Immuunitarkistuspisteen estäjien munuaistoksisuus: suhteettomuusanalyysi vuodesta 2013 vuoteen 2020

Tulokset

Kuvaava analyysi

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) oli suurempi kuin ei-vanhukset (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofICI:hen liittyvä nefrotoksisuus.

Taulukossa 2 esitetään kliiniset ominaisuudet potilailla, joilla onmunuaisten toksisuusICI:n ja muiden huumeiden käyttöä. Numero ja prosenttiosuudet näytetään. * Puuttuva arvo FAERS-tietokannasta. AE, haittatapahtumat; IC025, IC:n 95 %:n luottamusvälin alapää; ROR025, ROR:n 95 %:n luottamusvälin alaraja; Tyhjät solut; ei ole tarpeeksi dataa laskettavaksi.

NAPSAUTA TÄSTÄ SAADAksesi LUONNOLLISTA ORGAANIISTA KISTANKSIUUTEtta, JOKA SISÄLTÄ 25 % KINAKOOSIDEA JA 9 % AKTEOSIDIA MUUNAISTEN TOIMINTAAN

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Osta lisätietoja teknisistä tiedoista:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Erot erilaisissa spesifissä nefrotoksisissa haittavaikutuksissa havaittiin kuitenkin kaikissa ICI-ohjelmissa. Kaikista haitallisista ilmoituksista nefrotoksisuus, akuutti munuaisvaurio (2 404, 33,37 %), munuaisten vajaatoiminta (1 128, 15,66 %), munuaisten vajaatoiminta (778, 10,8 %), tubulointerstitiaalinen nefriitti (617, 8,56 %), nefriitti 4.86%) ja munuaishäiriöt (299, 4,15 %) olivat yleisimmin raportoituja (taulukko 5). Nämä raportit muodostavat 77,47 % kaikista raporteista. Muut raportit munuaistoksisuuden haittavaikutuksista pidetään harvinaisina.

Nefrotoksisuuden haittavaikutusten kirjo vaihtelee immunoterapia-ohjelmissa Yleisesti ottaen ICI:t eivät juuri liittyneet munuaisten haittavaikutuksiin.

Kun lisäanalyysi tehtiin, munuaistoksisuuteen liittyvien haittavaikutusten ja atetsolitsumabin kokonaismäärän välillä oli merkittävä ero (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), mutta ei muut ICI:t (taulukko 6). Yksitoista suositeltua termiä (PT) liittyi merkitsevästi atetsolitsumabihoitoon, ja ne vaihtelivat fonefreniitistä (ROR025=1.20, IC025=0.07) krooniseen munuaiskerästulehdukseen (ROR025=51.95, IC{). {13}}.17). Nivolumabilla oli laajin kirjo munuaisten haittavaikutuksia. Signaalina havaittiin 26 PT:tä, jotka vaihtelivat anuriasta (ROR025=1.02, IC025=−0.03) autoimmuuni nefriittiin (ROR025=29.03). , IC025=3.46). Pembrolitsumabihoitoon liittyi merkitsevästi 21 PT:tä, jotka vaihtelivat munuaisten tubulusnekroosista (ROR025=1.06, IC025=0.04) immuunivälitteiseen munuaishäiriöön (ROR025=185.22). , IC025=1.69). Ipilimumabihoitoon liittyi merkitsevästi yhdeksän PT:tä, jotka vaihtelivat nefroottisesta oireyhtymästä (ROR025=1.08, IC025=−0,04) autoimmuuninefriittiin (ROR025=72.67, IC{{42}). }.77). Durvalumabilla havaittiin 7 epäsuhtaisuussignaalia, jotka vaihtelivat bioottisesta mikroangiopatiasta (ROR025= 1.97, IC025=0.77) autoimmuuni nefriittiin (ROR025=18.27, IC{{51}). }.72). Pieni määrä muita signaaleja raportoitiin. Mutta joitain erittäin vahvoja signaaleja löydettiin. Avelumabi liittyi paljon voimakkaammin pyelonefriittiin (ROR025=5.27, IC025=1.17). Semiplimabi liittyi paljon voimakkaammin autoimmuuninefriittiin (ROR025=375.35, IC025=0.83) ja munuaisensiirron hylkimiseen (ROR025=13.22, IC025=0.20). . Tremelimumabi liittyi paljon voimakkaammin munuaistulehdukseen (ROR025=27.90, IC025=2.83) jne (kuvat 1 ja 2).

