Nenäsuihkeet COVID-19:n hoitoon: Tieteellinen huomautus
Dec 04, 2023
Abstrakti
COVID-taudin{0}} kliininen hallinta on ollut pelottava tehtävä. Erityishoidon puuttumisen vuoksi rokotteita on pidetty ensimmäisenä puolustuslinjana. Synnynnäiset vasteet ja soluvälitteinen systeeminen immuniteetti, mukaan lukien seerumin vasta-aineet, ovat olleet pääpaino käytännössä kaikissa COVID-immuunivastetta koskevissa tutkimuksissa-19. Perinteisen reitin kohtaamien vaikeuksien vuoksi vaihtoehtoisista ennaltaehkäisy- ja hoitoreiteistä tuli kuitenkin hetken tarve. Ensimmäinen alue, johon SARS-CoV-2 on tunkeutunut, ovat ylähengitystiet. Nenärokotteet ovat jo eri kehitysvaiheissa. Profylaktisten tarkoitusten lisäksi limakalvon immuniteettia voidaan hyödyntää myös terapeuttisiin tarkoituksiin. Nenäreitti lääkkeen antamiseen tarjoaa monia etuja tavanomaiseen reittiin verrattuna. Sen lisäksi, että ne tarjoavat neulaton toimituksen, ne voidaan antaa itse. Ne aiheuttavat vähemmän logistista taakkaa, koska jäähdytystä ei tarvita. Tässä artikkelissa keskitytään COVID-viruksen poistamiseen tarkoitetun nenäsuihkeen eri puoliin-19.
cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää
Avainsanat
SARS-CoV-2 · Immuniteetti · Nenäreitti · Nenärokote · Nenäsumute · Kliiniset tutkimukset · Laitteet
Johdanto
Joulukuussa 2019 Kiinan Wuhanissa ilmoitettiin tuntemattoman alkuperän keuhkokuumetapauksia, ja niiden todettiin olevan vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus-2 (SARS CoV-2). SARS CoV-2 -viruksen leviämisen ja tuhansien kuolonuhrien laajan leviämisen vuoksi Maailman terveysjärjestö (WHO) julisti sen pandemiaksi 12. maaliskuuta 2020. SARS-CoV-2 -viruksen aiheuttama tauti oli nimeltään koronavirustauti-2019 (COVID-19) [1, 2]. Joulukuuhun 2019 mennessä kaikkiaan kuusi koronaviruskantaa (CoV) oli tunnistettu infektoivan ihmisiä, mikä johtaa hengitystiesairauksiin. CoV:t HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63 ja HKU1 aiheuttivat yleensä pieniä ylempien hengitysteiden sairauksia, joihin liittyi satunnaisia merkittäviä infektioita vauvoilla, nuoremmilla lapsilla ja vanhuksilla [3]. Kuitenkin SARS-CoV ja Lähi-idän hengitysteiden oireyhtymä koronavirus (MERS-CoV) tartuttavat alempia hengitysteitä ja aiheuttavat vakavia ja hengenvaarallisia hengityselinsairauksia ihmisillä. SARS-CoV:n ja MERS-CoV:n tiedetään tarttuneen lepakoista palmuihin, dromedaarikameleihin ja myöhemmin ihmisiin [4].
cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää
Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet
【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
CoV-virusten nopean mutaatio- ja leviämisnopeuden vuoksi saatavilla olevat lääkkeet ja rokotteet vaativat jatkuvaa päivitystä, koska vasta-aineiden neutralointiteho heikkenee dramaattisesti jokaisen uuden muunnelman myötä. RNA-virusten tiedetään mutatoituvan nopeammin kuin DNA-virukset. Useista mutaatioista SARS CoV-2 spike (S) -proteiinigeenissä on jatkuvasti raportoitu [5]. Helppous, jolla SARS-CoV-2 voi levitä isännästä toiseen, tarjoaa sille lisää mahdollisuuksia muuntua. Sekvensointia koskevat tiedot auttavat löytämään uusia SARS-CoV{5}} -muunnelmia ja -mutaatioita, jotka voivat liittyä viruksen ominaisuuksien muutoksiin. Tämänhetkisen COVID-19-skenaarion mukaan lupaavin tapa viruksen hävittämiseksi on estää viruksen leviäminen yhteisössä hankitun immuniteetin kautta antamalla COVID{7}}-rokotteita [6]. Aloite rokotteiden kehittämiseksi COVID-19-pandemiavaiheessa on ollut kooltaan, nopeudeltaan ja jakeluverkostoltaan poikkeuksellinen perinteisiin rokotteisiin verrattuna [7]. COVID{11}}-rokotteiden luokat kuuluvat neljään luokkaan: kokonaiset virukset, proteiinipohjaiset rokotteet, virusvektorit ja nukleiinihappopohjaiset rokotteet [8]. Nykyiseen, nopeampaan COVID{16}}-rokotteen kehittämiseen liittyy kuitenkin edelleen paljon epävarmuutta. COVID{18}}-rokotteen tuotannon laajennus on ollut haastavaa. Lyhyt säilyvyys ja erityiset lämpötilasäilytysolosuhteet ovat myös rokotteiden ongelma. Rokotteiden varastoinnin kylmäketjujärjestelmän rajoitettua kapasiteettia on vaikea seurata [9]. Sellaisenaan muita rokotusvälineitä, kuten neuloja ja ruiskuja, voidaan käyttää rokotteen tarjonnan rajoittamiseen. Injektiopullon tarjoamien annosten määrä riippuu ruisku-neula-yhdistelmästä, rokottajien taidoista jne. Epävarmuus annosten määrästä voi olla haaste rokotuskampanjoiden ajoittamisessa. COVID-19-rokotteiden kysyntä on ylittänyt tarjonnan, mutta kysynnän vaihtelut voivat huipentua rokoteannosten hukkaan. Voidaan mainita monia tapauksia, joissa rokotteet hylätään, koska rokotteita on odotettua vähemmän [8].
Rokotteiden vastahakoisuus on yksi kysynnän vaihteluun vaikuttavista tekijöistä. Yigitin et al.:n tekemän tutkimuksen mukaan rokotteen epäröinti voi johtua erilaisista sosiaalisista, poliittisista, taloudellisista, uskonnollisista ja kulttuurisista tekijöistä. Tutkimus paljasti myös osallistujien taipumuksen kotimaisiin rokotteisiin verrattuna ulkomaisiin rokotteisiin [10]. Kuten kirjallisuudesta käy ilmi, jotkin rokotteen vastahakoisuuden syyt ovat epäilys rokotteen hyötyjä kohtaan, odottamattomat tulevaisuuden seuraukset, taipumus luonnolliseen immuniteettiin jne. Haluttomuuden lisäksi rokotusväsymys on myös yksi syistä, koska rokotteita annetaan useita annoksia. Rokotusten hinta on toinen este, joka rajoittaa rokotteiden kysyntää. Tagoen ja tutkijoiden tekemän tutkimuksen mukaan COVID-19-rokotuskampanja (korkeiden kustannusten vuoksi) on rajoitettu useilla tavoilla alhaisemman keskitulotason maihin [11]. Koordinoinnin puute, huono tietoliikenne ja Internet-yhteydet rokotteiden jakelussa ja seurannassa voivat muodostaa esteen rokotusohjelmien huonolle seurannalle. Koska rokotteet on pistettävä, tarvitaan koulutettua henkilökuntaa, ja siksi koulutettujen terveydenhuollon tarjoajien riittämätön määrä on ollut toinen este rokotteiden toimittamiselle [12]. Kun otetaan huomioon injektoitavien rokotteiden ongelmat ja suuontelon suurin SARS-CoV-2-viruskuorma, nenä- tai suusuihkeet tarjoavat lupaavan vaihtoehdon tarttuvan viruskuorman leviämisen vähentämiseen [13]. Tässä tarkastellaan tällä hetkellä markkinoilla olevien nenäsumutteiden käyttöä, jotka voivat olla hyödyllisiä SARS-CoV-viruksen inaktivoinnissa{10}}.
cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää
Nenäreitti COVID-19:n hallintaan
Nenän epiteeli on SARS-CoV-2-infektion ensisijainen kohta, joka leviää edelleen hengitysteihin, joissa havaitaan suuri viruskuorma [14, 15]. Hajuneuroepiteelin nenäsolut muodostavat runsaan määrän angiotensiinia konvertoivaa entsyymiä 2 (ACE2) -proteiinia, joka on 200-700 kertaa suurempi kuin muissa nenäsoluissa [16]. Nenärokotus voi tarjota immuniteetin kaukaisissa limakalvoelimissä. Nenärokotus estää patogeenien pääsyn elimistöön tuottamalla tietyn immuunivasteen limakalvokudoksessa. Nenäontelon limakalvon immuniteetti indusoituu nenään liittyvissä imukudoksissa [17], joka on organisoitu limakalvon immuunijärjestelmä, joka koostuu B- ja T-lymfosyyteistä ja antigeeniä esittelevistä soluista [18]. Epiteelikerros, joka sisältää muistisoluja (M) ja joilla on ratkaiseva rooli antigeenin nielemisessä limakalvolta, suojaa tätä limakalvon immuunijärjestelmää. Tämä edistää rokotteen nopeaa imeytymistä verenkiertoelimistöön ja lisää sen tehokkuutta [19–21]. Ihmisen faasin I ja II kliinisissä tutkimuksissa suonensisäisesti annetuilla IgG1-isotyyppiä neutraloivilla monoklonaalisilla vasta-aineilla on osoitettu olevan tehotonta tunkeutumista limakalvokudoksiin [22]. Vasta-ainetiitterit keuhkoissa olivat 200–500 kertaa alhaisemmat kuin seerumissa [23]. IgG1-isotyyppiä neutraloivien monoklonaalisten vasta-aineiden suuriannoksinen suonensisäinen antaminen ei myöskään saavuttanut tehokasta antiviraalista vaikutusta hengitysteihin. Lääkkeiden suonensisäinen anto johtaa lääkeainepitoisuuden laimenemiseen plasmassa [24]. Limakalvon virusinfektioiden hoidossa limakalvon kautta antaminen on mahdollinen vaihtoehto suonensisäiselle infuusiolle. Nenänsisäisesti annettavat vasta-aineet kohdistuvat ensisijaisesti hengityselimiin, ja nenäontelossa ja keuhkoissa jatkuva verenkierto [14, 25]. Erittäin tarttuvien tautien puhkeamisen aikana liittolaiset terveydenhuollon ammattilaiset, kuten farmaseutit tai sairaanhoitajat, voivat suorittaa massarokotuksia, jos invasiiviset limakalvoreitit, kuten intranasaaliset reitit, valitaan neulattomaksi rokotusmenetelmäksi. Nesteiden ja kuivajauheformulaatioiden muodossa olevat rokotteet voidaan antaa intranasaalisesti. Tällaisilla formulaatioilla ei ole kuljetus- ja hävikkiongelmia, ja ne pysyvät suhteellisen vakaina ilman kylmäketjuvaatimuksia. Nenän limakalvoilla on lukuisia mikrovilliä, jotka lisäävät pinta-alaa ja verenkiertoa imeytymistä varten, mikä johtaa nopeasti alkavaan immuunivasteeseen [26]. Potilaan hyvä hoitomyöntyvyys voidaan saavuttaa helpon hallinnon, kohtuuhintaisten ja hävittämismukavuuden ansiosta. Nenänsisäisellä antamisella haluttu lääkepitoisuus voidaan saavuttaa keskushermostossa huokoisen cribriform-levyn kautta, joka on anatomisesti huokoinen luu, joka on ylemmässä nenäontelossa. Lisäksi, kun lääkettä injektoidaan aivo-selkäydinnesteeseen, laskimoverenkiertoon valuva arachnoid villi alentaa lääkkeen pitoisuutta. Siten lääkkeiden intranasaalinen antaminen on edullista COVID-taudin neurologisissa oireissa-19. Useat muut tarjotut edut ovat vapaita systeemisistä sivuvaikutuksista, kohdistettu lääkkeen annostelu keskushermostoon, ei laskimoiden valumista tai laimentumista plasmassa, mikä alentaa annosta, toimitus höyrystyneessä muodossa päästäkseen huokoiseen cribriform-levyyn, veren eheyden säilyttäminen. -aivoeste [27].
Erittävän IgA:n ja IgG:n rooli hengitysteiden steriloinnissa
Tulehduksellisen hengitystiesairauden patogeneesin ensimmäinen tapahtuma laukaistaan bakteerien IgA1-proteaasin lisääntymisestä, mikä häiritsee nenän limakalvon immuuniestettä tietyllä alueella. [28, 29]. Aluksi erittyy paikallisia polymeerisiä IgA-vasta-aineita, jotka estävät patogeenin sitoutumisen nenän epiteelin reseptoreihin [21]. Samanaikaisesti antigeenilla ladatut dendriittisolut (DC) kypsyvät ja siirtyvät kohti follikulaarisia B-soluja ja follikulaarisia T-solualueita. Täällä ne altistavat lähellä olevat naiivit T-solut antigeeneille, mikä laukaisee adaptiivisen soluimmuniteetin syntymisen [22]. Aktivoidut T-solut ja B-lymfoblastit liikkuvat verenkierrossa ja edistävät systeemistä immuniteettia antigeenien aktivoitua. Lisäksi yleinen limakalvon immuunijärjestelmä, joka yhdistää induktiiviset limakalvokohdat efector-kohtiin, levittää esivalmistettuja immuunisoluja [30]. Yhdessä tutkimuksessa IgG-vasta-aineet olivat kaksi kertaa tehokkaampia kuin plasman IgA SARS-CoV-2-piikkiproteiinia vastaan. Nenänielun hallitsevana vasta-aineena IgA-dimeerit olivat kuitenkin 15 kertaa tehokkaampia samaa kohdetta vastaan kuin IgA-monomeerit. Siksi dimeerinen IgA voi olla erityisen hyödyllinen rokotusten tehokkuuden ja SARS-CoV-ehkäisyn kannalta-2 [31].
Epiteelisolujen virusinfektio nenänielussa alkaa S-proteiinin reseptoria sitovan domeenin ja ACE:n-2 vuorovaikutuksena [32–35]. SARS-CoV-2 tarttuu muihin epiteelisoluihin, jotka ilmentävät ACE:ta-2, erityisesti suolistossa ja keuhkoissa. Nämä kudokset, jotka luokitellaan nenänielun, suoliston ja keuhkoputkiin liittyviksi imukudoksiksi, ovat tiiviisti täynnä imusoluja. Näihin imukudoksiin kohdistetaan erityisesti inhaloitavat rokotteet, joiden on osoitettu olevan tehokkaampia tappamaan SARS-CoV-2 [36]. Sekä ylä- että alahengitysteissä on plasmaperäistä IgG:tä. IgG aiheuttaa tulehdusta indusoimalla komplementtijärjestelmää, fagosyyttejä, kuten neutrofiilejä ja makrofageja, sekä luonnollisia tappajasoluja (NK-soluja). IgG:n olennainen tehtävä alemmissa hengitysteissä on sen erikoisvaikutus bakteereja tai antigeenejä vastaan. IgG2 on erityisen merkittävä vasta-aineiden säiliönä lukuisia yleisiä keuhkokuumetta aiheuttavia bakteereja vastaan. IgG-vasta-aineen spesifinen aktiivisuus tai affiniteetti mikro-organismeja kohtaan aiheuttaa mikro-organismin opsonisaation tai päällystämisen, jota seuraa vuorovaikutus sen komplementtikaskadin kanssa. Nämä johtavat hajoamiseen, mikä voi suoraan tappaa mikrobin tai saada alveolaarisen makrofagin fagosytoitumaan ja tuhoamaan sen solun sisällä. Komplementtiproteiini C3b voi toimia lisäopsoniinina, joka tehostaa fagosyyttien adheesiota kalvoreseptoriin ja sen seurauksena edistää vasta-aineiden saantia. Tämä opsoninen vasta-aine, jonka osan solun fagosyytit nielaisevat, voi lisäksi auttaa tappamaan mikro-organismeja solunsisäisesti. Mikro-organismien opsonisaatiota voivat tapahtua immuuniopsoniiniksi kutsutut vasta-aineet sekä pinta-aktiiviset aineet ja fibronektiinifragmentit, joita kutsutaan ei-immuuniopsoniineiksi [37–39]. Verrattuna ei-opsonisoitujen tai päällystämättömien bakteerien imeytymiseen, IgG-vasta-ainekuoren omaavien elävien bakteerien fagosyyttinen sisäänotto on paljon suurempi alveolaarisissa makrofageissa [40].
Nenäkierto ja nenäsairaus
Nenäontelo on ensimmäinen puolustuslinja hengitystieinfektioita vastaan ja myös välittäjä hengitysteiden läpikulkua varten. Nenäkäytävät ovat symmetrisiä ja koostuvat sekä luisista että rustoisista osista. Nenäläppä, nenäletkun pienin osa, ylläpitää nenän ilmavirran vastusta. Sympaattinen hermotus ja sävy laskimoissa poskionteloissa säätelevät aktiivisesti nenäontelon leveyttä. Nenäkierto (NC) on impulsiivinen tukkoinen ja tukkeutumaton nenän limakalvo, joka esiintyy päivän aikana, ja nenän tukkoinen limakalvo on kummallakin puolella ja sen jälkeen tukkoinen nenän limakalvo vastakkaisella puolella. NC voidaan havaita vain potilailla, joilla on poikkeama väliseinä ja nuha [41]. Turbinaatin ja väliseinän submukoosissa oleva laskimo-ontelokudos laajenee tai supistuu nenäkierron aikana. Ilmavirtaus kahden nenäkäytävän kautta on tyypillisesti epätasaista, kun nenässä on virusinfektio ja aina kun vartalo on makuuasennossa ja epäsymmetria on korostunut [42]. Klassisia NC-kuvioita on neljää eri tyyppiä (vastavuoroiset ruuhka-/ruuhkanpoistomuutokset, vakio kokonaistilavuus); rinnakkain (tukkoisuus/tukoksen purkaminen nenäonteloiden sisällä samanaikaisesti); epäsäännöllinen (nenän tilavuuden keskinäinen muutos ilman erityistä mallia ja vakio nenän kokonaistilavuus); ja asyklinen (nenän kokonaistilavuus sieraimissa ei eroa) [43].
Nenän sairaus
Nenäoireita, mukaan lukien aivastelu, kutina, rinorrea ja nenän tukkoisuus, kutsutaan nuhaksi. Eri tyyppejä ovat allerginen nuha, tarttuva nuha ja ei-allerginen, ei-tarttuva nuha [44].
