuvantamisesta, edellinen päävamma, neurologinen häiriö, tajunnan menetys yli kahdeksi minuutiksi ja raskaus. Birminghamin Alabaman yliopiston Institutional Review Board myönsi tutkimukselle hyväksynnän ja kaikki koehenkilöt antoivat kirjallisen tietoisen suostumuksen ennen osallistumista. Diagnoosit määritettiin koehenkilöiden sairauskertomusten ja geneettisten tutkimusten diagnostisen haastattelun (DIGS) avulla (44). Jokaisen koehenkilön yleiset kognitiiviset toiminnot luonnehdittiin toistettavalla paristolla neuropsykologisen tilan arvioimiseksi (RBANS) (45).

Potilaat skannattiin ilman lääkitystä, minkä jälkeen he osallistuivat 6-viikon kokeeseen risperidonilla (joustava annostusohjelma), jonka lopussa he saivat toisen skannauksen. Oireiden vakavuus arvioitiin Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) -asteikolla (46) ja sen positiivisilla ja negatiivisilla alaasteikoilla. Lääkityksen noudattamista seurattiin pillerimäärillä. HC skannattiin kahdesti 6-viikon välein. Ennen jokaista skannausistuntoa kaikille koehenkilöille tehtiin virtsan lääkeseulonta.

Tehtävien suunnittelu ja käyttäytymisanalyysi

Episodinen muistitehtävä (katso yksityiskohdat kohdasta (4, 47)) koostui tarkoituksellisesta koodausvaiheesta, jota seurasi tunnistusmuistivaihe 15-minuutin viiveen jälkeen. Haun suorituskyvyn maksimoimiseksi käytettiin syvällistä koodausparadigmaa, joka hyödyntää animaatiopäätöstä. Koodaustehtävän aikana osallistujat näkivät 60 sanan sarjan, jotka esitettiin yksi kerrallaan 300 ms:n ajan, jota seurasi kiinnitysnäyttö. 2-Second prestimulus cue ("Elossa?") osoitti, että osallistujan oli vastattava napin painalluksella, oliko tuleva sana elossa vai ei. 15 minuutin tauon jälkeen osallistujat suorittivat hakutehtävän, jossa he näkivät 60 sanaa, mukaan lukien 30 aiemmin nähtyä sanaa (vanhat sanat) ja 30 uutta sanaa esiteltynä yksi kerrallaan 300 ms:n ajan. 2-Toinen varoitusärsyke ("Valmis?") osoitti, että osallistujan oli vastattava napin painalluksella, oliko tuleva sana "vanha" vai "uusi". Osallistujien vastauksista riippuen nämä kohteet luokiteltiin osumiin, poikkeamiin, oikeisiin hylkäyksiin ja vääriin hälytyksiin. IFIS-SA-järjestelmä (In Vivo Corp., Orlando, Florida), jossa käytettiin E-Prime-ohjelmistoa (versio 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania), ohjasi ärsykkeen antamista ja kirjasi vasteet ja reaktioajat.

Sana katsottiin koodatuksi oikein, jos se haettiin onnistuneesti seuraavassa hakuistunnossa. Tehtävän sitoutuminen laskettiin painikkeiden painalluksella koodauskokeiden aikana. Käytimme ensisijaisena muistin suorituskyvyn mittana d-primea (d'), joka laskettiin hakuistuntojen aikana saatujen tietojen perusteella. d' on herkkyyden mitta laskemalla signaalin ja kohinan välinen etäisyys standardipoikkeamayksiköissä (d′=z(OSUMA) − z(VÄÄRÄT HÄLYTYKSET)) (48)

Kuvausparametrit

Kaikki kuvantamistiedot hankittiin kahdessa istunnossa 3T-vain-skannerilla (Siemens Allegra, Erlangen, Saksa), joka oli varustettu ympyräpolarisoidulla lähetys-/vastaanottopääkelalla. fMRI-tiedot hankittiin käyttämällä gradienttikutsuttua kaikutasokuvantamissekvenssiä (EPI) (toistoaika/kaikuaika [TR/TE]=2100/30 ms, kääntökulma=70 astetta, näkökenttä {{6) }} × 24 cm2, 64 × 64 matriisi, 4 mm viipaleen paksuus, 1 mm rako, 26 aksiaalista viipaletta). Korkearesoluutioinen rakenteellinen skannaus hankittiin käyttämällä T1-painotettua magnetointivalmistettua nopean keräämisen gradienttikaiku (MPRAGE) -sekvenssiä (TR/TE/inversioaika [TI]= 2300/ 3,93/ 1100 ms, kääntökulma=12 aste, 256 × 256 matriisi, 1 mm:n isotrooppiset vokselit). Spekroskooppista vokselin sijoittelua varten hankittiin sarja sagitaalisia, koronaalisia ja aksiaalisia T1--painotettuja anatomisia skannauksia, jotka toimivat MRS-paikantimina. Viipaleet kohdistettiin anatomiseen keskiviivaan pään kallistuksen säätelemiseksi. Vokselien sijoittamisen helpottamiseksi aksiaaliset kuvat otettiin pitkin hippokampuksen pitkää akselia, katsottuna sagitaalikuvista. Vokseli sijoitettiin vasempaan hippokampukseen siten, että harmaan aineen määrä maksimoi (vokselin koko 2,7 × 1,5 × 1 cm3). Manuaalinen sovitus suoritettiin kentän homogeenisuuden optimoimiseksi vokselin poikki, ja kemiallisia siirtoselektiivisiä (CHESS) pulsseja käytettiin vesisignaalin vaimentamiseen. Spektrit hankittiin käyttämällä pisteerotteista spektroskopiasekvenssiä (PRESS; TR/TE=2000/80 ms glutamaattisignaalin optimoimiseksi (49) ja makromolekyyliosuuden minimoimiseksi; 1200 Hz spektrin kaistanleveys; 1024 pistettä; 640 keskiarvoa).