Keskustelu

Tilastolliset analyysit ovat hyödyllisiä työkaluja

Taulukossa 6 esitetään tiedot ICI:n kokonaismäärästä ja spesifisestä määrästä 2*2-varaisuustaulukoissa sekä laskentatulokset epäsuhtaisuusanalyysillä. Fontti on lihavoitu, jos ROR025 on suurempi kuin 1 tai IC025 on suurempi kuin 0. (a) ICI:ille raportoitujen munuaisten AE-tietueiden määrä. (b) ICI:ille raportoitujen muiden AE-tietueiden lukumäärä. (c) Tietueiden määrä muiden lääkkeiden munuaisten haittavaikutuksista. (d) Muiden lääkkeiden muista haittavaikutuksista raportoitujen tietueiden määrä. ROR, raportointikerroinsuhde; ROR025, ROR:n 95 %:n luottamusvälin alapää; IC, tiedot komponentit; IC025, IC:n 95 %:n luottamusvälin alapää.

signaalin havaitsemisen auttamiseksi spontaaneissa raportointijärjestelmissä. Aiemmassa tutkimuksessa ROR valittiin vääräksi kansallisuusanalyysialgoritmiksi karakterisoimaan ICI:hen liittyvien haittatapahtumien kirjoa, esiintymistiheyttä ja kliinisiä piirteitä (Raschi et al. 2019). Yksittäinen lähestymistapa signaalien havaitsemiseen ei kuitenkaan ole riittävä ja muiden menetelmien samanaikainen käyttö on välttämätöntä (van Puijenbroek et al. 2002). Siksi tässä tutkimuksessa käytetään kahta menetelmää, ROR ja BCPNN. Aikavälien valintaan on kiinnitettävä huomiota. Aiemmassa tutkimuksessa epäsuhtaisuutta ja Bayes-analyysiä käytettiin tiedon louhinnassa epäiltyjen munuaishaittavaikutusten seulomiseen erilaisten ICI-lääkkeiden antamisen jälkeen FAERSin perusteella tammikuusta 2004 syyskuuhun 2019 (Chen et al. 2020). ICI:n suhteellisesti suurempi markkina-alue, ipilimumabi, listautui kuitenkin vuonna 2011. Ylimääräiset tiedot lisäävät analyysituloksia todennäköisyysvirheissä. Tutkimuksemme on lääketurvatutkimus ICI:hen liittyvistä neph-toksisuudesta, joka perustuu yli 50 miljoonaan tietueeseen sopivana ajanjaksona. Tämä tekee johtopäätöksestämme vakaamman verrattuna muihin tutkimuksiin.

Useimmissa ICI:n kliinisissä tutkimuksissa on arvioitu muita kliinisiä vaikutuksia kuin haittavaikutuksia, ja niille annetaan vain lyhyt lyhyt kuvaus näistä vakavista tai jopa kuolemaan johtavista haittavaikutuksista. Tietojemme mukaan tämä tutkimus on viime aikoihin asti systemaattisin ja kattavin kokoelma, jossa verrataan erilaisten ICI:iden aiheuttamien munuaishaittavaikutusten yhteyksiä todellisessa käytännössä FAERS-lääketurvatietokannan perusteella. Aiemmat tutkimukset osoittavat, että ICI:t voivat lisätä elinjärjestelmän toksisuuden, kuten endokriinisen, hematologisen, korva- ja labyrinttitoksisuuden riskiä (Zhai et al. 2019; Hu ym. 2020; Ye ym. 2020). Nefrotoksisuus on harvinaista. Se on 2,47 % kaikista ICI-tietueista uusimmilla tiedoilla 1. tammikuuta 2013 ja 30. kesäkuuta 2020 välisenä aikana.