Tarttuva nuha
Akuutti virusnuha on ylempien hengitysteiden infektio, ja sen aiheuttavat usein rinovirukset, koronavirukset, adenovirukset, influenssa, parainfluenssa, hengitysteiden synsytiaaliset virukset ja enterovirukset. Näillä viruksilla on kyky tuhota epiteelisolujen tiiviit liitokset, rikkoa niiden kerrokset, päästä epiteelisoluihin ja säädellä isäntäsolun metabolista aktiivisuutta hyödyntäen sitä omaan kasvuunsa ja johtaa isäntäsolujen nekroosiin [44]. Kun henkilö kokee ylempien hengitysteiden infektion (URTI), tukkoinen nenä ja spontaanit ja vastavuoroiset muutokset nenän hengitysteiden vastuksessa käyvät paljon selvemmiksi. Yksipuolinen nenäresistenssi URTI-potilailla on huomattavasti selvempää kuin yksipuolinen resistenssi terveillä henkilöillä. Lisääntyneen yksipuolisen nenän hengitysteiden maksimaalisen vastuksen vuoksi nenäkäytävät tukkeutuvat vakavasti ja usein kokonaan toispuoleisesti suljettuina [41].
Allerginen nuha
Allergeenit ovat proteiineja, joita löytyy ilmassa olevista hiukkasista, kuten siitepölystä, punkeista, hyönteisten ulosteista, eläinten hilseestä ja homeista, jotka aiheuttavat allergista nuhaa. Useat ympäristön allergeenit voivat laukaista allergisen nuhan, jolle on tunnusomaista IgE-välitteinen tyypin I yliherkkyysvaste. Allergisen nuhan merkkejä ovat rinorrea, nenän tukkoisuus, nenän raapiminen ja aivastelu, joka kestää yli tunnin kahtena tai useammana peräkkäisenä päivänä. Astma ja sidekalvotulehdus ovat yleisiä allergiseen nuhaan liittyviä sairauksia. On osoitettu, että nuha häiritsee NC-ilmentymistä. Nenän limakalvon tulehdus aiheuttaa vastustuskykyä verisuonten laajenemiselle ja lisää siten painetta sinusoideissa, mikä johtaa nenän tukkoisuuteen. Jaksottaisten vastavuoroisten muutosten esiintymistiheys nenän hengitysteissä johtaa lisääntyvään yksipuoliseen nenän tukkoisuuteen; vastustuskyky kasvaa allergisen nuhan aikana [44].
Ei-allerginen nuha
Krooniselle ei-allergiselle nuhalle on ominaista endonasaalisen infektion häviäminen ja systeemiset allergisen tulehduksen kliiniset oireet. Tulehtunut nenän sisäkalvo aiheuttaa oireita, kuten nenän tukos, rinorrea (taka- tai etuosa), aivastelua tai nenän kutinaa, joka tunnetaan nimellä krooninen nuha. Potilaat, jotka kärsivät ei-allergisesta nuhasta, voidaan luokitella lääkkeiden aiheuttamaan, hormoni-indusoituun, seniiliin tai geriatriseen, makuaistiin, ammatilliseen, idiopaattiseen ja atrofiseen nuhaan [44].
cistanche-kasveja lisäävä immuunijärjestelmä
Nenäsumute COVID-19-rokotukseen
COVID{0}}-pandemian aikana kehitettiin, hyväksyttiin ja otettiin käyttöön useita lihaksensisäisiä rokotteita. Kuitenkin tavanomaiset rokotteet kärsivät haitoista, mukaan lukien varastointivaikeudet ja haluttomuus neulan rokotusreittejä kohtaan. Viruksen replikaatio- ja leviämispaikka on nenä, joten nenän kautta hengitettäviä rokotteita voidaan pitää lupaavana vaihtoehtona immuniteetin stimuloinnissa. Verrattuna tavanomaisiin reitteihin, nasaalinen antoreitti voi indusoida sekä paikallisia että systeemisiä immuunivasteita [45]. Lisäksi suora immuniteetin vahvistaminen nenässä vähentäisi viruksen leviämistä muihin yksilöihin. Nenäsumuterokotteita voidaan pitää edullisempana vaihtoehtona kehitysmaissa [46].
Nenärokotteen kehittämisen esteet
Nenärokotteen tulee sisältää antigeenejä, jotka saavat aikaan spesifisen adaptiivisen immuunivasteen, ja immuunijärjestelmää stimuloivia aineita, jotka voivat aktivoida synnynnäisen immuunijärjestelmän. Lisäksi tarvittaisiin laite sisällön tehokkaaseen jakeluun. Jotta rokote imeytyisi limakalvokerroksen läpi, nenärokotteen on voitettava nenäeste eli tahmea limakalvo ja värekarvat. Mukosiliaarinen puhdistuma vähentää rokotteen imeytymistä. Rokote indusoi todennäköisemmin Th17-immuunivasteita, kun sitä annetaan intranasaalisesti, mikä voi haitata SARS-CoV-2:n eliminaatiota keuhkoista [45]. Toinen este on ainutlaatuisen annostelulaitteen vaatimus, joka voi asettaa taloudellisen velvoitteen rokotteiden formuloinnissa [47]. Lisäksi rokotteen sisällön tulee olla yhteensopiva intranasaalisessa rokotteessa käytettyjen eri apuaineiden kanssa [48]. Jotta nenärokote olisi onnistunut, sen pitäisi pystyä vastaamaan yllä oleviin haasteisiin.
Apuaineet ja jakelujärjestelmät
Rokoteformulaatiot sisältävät erilaisia aineita, kuten stabilointiaineita, kylmältä suojaavia aineita, antibiootteja jne., jotka täydentävät rokotteiden immunogeenisyyttä ja tehokkuutta. Viime aikoina myös nanokantajia on sisällytetty formulaation tyypistä riippuen. Mitä tulee nenärokotteen stabiilisuuteen, säilytyslämpötila ja pH ovat ensiarvoisen tärkeitä. Stabilisaattorit auttavat parantamaan rokotteen lämpöstabiilisuutta. Laajalti käytettyjä nenärokotteen stabilointiaineita ovat arginiini, hydrolysoitu sian gelatiini, mononatriumglutamaatti, gelatiini, sakkaroosi, sorbitoli, L-alaniini ja trikiini [49]. Joitakin yleisimmin käytetyistä limakalvon immunisaatiota edistävistä limakalvon adjuvanteista, erityisesti intranasaalista reittiä, ovat lämpölabiili enterotoksiini, a-galaktosyylikeramidi (aGalCer) kitosaani ja koleratoksiini. Toll-tyyppisiä reseptoriagonisteja on tutkittu limakalvon adjuvantteina, mukaan lukien monofosforyylilipidi A, makrofageja aktivoiva lipopeptidi ja sytosiinifosfaatti-guaniini [50].
Nenän rokotteet
Lactobacillus, probiootti, jota käytetään yleisesti jogurtin fermentoinnissa, on käytetty antigeenin antotapana nenäsumuterokotteissa. Tämä menetelmä indusoi paikallisia immuunivasteita minimoimalla viruksen sisäänpääsyn ja replikaation [51]. Taulukossa 1 on yhteenveto useista nenäsumuterokotteista [52].
Nenäsumute COVID-19-hoitoon
Huolimatta lisääntyvistä rokotusmääristä ympäri maailmaa, viruksen leviäminen ei näytä hidastuneen odotetusti. Jopa parenteraalisen rokotuksen jälkeen nenä on todennäköisesti edelleen tarttuvan viruksen leviämisen lähde. Lisäksi korkeat virusmutaatioiden määrät tekevät ennaltaehkäisystä haastavaa. Ennaltaehkäisyn ohella hoito on yhtä merkittävää, mikä on rajallista [53]. Tällä hetkellä käytetään viruslääkkeitä, kuten hydroksiklorokiinia, remdesiviriä, lopinaviiria ja tukiaineita, kuten kortikosteroideja ja askorbiinihappoa. Nämä lääkkeet annetaan suun kautta tai suonensisäisesti. Koska nenä on viruksen ensimmäinen tunkeutumiskohta, COVID{1}}-infektion hallintaan tarkoitettujen lääkkeiden annostelureitin tutkiminen keuhkoihin on houkutteleva valinta. Primaarisen infektion paikka (ylempien hengitysteiden ja keuhkojen keskushengitystiet pintakosketuksen tai sisäänhengitettävien pisaroiden kerääntymisen seurauksena), COVID-19-kehitys ja keuhkojen hengitysteiden biologia kuvastavat uskottavampaa parannusstrategiaa COVID-19 [54]. Suoraan primaarisairauskohtaan annostelevan aineen edun ansiosta lääkkeiden nasaaliseen antoon on viime aikoina kiinnitetty paljon huomiota (kuvat 1 ja 2).