Tilastollinen analyysi

Käyttäytyminen ja väestötiedot. Analyysit suoritettiin käyttämällä SPSS 20:tä (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Ryhmävertailut suoritettiin käyttämällä chi-neliötä tai varianssianalyysiä tarpeen mukaan. Koodauskokeiden vasteanalyysit, oikeiden kokeiden reaktioaika (RT), oikein koodattujen sanojen prosenttiosuus ja d'-arvot analysoitiin lineaarisilla sekamalleilla, joissa verrattiin ryhmän kiinteitä vaikutuksia (HC vs SZ), aikaa (lääkittämätön vs. viikko 6) ) ja vuorovaikutuksia. Post hoc -analyysit suoritettiin tarvittaessa Bonferroni-korjauksella.

MRS-analyysi. Jäännösvesihuipun poistamisen jälkeen MRS-tiedot kvantifioitiin aikatasolla käyttämällä AMARES-algoritmia (50) jMRUI:ssa (versio 3.0). Malliin (51) sisältyi in vitro- ja in vivo -metaboliittispektreistä saatu aikaisempi tieto, joka koostui N-asetyyliaspartaatin (NAA), koliinin (Cho), kreatiinin (Cr) ja kolmesta glutamaatin plus huipusta. glutamiini (Glx). Amplitudi, viivan leveys ja kemiallinen siirtymä optimoitiin jokaiselle huipukselle. Cramer-Raon alarajat (CRLB) (52) laskettiin jokaiselle huipukselle. Poissulkemiskriteerit olivat CRLB yli 25 prosenttia. Mitään tietoja ei jätetty pois näiden kriteerien perusteella. Glx kvantifioitiin koskien Cr. MRS-tiedot puuttuivat 1 SZ:lle sekä lähtötasolla että viikolla 6 ja 2 HC:lle lähtötasolla ja 3 HC:lle viikolla 6. Ryhmien väliset erot testattiin käyttämällä riippumatonta näytteen t-testiä lähtötasolla ja viikolla 6. Alfa-taso oli asetettu arvoon 0,05.

fMRI-analyysi. – Tietojen analyysit toteutettiin SPM12:ssa, joka toimii MATLABissa (versio R2013b). FMRI-tietojen esikäsittely sisälsi viipaleiden ajoituksen korjauksen, uudelleenkohdistuksen ja viipaloinnin keskimääräiseen toiminnalliseen tilavuuteen, artefaktin/liikkeen korjauksen (liike > 1 mm) ArtRepairilla, yhteisrekisteröinnin rakenteelliseen skannaukseen ja normalisoinnin MNI-tilaan käyttämällä DARTELia (53) ja { {4}}mm FWHM Gaussin ytimen tasoitus. Osallistujat suljettiin pois lisäanalyyseistä, jos 33 prosenttia tai enemmän heidän tiedoistaan ​​korjattiin artefaktien ja liikkeen korjauksen aikana.

Kohdetason tilastollinen analyysi koostui tapahtumiin liittyvästä GLM:stä, jossa oli seuraavat regressorit: koodaa päävaikutus, koodaa oikeat ja koodaa väärät kokeet. Sana katsottiin oikein koodatuksi, jos se haettiin onnistuneesti seuraavassa hakuistunnossa. Kaikki tapahtumat mallinnettiin käyttämällä kanonista hemodynaamista vastefunktiota, ja tiedot ylipäästösuodatettiin (katkaisu= 256 sekuntia). Ryhmätasolla luotiin tilastolliset parametrikartat BOLD-signaalista koodauksen aikana ja vertailuja ryhmien välillä tehtiin kahden otoksen t-testeillä. Useita vertailukorjauksia varten klusterin koon kynnys määritettiin SPM12:ssa Gaussin satunnaiskenttäteorian perusteella vierekkäisten vokseleiden lukumääränä p:llä.< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

Tunnistaaksemme DMN-spesifisten ryhmien väliset erot rakensimme yhdistetyn kiinnostavan alueen (ROI), joka sisältää mediaalisen frontaalisen gyrusen, posterior cingulate, precuneus, hippocammpi ja inferior parietal gyri, käyttämällä AAL-atlasta Wake Forest University Pick Atlasissa. Versio 2.4 (55). Oletusverkkomaskin anatomiset korrelaatit perustuivat Buckneriin ja kollegoihin (56). Pienen tilavuuden korjaus (SVC) s< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