Sukupuoleen perustuva munuaistoksisuus

Miespotilaisiin verrattuna nefrotoksisia haittavaikutuksia raportoitiin enemmän kuin naispotilailla (63,66 % vs. 29,96 %). Tulos heijastaa sitä, että miehillä on suuri riski munuaistoksisille haittavaikutuksille ICI-lääkehoidon jälkeen. Myös aiemmat tutkimukset ovat vahvistaneet tämän (Chen ym. 2020). Syy eroon munuaistoksisuuden esiintymistiheydessä miesten ja naisten välillä saattaa liittyä sukupuolihormonien tasoon. Mieshormonit lisäävät oksidatiivista stressiä, aktivoivat reniini-angiotensiinijärjestelmää ja pahentavat vaurioituneen munuaisen fibroosia, mutta naishormonit suojaavat kudoksia (Valdivielso ym. 2019). Siksi ICI-lääkkeiden kliinisen käytön tulisi keskittyä miespotilaiden munuaistoksisuuden esiintymiseen.

Täydellisen nefrotoksisuuden yhteys ICI:n kokonaiskäyttöön

Munuaiset ovat elintärkeä elin virtsan tuotannossa, elektrolyyttien ja veden säätelyssä sekä ravinteiden ja aineenvaihduntatuotteiden homeostaasissa kehossa (Liu ym. 2019). Lääkkeet ovat suhteellisen yleinen munuaisvaurioiden syy (Markowitz ja Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino ym. 2007; Izzedine ym. 2009; Moffett ja Goldstein 2011; Hoste ym. 2015). Lääkkeiden aiheuttama nefrotoksisuus on yleisempää sairaalapotilailla, erityisesti tehohoitopotilailla (Mehta ym. 2004; Uchino ym. 2007; Moffett ja Goldstein 2011; Hoste ym. 2015), ja siihen vaikuttaa luontainen munuaistoksinen potentiaali lääke, potilaan taustalla olevat ominaisuudet, jotka lisäävät munuaisvaurion riskiä ja mahdollisesti loukkaavan aineen metaboliaa ja erittymistä munuaisten kautta (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz ja Perazella 2005). Kontrolliryhmä voi ilmentää suuremman osuuden munuaistoksisuutta. ICI-tietueet voivat myös ilmaista liian monia muita elinjärjestelmän toksisuutta, mikä voi johtaa siihen, että munuaisten AE:n ja ICI:n välillä ei ole merkittävää yhteyttä.

Nefrotoksisuus ja atetsolitsumabi

Munuaiset koostuvat glomeruluksista ja tubuluksista. Atetsolitsumabiryhmässä ei ole havaittavissa minkään osan toksisuutta (taulukko 7), mikä saattaa johtua tämän lääkkeen mekanismista. Atetsolitsumabi on muokattu humanisoitu monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka sitoutuu selektiivisesti PD-L1:een ja estää sen vuorovaikutuksen PD-1:n ja B7.1:n kanssa samalla kun se säästää PD-L2:n ja PD-1:n välistä vuorovaikutusta. Jossain määrin atetsolitsumabilla voi olla suurempi PD-L1-reseptorien ruokahalu, jotka ovat hajallaan munuaisissa, minkä pitäisi vahvistaa empiirisemmillä tutkimuksilla.

Todistettu munuaistoksisuus ja ICI:t

Tulokset osoittavat, että akuutti munuaisvaurio, IgA-nefropatia ja nefriitti osoittavat merkittävää eroa osittaisten ICI:iden kanssa, ja jotkut näistä signaaleista olivat voimakkaampia kuin toiset (kuvio 2). Tämä voi liittyä ICI:n mekanismiin. CTLA-4 on osa B7:CD28-immunoglobuliiniperhettä, joka löytyy T-solujen pinnasta ja lähettää estävän signaalin T-soluun. PD-1 ilmentyy T-soluissa ja sitoutuu ligandeihinsa PD-L1 ja PD-L2, jotka ilmentyvät syöpäsoluissa ja muissa immuunisoluissa. PD-1-vasta-aineet, kuten nivolumabi, pembrolitsumabi ja palivitsumabi, tai PD-L1, kuten MEDI4736 ja MPDL3280A, lisäävät kasvainten vastaista T-soluvastetta estämällä PD1:n ja PD-L1:n vuorovaikutuksen T:n estämiseksi. -solujen inaktivaatio (Curran et al. 2010). Akuutti munuaisvaurio, IgA-nefropatia ja nefriitti ovat monimutkaisia ​​sairauksia, joilla on monia alatyyppejä, ja taudin syitä on monia (Cortazar ym. 2016; Mamlouk ym. 2019). Aiemmat tutkimukset eivät ole kyenneet selvittämään patologista mekanismia. Mutta varmaa on, että immuunijärjestelmän muutokset vaikuttavat muihin kudoksiin, mikä on sopusoinnussa ihmiskehon ominaisuuksien kanssa.