Typpioksidin (NO) käytön farmakologia, toksisuus ja tiedot turvallisuudesta ihmisillä on tiedetty vuosikymmeniä. NO liittyy synnynnäiseen immuniteettiin, haavojen paranemiseen, vasodilataatioon, hermovälitykseen ja angiogeneesiin. NO:ta pidetään mahdollisena ehdokkaana SARS-CoV-2:a vastaan, kuten kuvassa 3 [55] esitetään, ja useita tutkimuksia on tehty sen tehokkuuden määrittämiseksi nenäsuihkevaihtoehtona. SaNOTizen valmistaman typpioksidinenäsumutteen (NONS) todettiin vähentävän COVID{4}}-viruskuormitusta merkittävälle tasolle potilailla [56, 57]. Mielenkiintoisimmin havaittiin, että NO esti SARS-CoV-replikaatiota kahdella eri toimintatavalla. NO tai sen johdannaiset vähensivät syntyvän ilmentyvän piikki (S) -proteiinin palmitoylaatiota, mikä vaikutti S-proteiinin fuusioimiseen sen sukulaiseen reseptoriin, ACE2:een. Toiseksi se vähensi viruksen RNA:n muodostumista viruksen replikaation alkuvaiheissa, mikä saattoi johtua vaikutuksesta yhteen tai molempiin SARS-CoV:n Orf1a:n koodaamiin kysteiiniproteaaseihin [58]. Inhaloitavan NO:n ja keuhkojen vasodilataatiovaikutusta helpottaa osittain kohonnut solujen syklinen guanidiinimonofosfaatti GMP (cGMP). cGMP aiheuttaa kalsiumkanavien fosforylaatiota, mikä lisää Ca2+:n ottoa. Tämä aiheuttaa vasodilataatiota ja lisää hapenottoa keuhkoissa [59]. Isossa-Britanniassa SaNOTize, Ashford and St Peter's Hospitals NHS Foundation Trust ja Berkshire and Surrey Pathology Services osoittivat, että ihmisillä tehdyissä vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa SaNOTizen nenäsumute oli tehokas virusten vastainen hoito, joka vähensi COVID-tapausta.{15 }} levisi, lyhensi sen kestoa sekä oireiden vakavuutta. Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen II tutkimuksessa 79 vahvistetussa COVID{19}}-tapauksessa SaNOTizen varhainen hoito alensi huomattavasti SARS-Cov{21}}-tiittereitä [60]. Potilaat, jotka saivat hoitoa nenäsumuteella, kokivat kokonaisviruksen logaritmin vähenemisen 1,362 ensimmäisen 24 tunnin aikana, mikä vastaa 95 prosentin laskua. Viruskuorma laski yli 99 prosenttia ensimmäisten 72 tunnin aikana. Haittavaikutuksia ei raportoitu eri tutkimuksissa, joihin osallistui 7 000 osallistujaa, jotka tutkivat itse annettua lääkettä. Suihke voi vähentää tarttuvuutta - tartuntatasoa tartunnan saaneelta henkilöltä ei-tartunnan saaneelle henkilölle - sen lisäksi, että se tarjoaa viruslääkehoitoa infektion alkuvaiheissa sekä muille, jotka ovat vielä rokottamatta [61].
cistanche-edut miehille - vahvistavat immuunijärjestelmää
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa nenäsumute
Toinen ehdokas, jota on tutkittu käytettäväksi nenäsuihkeena, on selluloosajohdannainen-hydroksipropyylimetyyliselluloosa (HPMC), joka tunnetaan myös nimellä hypromelloosi, joka muodostaa mukoadhesiivisen geelin. Kun HPMC kulkee nenän limakalvoa pitkin, se imee nesteitä ja muodostaa mikronin kokoisen geelin, joka peittää nenäsolut ja estää siten virusten vuorovaikutuksen reseptoreiden kanssa, jotka ovat vastuussa viruksen tunkeutumisesta soluihin. Nasus Pharma osoitti yhteistyössä Israelin terveysministeriön ja Tel Hashomer Hospital -sairaalan Sheban lääketieteellisen keskuksen kanssa, että heidän Tafx-suihkeensa (sisältää HPMC:tä) esti täysin kahden SARS-CoV-2 alfa- ja beetavariantin siirtymisen [62]. Tafx muodostaa myös paikallisen happaman (pH 3,5) mikroympäristön limakalvon pinnoille, joka pysyy vakaana jopa 5 tuntia, mikä on haitallista viruksen eloonjäämiselle, ja sillä on vain vähän sivuvaikutuksia isännälle. Säännellyt kliiniset tutkimukset voisivat olla hyödyllisiä tarkempien kohderyhmien ja hoitoon sitoutumista edistävien menetelmien tunnistamisessa. Ottaen huomioon Tafxin erinomaisen turvallisuusprofiilin ja huomattavan tehokkuuden infektioiden ehkäisyssä niin kutsutun korkean riskin infektiotapahtuman jälkeen, näyttää siltä, että tällä täydentävällä suojakerroksella voi olla rooli infektioriskien vähentämisessä. Valmistajan mukaan 83 palvojaa käytti suihketta ennen rukouksia ja sen jälkeen seuraavien 2 viikon ajan. Lääkkeen todellisessa arvioinnissa osoitettiin, että vain kaksi sai viruksen. Tutkimuksen kyselyjen mukaan sen saaneet eivät käyttäneet suihketta ohjeiden mukaisesti tai eivät käyttäneet suihketta. Lisäksi huhtikuussa 2022 Chulalongkornin yliopiston sponsoroima tutkimus testasi HPMC-pohjaista nenäsumuteliuosta, joka sisälsi ihmisen IgG1 anti-SARS-CoV-2 -vasta-aineseosta terveillä vapaaehtoisilla. Vaiheen 1 kaksoissokkoutettu satunnaistettu kliininen tutkimus suoritettiin suurella turvallisuusprofiililla [63].
Taulukko 1 Nenäsumuterokotteet COVID-19-hallintaan
Kuva 1 Vasta-aineiden aiheuttama sairauden tehostuminen makrofagi-trooppisissa viruksissa: neutraloimattomat tai subneutralisoivat vasta-aineet tehostavat monosyyttien tai makrofagien virusinfektiota Fc RIIa:n aiheuttaman endosytoosin kautta, mikä lisää sairautta (kuva luotu biorender.com-sivustolla)
Kuva 2. Vasta-aineiden aiheuttama sairauden tehostuminen hengitystieviruksissa - immuunikomplekseja muodostuu ei-neutralisoivien vasta-aineiden ja virusantigeenien välille hengitysteiden kudoksissa, mikä johtaa tapahtumiin, kuten tulehdusta edistävien sytokiinien erittymiseen, immuunisolujen rekrytoitumiseen ja komplementtikaskadi keuhkokudoksessa. Tuloksena oleva tulehdus voi aiheuttaa vakavissa tapauksissa hengitysteiden tukkeutumista ja akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän. (Kuva luotu biorender.com-sivustolla)
Kuva 3 Typpioksidin fysiologinen rooli. Typpioksidin eri vaikutuksilla voi olla merkitystä SARS CoV:n-2 hoidossa (kuva luotu biorender.com-sivustolla)
Polysakkaridipohjainen nenäsumute
On osoitettu, että monimutkaiset rakenteelliset sulfatoidut polysakkaridit, joita on suuria määriä monissa merilevälajeissa, voivat estää vaipallisten virusten lisääntymisen. Punalevistä peräisin olevia yhdisteitä, kuten fykokolloidikarrageenia, sekä ruskea- ja viherlevistä johdettuja sulfatoituja polysakkarideja on pidetty mahdollisina antiviraaleina SARS-COV-2 -tautia vastaan [64]. Iota-karrageenipohjainen nenäsumute voi tukahduttaa SARS-CoV-2:n in vitro niinkin alhaisilla tasoilla kuin 6 ug/ml, Bansal et al. [65]. Grover et ai. formuloi nenäsumutteen, joka sisälsi gellaania ja λ-karrageenia. Sekä ennaltaehkäisyä että leviämisen ehkäisyä testattaessa ruiskutusjärjestelmät osoittivat erittäin vahvoja antiviraalisia kykyjä, jotka estivät viruksen täysin [66]. Marino Med Biotech kehitti iota-karrageenin nenäsumutteen tukahduttamaan koronaviruksen-2. Sen on osoitettu inaktivoivan uusia, nopeasti leviäviä variantteja. In vitro -testit osoittivat, että yhdiste onnistui torjumaan SARS-CoV{13}} -villityyppiä ja kolmea muunnelmaa, jotka tunnistettiin brittiläisiksi, eteläafrikkalaisiksi ja brasilialaisiksi lajikkeiksi. Karrageloosi, punaisesta merilevästä peräisin oleva sulfatoitu polymeeri, yhtiön äskettäinen löytö toimii luoden limakalvolle kerroksen, joka peittää tunkeutuvia viruksia ja tekee niistä inaktiivisia [67]. Vasta-aineiden antaminen nenän kautta Limakalvovasta-aineet IgM ja IgA toimivat ensimmäisenä puolustuslinjana limakalvoihin vaikuttavia infektioita vastaan. Lisäksi IgM ja IgA1 voidaan sumuttaa ja hengittää hengitysteiden kudoksiin pääsemiseksi. Ku et ai. kehitti kuusi IgM-vasta-ainetta, jotka perustuvat monoklonaaliseen CR3022-vasta-aineeseen ja viisi IgG1-monoklonaalista vasta-ainetta, torjuakseen immunoglobuliini G (IgG) -pohjaisten hoitojen kokemaa resistenssiä. IgM CoV2-14 (IgM-14) perusteellisissa tutkimuksissa havaittiin, että IgM-14 ylitti IgG-14 sitoutumisen, neutraloinnin ja ACE2:n eston suhteen. In vivo biologista jakautumista koskevat tutkimukset osoittivat, että IgM{24}} kerääntyi pääasiassa nenäonteloon yli 4 päivän ajan yksittäisen intranasaalisen annoksen jälkeen. Tulokset osoittivat myös, että nenän kautta annettu IgM-14 sai aikaan pitkän viipymäajan ja kohdistui ensisijaisesti hengitysteihin, mikä alensi viruskuormaa huomattavasti [14]. IGM Biosciences, joka kehittää muokattuja IgM-vasta-aineita, suoritti vaiheen 1 kliinisen ihmistutkimuksen Yhdysvalloissa ja Etelä-Afrikassa joko yhdellä tai kahdella annosteluohjelmalla ja turvallisuusprofiileista. [68]. Tiziana Life Sciences plc, Yhdistyneessä kuningaskunnassa sijaitseva bioteknologiayritys, on suorittanut kliinisen tutkimuksen (vaihe 1) foralumabilla (nenän kautta tapahtuva ihmisen monoklonaalinen anti-CD3-vasta-aine) lievistä tai kohtalaisista oireista COVID-19-potilailla Brasiliassa. . Koska Foralumabi pystyy antamaan systeemisen immuniteetin hengitysteiden tai suoliston epiteelin kautta, se on edelläkävijä monoklonaalinen vasta-aine, jota voidaan antaa nenän tai suun kautta. Nenävalmisteen turvallisuus vahvistettiin yhteisyrityksessä Harvardin lääketieteellisen koulun tutkijoiden kanssa tehdyssä tutkimuksessa ja kokeissa [69].