Lääkkeen vaikutuksen arvioimiseksi suoritimme täydellisen tekijäanalyysin, jossa tunnistettiin aivoalueet, jotka ovat herkkiä ryhmän × ajan vuorovaikutukselle koodauksen oikeiden kokeiden aikana. Oikeiden kokeiden koodauksen kohde- ja parametriarviot syötettiin satunnaisvaikutusanalyysiin käyttämällä SPM:n "täystekijämallia". Tekijät olivat aika (perustilanne/lääkittämätön, viikko 6) ja ryhmä (HC, SZ). Tätä kokoaivojen analyysiä varten klusterin koon kynnys useille vertailuille määritettiin Monte Carlo -simulaatioilla käyttämällä vokselitason kynnysarvoa p= 0,05 1000 simulaatiolla. Havainnollistamistarkoituksessa signaali erotettiin merkittäviltä alueilta käyttämällä REX:ää (CIBSR Stanford University, CA) 6 mm:n ROI:lla, ja erotettu ensimmäinen ominaismuuttujasignaali piirrettiin sitten jokaisessa aikapisteessä ja jokaiselle ryhmälle. Lisäksi, jotta voitaisiin tutkia suhdetta alueiden, joilla tunnistettiin merkittäviä ryhmä × aikavuorovaikutuksia, ja muistin suorituskyvyn välillä, erotettu ensimmäinen ominaismuuttuja piirrettiin kunkin osallistujan siihen liittyvää d'-alkuarvoa vastaan.

DMN BOLD:n ja hippokampuksen Glx:n välisen suhteen tutkimiseksi DMN ROI:n "koodaa oikein" kontrastin ensimmäinen ominaismuuttuja erotettiin REX:n avulla ja suoritimme kaksimuuttujan korrelaation erotettujen tietojen ja hippokampuksen Glx-mittausten välillä käyttämällä SPSS:ää. Glx:n ja BOLD:n väliset suhteet analysoitiin Pearson-korrelaatiolla ja niitä verrattiin Fisherin r-Z-muunnoksen avulla.

Tulokset

Käyttäytyminen ja hippokampuksen glutamaatti

Ryhmät sopivat hyvin yhteen iän, sukupuolen, vanhempien sosioekonomisen aseman ja tupakoinnin suhteen (taulukko 1).

Sekä HC että SZ vastasivat useimmissa koodauskokeissa ilman merkittäviä eroja ryhmien välillä (F1, 32= 2.778; p= .105), aika (F1, 32= 0.001; p{{ 8}} .98) tai ryhmäkohtainen vuorovaikutus (F1, 32= 0.001; p= .98). Keskimääräiset reaktioajat olivat pitempiä SZ:lle verrattuna HC:hen (HC, 1100 ms; SZ, 1459 ms; F1, 29=11.141; p= .002), mutta merkittävä vaikutus ajan tai ryhmittäin. aikavuorovaikutusta (HC-perusviiva, 1103 ms, viikko 6, 1096 ms; SZ-perusviiva, 1530 ms, viikko 6, 1389 ms; F1, 29=2.294; p= 0,141) ei havaittu. Ryhmien välillä oli merkittävä ero oikein koodattujen sanojen prosenttiosuudessa (HC, 85 prosenttia ; SZ, 67 prosenttia ; F1, 32=11.141; p= .002) ilman merkittävää eroa ajassa , tai ryhmäkohtainen vuorovaikutus (HC-perusviiva, 86 prosenttia , viikko 6, 84 prosenttia ; SZ-perusviiva, 66 prosenttia, viikko 6, 67 prosenttia; F1, 32= 0.306; p{{ 55}} .584). D'-arvojen vertailu ryhmän ja ajan välillä paljasti merkittäviä päävaikutuksia ryhmälle (HC, 2,1; SZ, 1,44; F1, 32=7,02; p= ,012) mutta ei aikaa tai ryhmäkohtaista vuorovaikutusta (HC-perusviiva, 2,14, viikko 6, 2,07; SZ-perusviiva, 1,43, viikko 6, 1,44; F1, 32=0.152; p= 0,699 ).