Autoimmuuninen nefriitti ja ICI:t

Tulokset osoittavat, että autoimmuuni nefriitti ja monet lääkkeet liittyvät toisiinsa, mukaan lukien atetsolitsumabi (ROR025=20.97, IC025=1.11), kemiplimabi (ROR025=375.35, IC{{) 6}}.83), ipilimumabi (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumabi (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumabi (ROR025=29.03, IC025=3.46) ja pembrolitsumabi (ROR025=38.15, IC025=3.21). Sitä ei ole mainittu aikaisemmissa tutkimuksissa. Autoimmuuninen nefriitti on sairaus, jonka aiheuttaa autoimmuunijärjestelmän heikkeneminen. ICI:n edellä mainittu lääkemekanismi on erittäin tärkeä autoimmuuninefriitin kannalta. Siksi lääkintähenkilöstön on kiinnitettävä huomiota tällaisten potilaiden fyysiseen kuntoon kliinisessä käytössä.

Johtopäätös

Tässä tutkimuksessa arvioitiin kattavasti ICI:n yhteys ja mahdolliset munuaistoksiset vaikutukset tosielämässä. Kaiken kaikkiaan ICI:n ja munuaisten haittavaikutusten välillä ei havaittu merkittävää yhteyttä, kun taas munuaistoksisuuteen liittyvien haittavaikutusten ja atetsolitsumabin kokonaismäärän välillä oli merkittävä ero. Ja luokkakohtaisia ​​nefrotoksisuutta havaittiin useissa ICI-immunoterapiastrategioissa. Osittaiset tulokset olivat yhdenmukaisia ​​aiemman kirjallisuuden kanssa. Tulokset osoittavat, että akuutti munuaisvaurio, IgA-nefropatia ja nefriitti osoittavat merkittävän eron osittaisten ICI:iden kanssa. Samaan aikaan on tehty myös löytöjä. Autoimmuuninen nefriitti ja monet lääkkeet liittyvät toisiinsa, mukaan lukien atetsolitsumabi, kemiplimabi, ipilimumabi, nivolumabi ja pembrolitsumabi. ICI:n kliinisessä käytössä tulee kiinnittää huomiota potilaisiin, erityisesti miespotilaisiin ja iäkkäisiin potilaisiin, joilla onakuutti munuaisvaurio, munuaistulehdus, autoimmuuni nefriitti, jamuut nefrotoksisetAES. Lääkäreiden on muistutettava nefrotoksisuuteen liittyvistä haittavaikutuksista.

KiitoksetTätä tutkimusta rahoittivat Kiinan kansallinen luonnontieteellinen säätiö (81303315) ja Liaoningin maakunnan luonnontieteellinen säätiö (20180550342).

EturistiriitaKirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitaa

Viitteet

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) Munuaisten haittavaikutukset erilaisten immuunijärjestelmän tarkistuspisteiden estäjähoitojen käytön jälkeen: todellinen farmakoepidemiologia markkinoille tulon jälkeisten seurantatietojen tutkimus.

Cancer Med.,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et ai. (2016) Immuunitarkistuspisteen estäjiin liittyvän akuutin munuaisvaurion kliinispatologiset piirteet.Kidney Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) PD-1 ja CTLA-4 -yhdistelmäsalpaus laajentaa tunkeutuvia T-soluja ja vähentää sääteleviä T- ja myelooisia soluja B16-melanoomakasvaimissa .Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A.,

Peters, S., Syrigos, K., et ai. (2019) Nivolumabi ja ipilimumabi edenneessä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä.N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et ai. (2015) Akuutin munuaisvaurion epidemiologia kriittisesti sairailla potilailla: monikansallinen AKI-EPI-tutkimus.

Tehohoito Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Immuunitarkistuspisteen estäjien aiheuttamat korva- ja labyrinttitoksisuus: suhteellisuusanalyysi vuosilta 2014–2019.Immunoterapia, 12, 531-540.