Neurimmune, sveitsiläinen vasta-aineasiantuntija, ja Ethris, saksalainen RNA-biotekniikka, ovat kehittäneet inhaloitavia lähetti-RNA- (mRNA) -vasta-aineita, jotka voivat torjua COVIDin tuhoisia hengitystievaikutuksia-19 [70]. Neurimmune AG tutkii toipuneiden COVID-19-potilaiden immunoglobuliinisekvenssejä, kun taas Ethris keskittyy uuden keuhkoterapeuttisen aseen käyttöön saadakseen saman. Ethrisin tuottama keuhkojen SNIM®RNA-tekniikka auttaa mRNA:n koodaamien, neutraloivien anti-SARS-CoV-2-vasta-aineiden antamisessa suoraan potilaiden keuhkoihin, mikä mahdollistaa haluttujen keuhkojen vasta-ainetiitterien nopean saavuttamisen. Yhteistyö nopeuttaa tämän innovatiivisen lääkkeen edistymistä pandemian torjumiseksi menestyksekkäästi. Lääke-mRNA ruiskutetaan suoraan oireilevien potilaiden keuhkoihin käyttämällä sumuttimilla annosteltuja nanohiukkasaerosoleja, jotka saavat keuhkoihin vapautumaan suuria määriä paikallisia vasta-aineita, jotka neutraloivat SARS-CoV-2 [71].
Glukokortikoideja sisältävä nenäsumute
Glukokortikoidia, siklesonidia, käytetään astman ylläpitoon aikuisilla sekä 12-vuotiailla nuorilla potilailla tuotenimellä Alvesco (Covis Pharma, Luxemburg) paineistetun mittariannosinhalaattorin muodossa (80–320 g siklesonidia/aktivointi). Matsuyaman ym. mukaan siklesonidi voi estää SARS-CoV-2 genomisen RNA:n replikaatiota suppressoimalla viruksen endonukleaasia NSP15 [72]. Iwabuchin ym. mukaan siklesonidin inhalaatiolla hoidettiin kolme COVID-19-keuhkokuumetapausta. USFDA hyväksyi äskettäin Investigational New Drug -ehdotuksen vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen suorittamiseksi Alvescon (siklesonidin) arvioimiseksi ei-sairaalahoidossa olevien, oireellisten COVID{10}}-potilaiden (12 vuotta ja vanhemmat) hoitamiseksi [73]. Samanlaisia siklesonidin tutkimuksia tehdään COVIDin-19 hoitoon useissa maissa, kuten Ruotsissa, Etelä-Koreassa, Australiassa, Isossa-Britanniassa, Yhdysvalloissa ja Japanissa [74]. Monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 400 potilasta, havaittiin, että siklesonidia saaneet osallistujat näkivät vähemmän päivystyskäyntejä tai sairaalahoitoja COVID-sairauksien vuoksi [75].
Ivermektiini nenäsumute
Ivermektiiniä (makrolidilaktonia) on käytetty trooppisiin sairauksiin, mukaan lukien helmintiaasit ja syyhy. Kokeellisesti lääke on osoittanut myös malaria-, virus- ja antibakteerista aktiivisuutta. Caly et ai. osoitti, että ivermektiinin korkeiden pitoisuuksien käyttäminen alueella 2,5–5 M estää SARS-CoV-2:n lisääntymistä in vitro [76]. Ivermektiini estää SARS-CoV-2 -viruksen replikaatiota in vitro ja osoittaa SARS-CoV-2-viruksen RNA:n 5000-kertaisen laskun kahdessa päivässä. Se kiinnittyy myös piikkien leusiini 91:n ja SARS-Co2-ACE2-kompleksin histidiini 378:n alueelle, mikä estää sitoutumisen ihmisen solukalvoon [77]. Lisäksi saatavilla on tällä hetkellä tietoja satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta sen antiviraalisesta tehosta SARS-CoV{20}}tartunnan saaneilla henkilöillä. Sellaisenaan Erreclade et al.:n tutkimuksessa havaittiin, että ivermektiini voi korkeina pitoisuuksina estää SARS-CoV{22}}-replikaation. On raportoitu, että nenäsumutteen muodossa annettuna ivermektiini voi saavuttaa korkeita pitoisuuksia nenänielun kudoksissa [78]. Sikamallissa suihke osoittautui turvalliseksi ja hyvin siedetyksi ilman merkittäviä haittavaikutuksia [79].
Astodrimer natrium 1 % nenäsumute
Astodrimeerinatrium, erittäin haarautunut dendrimeeri, osoittaa huomattavaa antiviraalista sekä virusidista aktiivisuutta in vitro SARS-CoV-2-kantoja vastaan. Paul et ai. raportoivat Astodrimer natriumin nenäsumutteen estävän tai vähentävän SARS-CoV-2-replikaatiota ja sen seurauksia K18-hACE2-hiirissä. [56].
Mometasonifuroaatti-nenäsumute
Yksi COVID{0}}:n yleisimmistä ja varhaisimmista oireista on hajuaistin heikkeneminen [80]. Kasiri et al. tutki mometasonifuroaatti-nenäsumutetta 80 potilaalla, joilla oli vaikea mikrosomia tai anosmia. määrittääkseen, kuinka tehokkaasti se auttoi potilaita toipumaan COVIDin aiheuttamasta vakavasta mikrosomiasta tai anosmiasta-19 [81]. Tulokset osoittivat, että COVID{5}}:lla mitattu vakava krooninen anosmia parani nopeammin, kun Mometasone Furoate -nenäsumutetta yhdistettiin hajuharjoitteluun. Toisessa tutkimuksessa osoitettiin, että anosmian esiintymistiheys väheni 22,9 % verrattuna kontrolliryhmään [82].
Kloorifeniramiinimaleaattinenäsumute
Kloorifeniramiini on tehokas antiviraalinen antihistamiini, joka on sekä turvallinen että tehokas eri influenssan A/B-kantoja vastaan. Todisteiden mukaan intranasaalinen anto on tehokasta eikä sivuvaikutuksia ole. Xu et ai. tutki kloorifeniramiinimaleaatin virusidisia ominaisuuksia nenäsumuteformulaatiossa. [83]. Sen virusidinen aktiivisuus tutkittiin käyttämällä SARS-CoV-2 -viruskantaa (USA-WA1/2020-kanta) Vero 76 -infektoiduissa soluissa. Tutkimus osoitti, että nenäsumute osoitti voimakasta virusidista aktiivisuutta SARS-CoV-virusta vastaan-2 [122]. Tapaussarjassa, jonka ovat toimittaneet Torres et al. [84], osoitettiin, että potilailla, joilla oli matala tai kohtalainen COVID{11}}-sairaus- ja kuolleisuusriski, oireet paranivat huomattavasti ja kliinisen kulun heikkenevät 50 %, kun he käyttivät kloorifeniramiini-nenäsumutetta.
PH94B nenäsumute
PH94B on puriineista valmistettu synteettinen tutkittava neurosteroidi. VistaGen Therapeutics, Inc. Yhdysvalloissa räätälöi neuroaktiivisen nenäsumutteen. PH94B kiinnittyy nenän kemosensorisiin reseptoreihin ja laukaisee siten keskushermoston synaptisia reittejä, jotka hillitsevät päivittäiseen sosiaaliseen ympäristöön ja muihin toistuviin tilanteisiin liittyvää ahdistusta [85]. Vaiheen 2 ja vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa PH94B-nenäsumutteen (8 g) tehokkuus sosiaalisen ahdistuksen hätähoidossa varmistettiin. Tämän perusteella VistaGen Therapeutics, Inc. aloitti PH94B-nenäsumutteen vaiheen 2a arvioinnin COVID--19-aiheutumisen [86] hoitoon. Suihkeen todettiin tehokkaaksi ilman sivuvaikutuksia [87]. Taulukossa 2 on yhteenveto nenäsumutteista SARS-CoV-2:n hoitoon.
Taulukko 2 Nenäsumutteet SARS-CoV:n hoitoon-2
Nenäalusta lasten COVID-19-hallintaan
SARS-CoV-2:n epidemiologia ja kliininen esitys lapsiväestössä viittaavat erilaisiin vaikutuksiin verrattuna aikuisiin. Vaikka COVID-19 näyttää vaikuttavan lapsiin harvoin lievin vaikutuksin, mutta se voi aiheuttaa vakavia komplikaatioita, joihin voi kuulua lasten tulehduksellinen monisysteeminen oireyhtymä (PIMS-TS) [94]. Yksi syy lasten vähäiseen tapausten esiintymistiheyteen voi olla vahvempi immuniteetti, joka johtuu aiemmin altistumisesta muille koronavirusinfektioille tai muille hengitysteiden viruspatogeeneille [95]. Tällä hetkellä lapsille ei ole saatavilla todistettuja sairauskohtaisia hoitoja. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto on kuitenkin antanut kahdelle rokotteelle hätäkäyttöluvan. Sen lisäksi useat muut rokotteet ovat arvioinnissa tai vaiheen III kliinisissä kokeissa [96]. Laskimonsisäinen pääsy voi olla haastavaa lasten epäröinnin vuoksi [97]. Neulaton toimitus voisi olla parempi vaihtoehto lapsille. Nenäreittiä voidaan käyttää lasten taudin hallintaan. Analgeettien, anksiolyyttien ja antikonvulsanttien intranasaalinen anto on saavutettu tehokkaasti lapsilla. Useita nenälääkkeiden sivuvaikutuksia ei ole raportoitu [98]. National Institute of Allergy and Infectious Disease -instituutin raporttien mukaan tutkijat ovat kehittäneet ehdokkaan COVID{11}}-rokotteen imeväisille ja pikkulapsille, jotka tarvitsevat vain kerta-annoksen nenäsumutteen kautta.