Hippokampuksen Glx-tasot eivät eronneet merkitsevästi ryhmien välillä lähtötilanteessa, mutta viikolla 6 HC aivotursoalueen Glx-tasot olivat merkittävästi korkeammat kuin SZ (perustaso, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675; viikko 6, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).

fMRI-tulokset

Lähtötilanne Vertailut ja lääkityksen vaikutukset

Kokoaivoanalyysit osoittivat, että sekä HC että SZ osoittivat merkittävää BOLD-vastetta molemmin puolin insulassa, dorsaalisessa ja ventraalisessa prefrontaalisessa ja parietaalisessa aivokuoressa, ylemmässä ja keskimmäisessä temporaalisessa aivokuoressa, talamuksessa ja putamenissa koodauksen oikeiden kokeiden aikana. Verrattuna HC:hen, lääkkeetön SZ paljasti heikentyneen BOLD-vasteen oikeanpuoleisessa insulassa, hippokampuksessa, alemmassa frontaalisessa ja temporaalisessa aivokuoressa (taulukko 2, kuva 1, yläpaneeli). DMN-maskia käyttämällä suuremmat BOLD-vasteet (kuva 1, alapaneeli) precuneuksessa (huippuvokselitason MNI-koordinaatit: x= 0, y= −63, z= 27, z=3.07) ja posteriorinen singulaatti (huippuvokselitason MNI-koordinaatit x= −3, y= −51 z= 24, z= 2. 89) havaittiin SZ:ssä verrattuna HC:hen.

Täydellinen tekijäanalyysi paljasti merkittävän ryhmä × aikavuorovaikutuksen vasemmalla pallonpuoliskolla ylemmän ja keskimmäisen ajallisen aivokuoren, Heschlin gyrusen ja insulan alueella; oikealla pallonpuoliskolla, parahippokampuksessa, hippokampuksessa, amygdalassa ja keskimmäisessä temporaalisessa aivokuoressa (taulukko 3, kuva 2). Näillä alueilla post hoc -kontrastit paljastivat vähentyneen BOLD-vasteen lähtötilanteessa ja sen jälkeen SZ:n lisääntymisen viikolla 6 (kuva 3 A).

Tutkiaksemme, vaikuttivatko nämä mallit suorituskykyyn, tutkimme suhdetta alueiden, joilla havaittiin merkittäviä ryhmä × aikavuorovaikutuksia, ja muistin suorituskyvyn välillä. HC:ssä, mutta ei SZ:ssä, enemmän aktivointia näillä alueilla yhdistettiin parempaan suorituskykyyn. Näiden alueiden aktivaation ja d':n välinen korrelaatioanalyysi erosi merkittävästi HC:n ja SZ:n välillä lähtötilanteessa, mutta ei viikolla 6 amygdalassa (perusarvo, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; viikko 6, z= −1,36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1) ja trenditasolla parahippokampaalinen gyrus (perusviiva, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; viikko 6, z= −0,43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0,33; kuva 3B).

Glutamaatin ja BOLD-signaalin välinen suhde

Tutkiaksemme hippokampuksen Glx:n ja DMN BOLD -vasteen välistä suhdetta suoritimme korrelaatioanalyysin näiden muuttujien välillä. Lähtötilanteessa SZ:ssä, mutta ei HC:ssä, oli merkittävä korrelaatio hippokampuksen Glx:n ja BOLD-vasteen välillä mitattuna posteriorisen DMN:n alueella, jossa SZ osoitti lisääntynyttä aktivaatiota (r{0}} .49, n{ {2}}, p= 0.03). BOLD-signaalin suhde DMN:n alueilla (käytettäessä täydellistä DMN-maskia) ja hippokampuksen Glx oli merkittävästi erilainen ryhmien välillä (z= −1,62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) lähtötilanteessa (kuva 4). Siten näillä alueilla korkeammat glutamaattitasot liittyivät lisääntyneeseen DMN:n aktivaatioon SZ:ssä. Viikolla 6 korrelaatio hippokampuksen Glx-tasojen ja oletustilan verkon välillä ei ollut merkitsevä eikä eronnut merkittävästi HC:stä (z= −0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (Kuva 4).

Keskustelu

Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa käytetään pitkittäistä suunnittelua yhdessä kontrolliryhmän kanssa, jossa arvioidaan BOLD-vastetta muistikoodauksen aikana ja sen suhdetta hippokampuksen glutamaattiin skitsofreniapotilailla ennen (lääkittämätöntä) ja sen jälkeen 6-viikon kurssia risperidonihoidosta. Tuloksemme ovat 1) Lääkettä saamattomilla potilailla heikentynyt BOLD-vaste useilla alueilla, mukaan lukien hippokampuksessa, ja suurempi BOLD-vaste DMN:n alueilla oikean muistin koodauksen aikana; 2) merkittävä BOLD-vasteryhmä ajallisesti vuorovaikutuksessa temporaalisessa aivokuoressa, kahdenvälisesti, mukaan lukien oikea aivoturso; mutta ei DMN:n alueilla; 3) Hippokampuksen epänormaali BOLD-modulaatio lähtötilanteessa, joka näyttää normalisoituvan viikolla 6; lisäksi merkittävä ryhmäero hippokampuksen BOLD:n ja suorituskyvyn välisessä suhteessa lähtötilanteessa, mutta ei viikolla 6. 3) Hippokampuksen Glx ei eronnut merkitsevästi ryhmien välillä lähtötilanteessa, mutta viikolla 6 hippokampuksen Glx oli merkittävästi alhaisempi SZ:ssä verrattuna HC:lle; 4) Lähtötilanteessa korkeampi hippokampuksen Glx ennusti BOLD-vasteen suurempaa aktivaatiota (tai vähemmän deaktivoitumista) DMN:n alueilla SZ:ssä, mutta ei HC:ssä; tässä suhteessa ei ollut ryhmäeroa viikolla 6.