Turvallisuus ja eettiset näkökohdat
Nenäreitillä voi olla yläreuna perinteisiin annostelumenetelmiin verrattuna, mutta nenäsumutteiden käytännön käyttöä varten on kerättävä riittävästi kliinistä tietoa. Asianmukainen turvallisuusprofiili on laadittava, jotta nenäsumutteen mahdolliset hyödyt toteutuvat massapopulaatiossa. Asianmukaisia strategioita olisi toteutettava paremman kattavuuden varmistamiseksi. On ratkaisevan tärkeää määrittää, kuinka profylaktiset tai terapeuttiset aineet ja adjuvantit vaikuttavat immuunivasteeseen [48]. Kuten tavanomaisten rokotteiden kohdalla, myös nenärokotteilla on rokotteen aiheuttaman taudin pahenemisen riski. Pitkän aikavälin seurantatiedot ovat tärkeitä sen varmistamiseksi, että epätavalliset tapahtumat tai sivuvaikutukset voidaan voittaa nenäsumutehoidon jälkeen [99]. Hätäkäyttöluvan saaneiden tuotteiden osalta tiukka seuranta on tarpeen harvinaisten tapahtumien havaitsemiseksi, jos sellaisia on. Myös lisensoitujen tuotteiden turvallisuusprofiilin arvioimiseksi tulisi perustaa asianmukainen seurantajärjestelmä. Tietämättömyys ja turvallisuusohjeiden noudattamatta jättäminen voivat lisätä infektioriskiä työpaikalla. Virheellinen käsittely tai kosketus nenän annostelulaitteen kärjen ja potilaan nenäontelon välillä voi aiheuttaa kontaminaation leviämisen nenäsumuttimen kärkeen, mikä vaarantaa turvallisuuden [100]. Inhalaatiohoitoa annettaessa terveydenhuollon työntekijöiden altistuminen potilaan uloshengitetyille aerosoleille on vakava huolenaihe [46]. Nenävalmisteissa käytetään erilaisia apuaineita, kuten imeytymistä tehostavia aineita ja säilöntäaineita. Joidenkin apuaineiden tiedetään kuitenkin olevan haitallisia nenän epiteelille. Ne voivat vaikuttaa ciliaarin toimintaan ja limakalvon puhdistumaan. Näin ollen formulaatiossa käytettävistä apuaineista tulee kerätä riittävät turvallisuustiedot [101]. Käynnissä olevat kliiniset tutkimukset eivät välttämättä käsittele useita merkittäviä kysymyksiä, mukaan lukien hoitojen haittavaikutukset ja vaikutus viruksen leviämiseen terveydenhuollon ammattilaisille [102]. Lapsille ja odottaville äideille tulee ottaa lisähuomiota turvallisuusprofiilia laadittaessa. Säännökset edellyttävät, että kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien lasten suojelustandardeja on lisättävä [103].
Nenärokotteiden tehokkuuden arviointi
Rokotteiden tehoa arvioidaan kliinisten tutkimusten vaiheessa 3. Rokotteen tehokkuuden arvioimiseksi tartunnan saaneelta otetaan veri- tai nenänäyte 14–28 vuorokauden kuluttua rokotuksesta. Tehokas lääkkeen annostelu nenäonteloon riippuu siitä, että nenän limakalvolle levitetään riittävä annos ja sen kyky pysyä paikallisena vaikutuskohdassa. Frank et ai. tutki nenäsumutteen virusidista aktiivisuutta käyttämällä povidonijodia aktiivisena lääkkeenä SARS-CoV-2 -virusta vastaan. Niinkin alhaisella kuin 1,25 %:n povidonijodipitoisuudella hän havaitsi tehokkaan viruksen inaktivoitumisen 15 sekunnin sisällä kosketuksesta. Suihke muodostaa suojaavan esteen jopa 4 tunniksi ja samalla alentaa virustiittereitä ja lisää viruksen puhdistumaa [104, 105]. Arvioi tyypin 5 adenovirusvektorirokotteen tehokkuutta SARS-CoV-2 vastaan hiirillä ja raportoi, että yhdellä nenäsumuteannoksella oli merkittävä systeeminen ja paikkaspesifinen immuunivaste. Merkittävä vaste havaittiin seerumia neutraloivien vasta-aineiden, limakalvovasta-aineiden (IgA) sekä CD4+- ja CD8+T-solujen samanaikaiselle vapautumiselle. Sun et ai. arvioi Newcastlen tautiviruksen, virusvektoripohjaisen rokotteen SARS-CoV-2 immunogeenisyyden, turvallisuuden ja tehokkuuden hiirissä ja hamstereissa. Osoitettiin, että nenänsisäisen annon jälkeen indusoitiin korkeat tasot anti-SARS-CoV{25}}-spesifisiä IgA- ja IgG2a-vasta-aineita sekä T-soluvälitteinen immuniteetti [106].
Pienen mittakaavan kliinisessä kokeessa Lin ja tutkijat tutkivat 35B5-pohjaisen nenäsumutteen tehokkuutta suojassa SARS-CoV-2-muunnelmia vastaan. Osoitettiin, että nenän limakalvonäytteet, jotka kerättiin 24 tunnin kuluessa nenäsumutteen levittämisestä, neutraloivat onnistuneesti SARS-CoV-2-muunnelmat (mukaan lukien Delta ja Omicron). 48 ja 72 tuntia nenäsumutteen jälkeen suojatehokkuus oli 60 % ja 20 %. He päättelivät, että 35B5-formulaation nenäsumute tarjoaa erinomaisen 24-tuntisuojan SARS-CoV-muunnelmia-2 vastaan, kuten alfa-, beeta-, delta- tai omikronimuotoja vastaan [107].
Nenä- ja verisuonirokotusten vertailu
COVID{0}} intranasaaliset rokotteet ovat osoittaneet kykynsä tuottaa merkittävää vasta-ainevälitteistä soluvälitteistä immuniteettia. Lisäksi niillä on mahdollisuus indusoida limakalvojen immuniteettia. Indusoimalla IgA-vasta-ainevasteen erittymistä erityisesti nenäontelossa, intranasaalinen SARS-CoV-2 -rokote estää virustartunnan, lisääntymisen, leviämisen sekä taudin leviämisen ja viruksen leviämisen. Lihaksensisäiset rokotteet pääsevät nopeasti systeemiseen verenkiertoon, koska lihaksissa on huomattavaa verisuonisuutta. Verisuonirokotteet indusoivat systeemisen immuniteetin. Rokotteen uudelleenjakautuminen ja transfektio pistoskohdan ulkopuolisissa kudoksissa voi kuitenkin johtaa harvinaisiin haittavaikutuksiin, mukaan lukien autoimmuunireaktiot. Äskettäin on osoitettu, että rokotteen antaminen lihakseen ja jakelu systeemisen verenkierron kautta voi johtaa verihiutaleiden ja adenovirusvektorin vuorovaikutukseen, verihiutaleiden konglomeraatioon ja aktivaatioon. Nenänsisäiset rokotteet mahdollistavat pienemmän annoksen verrattuna lihaksensisäiseen antoon. Nenänsisäisiä rokotteita suosittaisiin verisuonirokotteisiin verrattuna, erityisesti nuoremmassa väestössä. Nenänsisäiset rokotukset voidaan antaa itse, mikä vähentää immunisointiohjelmien taakkaa. Toisin kuin suonensisäiset reitit, ne eivät vaadi steriloituja asetuksia. Intranasaaliset rokotteet voidaan suunnitella säilytettäväksi huoneenlämmössä, mikä ei ole mahdollista verisuonirokotteiden tapauksessa [108].
cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää
Lääkkeiden toimitus ja laitekehitys
Huolimatta intranasaalisen lääkkeen antamisen ilmeisistä eduista, nenäontelo voi joutua rajoitusten uhriksi, kuten tiettyjen lääkkeiden, mukaan lukien hydrofiilisten molekyylien, peptidien, proteiinien ja nukleotidien, alhainen läpäisevyys, nopeutunut mukosiliaarinen puhdistuma ja biohajoaminen [109]. Lääkkeiden jakelu ja laitekehitys ovat tärkeitä tehokkaiden ja luotettavien intranasaalisten lääkkeiden suunnittelussa. Kolme avainta ohjaavat lääkkeiden antamista nenäreitin kautta: lääke, annosteluväline ja annosteluväline eli laite. Pienimolekyyliset lääkkeet (alle 300 Da) voivat kulkea helposti nenäkalvon vesikanavien läpi, kun taas suurimolekyylipainoisten lääkkeiden läpäisynopeus on merkittävä, mikä johtuu lääkkeiden fysiokemiallisesta luonteesta. Koska nenän limakalvo on lipofiilinen, se mahdollistaa lipofiilisten lääkkeiden paremman läpäisyn. Hydrofiilisiä lääkkeitä voidaan antaa aihiolääkkeen muodossa [110]. Passiivinen diffuusio imee nenän eritteitä, koska ne ovat vetisiä, hydrofiilisiä lääkkeitä, kun taas lipofiiliset lääkkeet yleensä imeytyvät aktiivisen absorption kautta. Kiraalisuus voi vaikuttaa lääkkeiden imeytymiseen nenän limakalvon kautta; siksi isomeeriä valittaessa tulee ottaa huomioon [111]. Peptidit ja proteiinit voivat läpikäydä entsymaattisen hajoamisen, kun ne ylittävät epiteelikerroksen, jolloin niiden biologinen hyötyosuus on alhainen. Entsymaattinen hajoaminen voidaan välttää käyttämällä suojaavia kuoria, kuten misellejä ja liposomeja, tai käyttämällä entsyymi-inhibiittoreita [112]. Viskoosi annosteluvehikkeli pidentää lääkkeen kosketusaikaa nenän limakalvon kanssa, mikä lisää läpäisyaikaa. Valmisteen pH tulee säätää välille 4,5–6,5 nenän ärsytyksen välttämiseksi. Myös happamassa pH:ssa aktivoituvat lysotsyymit, jotka tuhoavat bakteerit [88]. Nenän kautta imeytymisen tehostajaa tarvitaan hydrofiilisten tai suurimolekyylipainoisten lääkkeiden nasaaliseen jakautumiseen, jotta lääke läpäisi nenäkalvon terapeuttiseen käyttöön riittävä määrä. CPE-215®, Intravail®, ChiSysTM, PecSysTM ja CriticalSorbTM ovat esimerkkejä imeytymisen tehostajista ja modulaattoreista, joita CPEX Pharma, Aegis Therapeutics, Archimedes Pharma Ltd. ja Critical kehittävät parhaillaan kaupallisesti useille lääkkeille. Pharmaceuticals Ltd [113]. Innovatiiviset strategiat tehokkaiden nenäannostelujärjestelmien luomiseksi tietyille vaikuttaville aineosille ovat tällä hetkellä tutkimuksen ja kehityksen eri vaiheissa. Uudet nenän kautta parannetut annostelutekniikat, vehikkelit, jotka on valmistettu estämään limakalvoentsyymien aiheuttamaa lääkkeiden kataboliaa, ja modulaatio ovat muutamia näistä.
Laite lääkkeiden jakeluun
Saatavilla on lukuisia laitteita nenälääkkeiden antamiseen. Laitteen tulisi kyetä antamaan erilaisia annosmuotoja, koska annettava formulaatio voi olla jauheena, nesteenä tai aerosolimuodossa [114]. Nenän kautta käytettävät lääkkeenantojärjestelmät toimivat parhaiten, kun suihkeen ominaisuudet, mukosiliaarinen puhdistuma, kerrostuminen, liukeneminen ja imeytyminen otetaan huomioon. Lääkkeen annostelulaitteet voivat vaikuttaa näihin parametreihin. Laitteiden tulee olla mutkattomia vikatilojen rajoittamiseksi, mutta edistyneen tekniikan merkitys on ratkaisevan tärkeä [112]. Nenäannostelulaitteet ja niiden mekanismit tulee järjestää siten, että ne suojaavat keuhkoja ja nenän reittejä erilaisilta vaarallisilta altistuksilta [115]. Osa laitteista ja niiden ominaisuuksista on kuvattu taulukossa 3.
Taulukko 3 Lääkkeiden annostelulaitteet
Nenäannostelukonseptien tulevaisuus
Tähän mennessä on kehitetty jauheita, suihkeita, tippoja, geelejä ja muita antomuotoja nenäonteloon. Uusia formulaatioita ovat mukoadhesiiviset liuokset, mikropartikkelit, liposomit, nenä-insertit, lämpöherkät ja pH-herkät nenägeelit, misellit jne. Nenälääkkeiden annostelujärjestelmien tärkeimmät tavoitteet ovat parantaa nenän epiteelin läpäisevyyttä ja kosketusaikaa imeytymiskohdassa. Useita tekniikoita käytetään parantamaan intranasaalista absorptiota, mukaan lukien muutokset limakerroksessa, tiiviit liitokset, käänteinen misellien tuotanto, uuttaminen yhteismiselloinnilla sekä pinta-aktiivisten aineiden ja entsyymi-inhibiittorien käyttö. Viime aikoina bioliimoja on käytetty laajalti pidentämään kosketusaikaa absorptiokohdassa. Myös multilamellaaristen misellien ja liposomaalisten miselliformulaatioiden tehokkuutta on tutkittu. Nenäsisäkkeet formuloidaan lyofilisoimalla tai kaasuttamalla. Ne voivat vapauttaa aktiivisen aineosan hallitusti. Intranasaalista antamista varten on olemassa erilaisia antolaitteita. Saatavilla on annosinhalaattoreita, sumuttimia jne. Norjalainen yritys esitteli systeemisille lääkkeille ja rokotteille ainutlaatuisen toimituskonseptin. Pienten hiukkasten kerääntymisen estämiseksi keuhkoihin he kehittivät kaksisuuntaisen annostelulaitteen [121].
Loppuhuomautus
COVID{0}}-pandemia on vaikuttanut ihmisiin lähes kaikilla maailman alueilla. Eri tutkimusorganisaatiot ja terveysvirastot ovat työskennelleet rokotteiden ja erityisten hoitojen kehittämiseksi SARS-CoV-virusta vastaan-2. Huolimatta siitä, että useita rokotteita on nyt hyväksytty käytettäväksi COVID-virusta vastaan-19, ne kärsivät haitoista, kuten yksilöiden vastahakoisuudesta rokotteita vastaan, annosten tuhlauksesta niiden lyhyen säilyvyyden vuoksi sekä asianmukaisen jakelujärjestelmän puutteesta. Rokotteiden pakastekuivausvaatimus on logistinen haaste. Jälleen, lihaksensisäinen reitti, joka on invasiivinen tekniikka, epäröintiä havaitaan yksilöiden keskuudessa. Lisäksi ei ole paljon riittävästi tietoa turvallisuuden osoittamiseksi raskaana olevien naisten ja pienten lasten keskuudessa. Mitä tulee hoitoon, erityisestä hoidosta puuttuu edelleen. Immunisaatio ja hoito parenteraalisesti ja suun kautta voivat tuottaa vain systeemisiä vaikutuksia. Tämän valossa, jos nenäsuihkeet otetaan huomioon, ne voivat torjua virusta itse sisääntulokohdassa, mikä vähentää merkittävästi tartuntaa syvemmille alueille. Neulaton anto saattaa vähentää lasten epäröintiä. Kliinisissä kokeissa on useita nenärokotteita sekä hoitoon tarkoitettuja nenäsumutteita. Nenäsumutteita voidaan pitää lupaavana vaihtoehtona COVIDin hillitsemiselle-19. Tulevaisuuden näkymiin kuuluu in vivo -tietojen integrointi kliinisiin tuloksiin. Askeleita tähän suuntaan on jo käynnistetty, mikä näkyy siitä, että useat nenäsumutteet ovat kliinisissä kokeissa ja pari niistä on saanut hätäkäyttöluvan. Useat meneillään olevat aloitteet avaavat varmasti oven vaihtoehtoisille lähestymistavoille COVIDin ehkäisyyn ja hoitoon-19. Parenteraalinen rokotus yhdessä nenähoidon kanssa voisi auttaa saavuttamaan perimmäisen tavoitteen eli viruksen poistamisen.
Viitteet
1. Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. COVID{3}}-pandemia. Crit Rev Clin Lab Sci. 2020;57:365–88. https://doi.org/10.1080/10408363.2020.{12}}.
2. Hasöksüz M, Kilic S, Saraç F. Koronavirukset ja sars-cov-2. Turkish Journal of Medical Sciences. 2020;50:549–56.
3. Peiris JSM. Koronavirukset. Medical Microbiology 2012:587–93. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4089-4.00072-X.
4. Fehr AR, Perlman S, Maier HJ, Bickerton E, Britton P. Yleiskatsaus niiden replikaatiosta ja patogeneesistä; genominen organisaatio. Menetelmät Mol Biol. 2015; 1282:1–23.
5. Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao H, Liu S, et ai. Mutaatioiden vaikutus SARS-CoV-2-piikkiin viruksen tarttuvuuteen ja antigeenisyyteen. Cell. 2020; 182:1284–94.
6. Fong SJ, Dey N, Chaki J. Johdanto COVIDiin-19. Artif Intell Cor -epidemia. 2020. https://doi.org/10.1007/ 978-981-15-5936-5_1.
7. Kashte S, Gulbake A, El-Amin Iii SF, Gupta A. COVID{2}} rokotteet: nopea kehitys, seuraukset, haasteet ja tulevaisuuden näkymät. Hum Cell. 2021; 34:711–33. https://doi.org/ 10.1007/s13577-021-00512-4.
8. Dai T, Song JS. COVID{2}}-rokotteiden muuttaminen rokotteiksi: haasteita ja mahdollisuuksia johtamistieteilijöille. Health Care Manag Sci. 2021;24:455–9. https://doi.org/ 10.1007/s10729-021-09563-3.
9. Ayenigbara IO, Adegboro JS, Ayenigbara GO, Adeleke OR, Olofntuyi OO. Afrikan onnistuneen COVID{1}}-rokotusohjelman haasteet. Bakteerit 2021:427–40.
10. Yigit M, Ozkaya-Parlakay A, Senel E. COVID{2}}-rokotteen epäämisen arviointi vanhempien keskuudessa. Pediatr Infect Dis J. 2021;40:e134–6. https://doi.org/10.1097/INF.00000000000003042.