Lääkettömät mallit ja lääkkeiden vaikutus BOLD:iin

Hippokampuksen toimintaa SZ:ssä on tutkittu käyttämällä erilaisia ​​kuvantamistekniikoita, kuten PET, SPECT, valtimoiden spin-leimaus ja fMRI. Poikkeavuuksia alueellisessa aivoverenkierrossa (rCBF) (57–59), tilavuudessa (60–63) ja BOLD-signaalissa (64, 65) on raportoitu jatkuvasti. Koska suurin osa tutkimuksista otettiin mukaan lääkityspotilaita, oli tärkeää arvioida lääkkeettömät koehenkilöt. Tässä on ryhmä lääkkeitä käyttämättömiä potilaita. Havaitsemme aivoturson hypoaktivaation oikean muistin koodauksen aikana ja korrelaation hippokampuksen BOLD:n ja suorituskyvyn välillä, joka oli merkittävästi erilainen kuin terveillä kontrolleilla. Nämä tulokset ovat sopusoinnussa useimpien tutkimusten kanssa, jotka raportoivat hippokampuksen rekrytoitumisen vähentyneen muistin suorituskyvyn aikana skitsofreniassa (65–67), mukaan lukien ensimmäisen episodin psykoosissa (68). Tämä toimintahäiriö on tunnistettu myös terveillä sisaruksilla (23, 24), mikä viittaa siihen, että se on perinnöllinen ominaisuus ja hyvä ehdokas välifenotyypille. Tuloksemme HC:ssä ovat myös yhdenmukaisia ​​muiden tutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että hippokampuksen ja parahippokampuksen aktivaatio koodauksen aikana ennustaa myöhemmän haun onnistumisen (18, 19). Lääkittämättömien potilaiden ryhmässä, joka oli päällekkäinen nykyisen ryhmän kanssa, raportoimme merkittävästä toiminnallisesta häiriöstä hippokampuksen ja muiden aivokuoren alueiden välillä lepotilan aikana (69) sekä epänormaalista tehokkaasta yhteydestä, mitattuna Grangerin kausaalisuusmenetelmillä kahdenvälisen hippokampuksen ja eturintaman välillä. alueet muistin hakutehtävän aikana (4).

Epänormaalit BOLD-vasteet frontaalisilla ja muilla temporaalisilla alueilla SZ:ssä verrattuna HC:hen on raportoitu (64, 65). Lähtötilanteessa suurempi DMN BOLD -vaste havaittiin SZ:ssä verrattuna HC:hen posteriorisessa cingulaattisessa aivokuoressa ja precuneuksessa. Tuloksemme ovat yhdenmukaisia ​​aiempien havaintojen kanssa DMN-hyperaktivaatiosta SZ:ssä useissa kognitiivisissa tehtävissä (70–73).

Tunnistamme merkittävän BOLD-vasteryhmän aikavuorovaikutuksen perusteella alueella, joka käsittää hippokampuksen, parahippokampuksen ja amygdalan; näillä alueilla post hoc -kontrastit paljastavat vähentyneen BOLD-vasteen lähtötilanteessa, minkä jälkeen se lisääntyi viikolla 6, mikä viittaa normalisoituneeseen hoidon aikana. Lisäksi, mikä viittaa lääkkeen vaikutukseen tällä alueella, BOLD-vasteen ja suorituskyvyn välinen suhde ei ollut enää merkittävästi erilainen kuin terveillä kontrolleilla, kuten se oli lähtötilanteessa. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia ​​aiemman PET-tutkimuksen tulosten kanssa, jossa osoitimme hippokampuksen rCBF:n merkittävän modulaation antipsykoottisella hoidolla lepotilan ja tehtävän suorittamisen aikana (58). Lisäksi yhden viikon antipsykoottisen hoidon jälkeen raportoimme aivotursojen ja prefrontaalisten alueiden välisen epänormaalin tehokkaan yhteyden normalisoitumisesta, kun potilaat olivat ilman lääkkeitä (4).

Huolimatta havainnoistamme BOLD-vasteen modulaatiota hippokampuksessa, emme havainneet merkittäviä parannuksia muistipisteissä ajan myötä potilailla. Toiset ovat raportoineet sekä BOLD-vasteen että kognition paranemisesta antipsykoottisilla lääkkeillä. Kognitiivisen kontrollitehtävän aikana lääkitystä saaneet potilaat osoittivat korkeampaa dorsolateraalista prefrontaalista aivokuoren aktivaatiota sekä parempaa käyttäytymissuoritusta verrattuna lääkittämättömiin potilaisiin (74). Vaikka tutkimuksessamme aika-ryhmävuorovaikutus ei viittaanut lääkityksen vaikutukseen DMN:n alueilla, pitkittäistutkimuksessa 8 viikon antipsykoottisen hoidon todettiin parantavan käyttäytymiskykyä ja moduloivan DMN:n toiminnallista yhteyttä SZ:n aikana. työmuistitehtävä (75). On tärkeää selvittää, liittyvätkö tässä tutkimuksessa havaitut muutokset muistiprosessien paranemiseen, koska ne voivat tarjota biomarkkereita, jotka mahdollisesti johtavat uusien aineiden tunnistamiseen skitsofrenian muistihäiriöiden hoitoon.

Kuinka psykoosilääkkeet voivat parantaa aivotursotoimintaa? Epätyypillisten antipsykoottisten lääkkeiden on havaittu lisäävän synaptisten proteiinien tasoja ja edistävän dendriittien kasvua (76). Yksi näistä proteiineista, aivoista peräisin oleva neurotrofinen tekijä (BDNF), jota glutamatergiset neuronit varastoivat ja vapauttavat, on tärkeä synaptisen transmission säätelijä. BDNF on myös välttämätön synaptiselle plastisuudelle ja auttaa suojaamaan apoptoosilta (77, 78). Lisätodisteet osoittavat, että BDNF liittyy selkärangan tiheyden lisääntymiseen (79). Laaja meta-analyysi, joka sisälsi yli 7000 koehenkilöä Fernandesin et al. osoittaa, että SZ liittyy alhaisempiin BDNF-tasoihin ja että nämä tasot nousivat antipsykoottisen hoidon myötä (80). On etusijalla, että erityisesti epätyypilliset antipsykootit auttavat kääntämään tai ainakin lievittämään aivokuoren ulompien kerrosten dendriittisen apoptoosin (81).

Glutamaatti

Lähtötilanteessa Glx-tasoissa ei ollut merkittävää ryhmäeroa. Osoitimme aiemmin kohonneita hippokampuksen Glx-tasoja 27 lääkkeettömän potilaan ryhmässä verrattuna vastaavaan terveiden kontrollien ryhmään (12). On siis mahdollista, että tutkimuksemme oli alivoimainen osoittamaan ryhmäeroa. Kuuden viikon hoidon jälkeen havaitsimme merkittävästi alhaisemman hippokampuksen Glx:n lääkitystä saaneilla potilailla verrattuna HC:hen, mutta emme verrattuna heidän lääkkeettömään lähtötasoon. On olemassa rajoitettu määrä pitkittäisiä tutkimuksia, joissa arvioidaan lyhytaikaisen antipsykoottisen hoidon vaikutusta glutamatergisiin metaboliitteihin. Kroonisilla potilailla, jotka olivat saaneet lääkkeet pois, Szulc raportoi ohimolohkon Glx:n laskun neljän viikon hoidon jälkeen erilaisilla psykoosilääkkeillä (43). Egerton raportoi aivokuoren etuosan glutamaatin vähentymisestä neljän viikon amisulpridihoidon jälkeen (41) potilailla, jotka eivät ole saaneet lääkitystä/minimaalisesti hoidettua ensimmäisen episodipsykoosia. De la Fuente-Sandoval havaitsi aiemmin lääkittämättömillä ensimmäisen episodien psykoosipotilailla terveisiin verrokkeihin verrattuna korkeamman lähtötilanteen striataaliglutamaatin ja merkittävän striataaliglutamaatin vähenemisen neljän viikon risperidonihoidon jälkeen (42). Näin ollen on olemassa vahvoja viitteitä siitä, että psykoosilääkkeet säätelevät glutamaattitasoja. Ymmärrämme, että otoksemme koko oli rajallinen ja että näihin kysymyksiin on vastattava suuremmalla otoskoolla.

Glutamaatti/BOLD-signaali

Lähtötilanteessa korkeampi Glx ennusti vähemmän BOLD-vasteen deaktivoitumista DMN:n alueilla SZ:ssä, mutta ei HC:ssä; tätä yhteyttä ei ollut viikolla 6. Terveillä kontrolleilla Hu et ai. raportoivat positiivisen suhteen korkean glutamaattipitoisuuden välillä posteriorisessa DMN:ssä ja vähentyneen DMN:n deaktivoitumisen välillä työmuistitehtävän aikana (31). Myös terveissä kontrolleissa Kapogiannis havaitsi yhteyden posteriorisen DMN-glutamaatin (posteromediaalisen aivokuoren) ja DMN:n sisäisen toiminnallisen liitettävyyden välillä (32). Tässä löysimme korrelaation hippokampuksen Glx:n ja BOLD-vasteen välillä DMN:n alueella, joka on alueen ulkopuolella, josta Glx mitataan. Vaikka paikalliset neurokemialliset pitoisuudet vaikuttavat väistämättä paikalliseen hermotoimintaan, voidaan myös väittää, että ne todennäköisesti edistävät etäisten projektioalueiden aktiivisuutta; tähän liittyy todennäköisesti monimutkainen synaptinen transmissio. Nyt on tehty useita tutkimuksia, jotka osoittavat korrelaatioita glutamaatin ja BOLD-signaalin välillä alueilla, jotka ovat kaukana glutamaatin mittauspaikasta (33, 47, 82–84).

Koska korkeampia glutamaattipitoisuuksia on todettu jatkuvasti lääkittämättömissä tai lääkittämättömissä SZ:ssä (10–12), voidaan olettaa, että korkeammat Glx-tasot lääkittämättömillä potilailla edustavat patologista tilaa, joka muuttaa paikallista virityksen suhdetta estoon ja hermosolujen projektioiden viritystä. merkittävä vaikutus BOLD-signaaliin projektioalueilla. Kiinnostavasti, kuten aikaisemmat tutkimukset (82, 85), epänormaali yhteys BOLD-vasteen ja Glx:n välillä havaittiin SZ:ssä posteriorisessa DMN:ssä. Posteriorinen DMN on johdonmukaisesti yhdistetty onnistuneeseen muistiin (Vincent et al., 2006); Lisäksi se on merkittävä keskusalue, joka on tiiviisti yhteydessä muihin keskusalueisiin ja muodostaa yhdessä rikkaan klubin (86). Viikolla 6, kun SZ:n Glx-tasot olivat alhaisemmat, tämä yhteys ei ollut enää merkittävä.

Johtopäätökset

Kognitio on heikentynyt skitsofreniassa, eikä tähän päivään mennessä ole olemassa lääkehoitoa sen korjaamiseksi. On välttämätöntä karakterisoida tietyt sairauden muistinkäsittelyn taustalla olevat patologiat uuden hoidon tehokkaan kehittämiseksi. Kahden aivojen kuvantamismenetelmän käyttäminen antoi meille mahdollisuuden tutkia samanaikaisesti erilaisia ​​oletettuja mekanismeja, jotka liittyvät muistin koodaamiseen skitsofrenian toimintahäiriöihin. Vahvistimme, että hippokampuksen patologia muistikoodauksen aikana johtuu hippokampuksen rekrytoinnin vähentymisestä ja DMN:n virheellisestä deaktivoitumisesta ja että aivotursoksen rekrytointia muistikoodauksen aikana moduloi antipsykoottinen hoito, jonka jälkeen BOLD:n ja tehtävän suorituskyvyn välinen suhde normalisoituu. Lopuksi osoitimme, että korkea Glx lääkittämättömillä potilailla ennustaa vähemmän DMN:n deaktivoitumista; nämä tulokset, jotka on toistettava suuremmilla ryhmillä, viittaavat mekanismiin, jolla saavutetaan viallinen DMN-deaktivaatio, joka on SZ:n patologisten löydösten tunnusmerkki.

Viite

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM, et ai. Neuropsykologinen toiminta skitsofreniassa. Selektiivinen muistin ja oppimisen heikkeneminen. Arch Gen Psychiatry. 1991;48(7):618–24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Johdon toiminnan ja älykkyysosamäärän vaikutuksen suuruus episodiseen muistiin skitsofreniassa. Biol Psychiatry. 2012;71(6):545–51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. Selektiivinen katsaus multimodaalisiin fuusiomenetelmiin skitsofrenian hoidossa. Edessä Hum Neurosci. 2012; 6:27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM, et ai. Tehokas yhteys episodisen muistin haun aikana skitsofreniaan osallistuneilla ennen ja jälkeen antipsykoottisen lääkityksen. Hum Brain Mapp. 2015;36(4):1442–57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et ai. Tapahtumaan liittyvä fMRI frontotemporaalisesta aktiivisuudesta sanakoodauksen ja skitsofrenian tunnistamisen aikana. Olen J Psychiatry. 2004;161(6):1004–15. [PubMed: 15169688]

6. Petroff OA. GABA ja glutamaatti ihmisen aivoissa. Neurotieteilijä. 2002;8(6):562–73. [PubMed: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Aivojen energia-aineenvaihdunnan solumekanismit. Merkitys aivojen toiminnalliseen kuvantamiseen ja hermostoa rappeutuviin sairauksiin. Ann NY Acad Sci. 1996; 777: 380–7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-asetyyliaspartaatti keskushermostossa: neurodiagnostiikasta neurobiologiaan. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [PubMed: 17275978]

9. Robbins TW, Murphy ER. Käyttäytymisfarmakologia: yli 40 vuoden kehitystä, keskittyen glutamaattireseptoreihin ja kognitioon. Trends Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et ai. Korkeammat glutamaattitasot assosiatiivisessa striatumissa potilailla, joilla on skitsofrenian esioireita, ja potilailla, joilla on ensimmäinen psykoosijakso. Neuropsykofarmakologia. 2011;36(9):1781–91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X, et ai. Kohonneet prefrontaalisen aivokuoren gamma-aminovoihappo- ja glutamaatti-glutamiinitasot skitsofreniassa mitattuna in vivo protonimagneettiresonanssispektroskopialla. Arch Gen Psychiatry. 2012;69(5):449–59. [PubMed: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Lisääntynyt hippokampuksen glutamaatti ja volyymivajeet skitsofreniapotilailla, jotka eivät saa lääkehoitoa. JAMA Psykiatria. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]

13. Cairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Heikentynyt koodaustehokkuus skitsofreniassa. Biol Psychiatry. 2006;59(8):740–6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Verbaalisen deklaratiivisen muistin toimintahäiriö skitsofreniassa: kliinisestä arvioinnista genetiikkaan ja aivomekanismeihin. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Hippokampuksen ja prefrontaalisen aivokuoren vuorovaikutus muistissa. Curr Biol. 2013;23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Hippokampuksen toiminta, deklaratiivinen muisti ja skitsofrenia: anatomiset ja toiminnalliset neuroimaging-näkökohdat. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [PubMed: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner AD. Muistojen integrointi ihmisen aivoihin: päällekkäisten tapahtumien aivoturso-väliaivojen koodaus. Neuroni. 2008;60(2):378–89. [PubMed: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Muistojen tekeminen: aivotoiminta, joka ennustaa, kuinka hyvin visuaalinen kokemus muistetaan. Tiede. 1998;281(5380):1185–7. [PubMed: 9712581]

19. Jackson O 3., Schacter DL. Koodaava aktiivisuus anteriorisessa mediaalisessa ohimolohkossa tukee myöhempää assosiatiivista tunnistamista. Neurokuva. 2004;21(1):456–62. [PubMed: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU, et ai. Vähentynyt hippokampuksen aktivaatio koodauksen ja sanojen tunnistamisen aikana skitsofreniapotilailla. Olen J Psychiatry. 2003;160(7):1305–12. [PubMed: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK, et ai. Hippokampuksen aktiivisuuden valikoiva epänormaali modulaatio muistin muodostumisen aikana ensimmäisen jakson psykoosissa. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(9):999–1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, et ai. Geneettinen riski skitsofrenian neuropsykologiselle heikentymiselle: tutkimus monotsygoottisista kaksosista, jotka ovat ristiriidassa ja yhteensopivia häiriön suhteen. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF, et ai. Hippokampuksen toimintahäiriö skitsofrenian deklaratiivisen muistin koodauksen aikana ja geneettisen vastuun vaikutukset. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et ai. Muuttunut hippokampuksen parahippokampuksen toiminta ärsykkeen koodauksen aikana: mahdollinen indikaattori geneettisestä vastuusta skitsofrenian osalta. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25.Kraguljac NV, Srivastava A,Lahti AC.Muistivajeet skitsofreniassa: selektiivinen katsaus toiminnallisiin magneettikuvauksiin (FMRI).Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.Kun vähemmän on enemmän: TPJ ja oletusverkon deaktivointi koodauksen aikana ennustaa työmuistin suorituskyvyn. Neurokuva. 2010;49(3):2638-48. [PubMed:19913622]

27. Raichle ME. Aivojen oletustilan verkko.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Työmuistin koodaus- ja ylläpitovajeet skitsofreniassa: hermotodisteet aktivaatio- ja deaktivaatiohäiriöistä. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovic S. Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW, et ai. Oletusverkon hyperaktiivisuus ja hyperliitettävyys skitsofreniapotilailla ja skitsofreniaa sairastavien henkilöiden ensimmäisen asteen sukulaisilla.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Aivojen toiminnan energeettinen perusta: vaikutukset hermokuvaukseen. Trends Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Lepotilan glutamaatti- ja GABA-pitoisuudet ennustavat tehtävän aiheuttaman deaktivoinnin oletustilan verkossa. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. Posteromediaaalinen aivokuoren glutamaatti ja GABA ennustavat oletustilan verkon luontaisen toiminnallisen liitettävyyden. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]

33. Falkenberg LE, Westerhausen R, Craven AR, Johnsen E, Kroken RA.EM LB, et ai. Glutamaattitasojen vaikutus hermosolujen vasteeseen ja kognitiivisiin kykyihin skitsofreniassa. Neuroimage Clin. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G Glutamaatin ja BOLD Stroop -ilmiön välinen suhde ensimmäisen jakson skitsofreniassa. Käsikirjoitus lähetetty 2018.

35. Lahti AC, Weiler MA.Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL. Limbisen piirin modulaatio ennustaa hoitovasteen antipsykoottisille lääkkeille; toiminnallinen kuvantamistutkimus skitsofrenian hoidossa. Neuropsychopharmacology.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et ai. Poikkeavuuksia laajamittaisissa toiminnallisissa verkostoissa skitsofreniaa sairastavilla potilailla, joilla ei ole lääkehoitoa, ja risperidonin vaikutukset. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Erot etuosan aivokuoren aktivaatiossa työmuistitehtävän avulla sen jälkeen, kun risperidoni on korvattu tyypillisillä psykoosilääkkeillä skitsofreniapotilailla. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. Minzenberg MJ. Carter CS. Skitsofrenian heikentyneen kognition hoitojen kehittäminen. Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, et al. Antipsykoottisten lääkkeiden neurokognitiiviset vaikutukset kroonista skitsofreniaa sairastavilla potilailla CATIE-tutkimuksessa. Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [PubMed: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS, et ai. Antipsykoottisten lääkkeiden kognitiiviset vaikutukset skitsofrenian ensimmäisen episodin ja skitsofreniformisen häiriön yhteydessä: a