11. Tagoe ET, Sheikh N, Morton A, Nonvignon J, Sarker AR, Williams L, et ai. COVID-19-rokotus matalan keskitulotason maissa: kansallisten sidosryhmien näkemykset haasteista, esteistä ja mahdollisista ratkaisuista. Edessä kansanterveys. 2021. https://doi. org/10.3389/fpubh.2021.709127.
12. Alam ST, Ahmed S, Ali SM, Sarker S, Kabir G, Ul-Islam A. COVID-19-rokotteen toimitusketjun haasteet: vaikutukset kestävän kehityksen tavoitteisiin. Int J Prod Econ. 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijpe.2021.108193.
13. Meister TL, Todt D, Brüggemann Y, Steinmann J, Banava S, Brill FHH, et ai. Nenäsumutteiden viruksia tuhoava vaikutus vakavaa akuuttia hengitystieoireyhtymää vastaan koronavirusta vastaan-2. J Hosp Infect. 2022; 120:9–13. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021. 10.019.
14. Ku Z, Xie X, Hinton PR, Liu X, Ye X, Muruato AE, et ai. IgM:n nenän kautta antaminen tarjoaa laajan suojan SARS-CoV-2-muunnelmia vastaan. Luonto. 2021; 595:718–23.
15. Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S, Wajnberg A, et ai. SARS-CoV-2-viruskuorma ennustaa COVID-19-kuolleisuuden. Lancet Respir Med. 2020;8: e70.
16. Pilicheva B, Boyuklieva R. Voiko nenäontelo auttaa torjumaan COVIDia-19? Pharmaceutics. 2021;13:1612.
17. Zuercher AW, Cofn SE, Thurnheer MC, Fundova P, Cebra JJ. Nenäon liittyvä imukudos on limakalvon induktiivinen kohta virusspesifisille humoraalisille ja sellulaarisille immuunivasteille. J Immunol. 2002;168:1796–803.
18. Kiyono H, Fukuyama S. NALT-versus Peyerin laastari-välitteinen limakalvon immuniteetti. Nat Rev Immunol. 2004; 4:699–710.
19. Corr SC, Gahan CCGM, Hill C. M-solut: alkuperä, morfologia ja rooli limakalvon immuniteetissa ja mikrobien patogeneesissä. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008;52:2–12.
20. Fujimura Y. Todisteet M-soluista antigeenien sisäänpääsyportteina ihmisen nenänielun imukudoksessa. Virchows Arch. 2000; 436:560–6.
21. Suman JD. Lääkkeen antaminen nenän kautta. Asiantuntija Opin Biol Ther. 2003;3:519–23.
22. Iwasaki A. Limakalvon immuniteetin hyödyntäminen virusrokotteisiin. Annu Rev Immunol. 2016; 34:575–608.
23. DeFrancesco L. COVID-19-vasta-aineet kokeessa. Nat Biotechnol. 2020;38:1242–52.
24. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R, et ai. REGN-COV2, neutraloiva vasta-ainecocktail, Covid-potilailla-19. N Engl J Med. 2021; 384:238–51.
25. Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH III, et ai. SARS-CoV-2-käänteinen genetiikka paljastaa vaihtelevan infektiogradientin hengitysteissä. Cell. 2020; 182:429–46.
26. Birkhof M, Leitz M, Marx D. Intranasaalisen rokotuksen edut ja laitteen valintaan liittyvät näkökohdat. Indian J Pharm Sci. 2009; 71:729.
27. Siddiqui R, Khan NA. Ehdotettu intranasaalinen reitti lääkkeiden antamiseen COVID-taudin keskushermoston ilmentymien hallinnassa-19. ACS Chem Neurosci. 2020;11:1523–4.
28. Bellussi L, Cambi J, Passali D. Nenän limakalvon toiminnallinen kypsyminen: erittävän immunoglobuliini A:n (SIgA) rooli. Multidiscip Respir Med. 2013; 8:46. https://doi.org/10.1186/ 2049-6958-8-46.
29. Kilian M, Reinholdt J, Mortensen SB, Sørensen CH. Limakalvojen immuunipuolustusmekanismien häiriintyminen bakteerien IgA-proteaasien vaikutuksesta. Bull Eur Physiopathol Respir. 1983;19:99–104.
30. Kurono Y, Fujiyoshi T, Mogi G. Secretory IgA ja bakteerien tarttuminen nenän limakalvosoluihin. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1989;98:273–7. https://doi.org/10.1177/000348948909800407.
31. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C, et ai. Tehostettu SARS-CoV-2-neutralointi dimeerisellä IgA:lla. Sci Translat Med. 2021;13:1555.
32. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et ai. SARS-CoV-2 soluun pääsy riippuu ACE2:sta ja TMPRSS2:sta, ja kliinisesti todistettu proteaasi-inhibiittori estää sen. Cell. 2020; 181:271–80.
33. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et ai. Vuoden 2019 uuden koronaviruksen genominen karakterisointi ja epidemiologia: vaikutukset viruksen alkuperään ja reseptorisitoutumiseen. Lancet. 2020; 395:565–74.
34. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, et ai. Prefuusiokonformaation 2019-nCoV-piikin kryo-EM-rakenne. Tiede. 2020; 367:1260–3.
35. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S, et ai. ACE2-reseptoriin sitoutuneen SARS-CoV-2-piikkireseptoria sitovan domeenin rakenne. Luonto. 2020; 581:215–20.
36. Hassan AO, Kafai NM, Dmitriev IP, Fox JM, Smith BK, Harvey IB, et ai. Kerta-annos intranasaalinen ChAd-rokote suojaa ylä- ja alahengitysteitä SARS-CoV-virukselta-2. Cell. 2020; 183:169–84.
37. Czop JK, McGowan SE, Center DM. Opsoniinista riippumaton fagosytoosi ihmisen alveolaaristen makrofagien toimesta: lisääntyminen ihmisen plasman fibronektiinillä. Olen Rev Respir Dis. 1982; 125:607–9.
38. Jonsson S, Musher DM, Goree A, Clinton LE. Ihmisen alveolaarinen vuorausmateriaali ja antibakteerinen suojaus. Olen Rev Respir Dis. 1986; 133:136–40.
39. Coonrod JD. Solunulkoisten bakterisidisten tekijöiden rooli keuhkojen isäntäpuolustuksessa. Semin Respir Infect. 1986;1:118–29.
40. Reynolds HY, Kazmierowski JA, Newball HH. Opsonic-vasta-aineiden spesifisyys tehostaa Pseudomonas aeruginosan fagosytoosia ihmisen alveolaaristen makrofagien toimesta. J Clin Investig. 1975;56:376–85.
41. Hanif J, Jawad SSM, Eccles R. Nenäkierto terveydessä ja sairaudessa. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2000;25:461–7.
42. Mygind N, Dahl R. Anatomia, fysiologia ja nenäonteloiden toiminta terveydessä ja sairaudessa. Adv Drug Deliv Rev. 1998;29:3–12.
43. Pendolino AL, Lund VJ, Nardello E, Ottaviano G. Nenäkierto: kattava katsaus. Rhinol Onl. 2018; 1:67–76.
44. Papadopoulos NG, Guibas GV. Nuhan alatyypit, endotyypit ja määritelmät. Immunol Aller Clinics. 2016; 36:215–33.
45. Chavda VP, Vora LK, Pandya AK, Patravale VB. Intranasaaliset rokotteet SARS-CoV-2:lle: haasteista COVID-19-hallinnan mahdollisuuksiin. Lääkkeiden löytö tänään. 2021;26:2619–36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021.
46. Xi J, Lei LR, Zouzas W, April SX. Nenän kautta inhaloitavat lääkkeet ja rokotukset COVID-virusta vastaan-19: kehitystä ja haasteita. MedComm. 2021;2:569–86. https://doi.org/10.1002/mco2.101.
47. Silen W, Machen TE, Forte JG. Happo-emästasapaino sammakkoeläinten mahalaukun limakalvossa. Olen J Physiol. 1975; 229:721–30. https://doi.org/ 10.1152/ajplegacy.1975.229.3.721.
48. Ehrhart IC, Parker PE, Weidner WJ, Dabney JM, Scott JB, Haddy FJ. Sepelvaltimoiden ja sydänlihaksen vasteet kaulavaltimon stimulaatioon koiralla. Olen J Physiol. 1975; 229:754–60. https:// doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.754.
49. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Kitosaani: lupaava turvallinen ja immuunijärjestelmää vahvistava adjuvantti intranasaalisiin rokotteisiin. Hum Vaccin Immunother. 2014; 10:797–807. https://doi.org/10.4161/ hv.27449.
50. de Apostólico JS, Lunardelli VAS, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS. Adjuvantit: luokittelu, toimintatapa ja lisensointi. J Immunol Res. 2016. https://doi.org/10.1155/2016/14593 94.
51. Xiang S, Fu J, Ye K, Zheng Y, Zhu X, Chen J, et ai. Lactobacillus gasseri PA3:n vaikutus suoliston mikrobiotaan in vitro paksusuolen simulaatiossa. Food Sci Nutr. 2019; 7:3883–91. https://doi.org/10. 1002/fsn3.1236.
52. Covid-19 Vaccine Tracker: Viimeisimmät päivitykset - The New York Times nd https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/ coronavirus-vaccine-tracker.html (saatu 29. lokakuuta 2022).
53. Castellarnau A, Heery GP, Seta A, Luscombe CA, Kinghorn GR, Button P, et ai. Astodrimer natrium antiviraalinen nenäsumute hengitystieinfektioiden vähentämiseen on turvallinen ja hyvin siedetty satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa. Sci Rep. 2022;12:10210. https://doi.org/10.1038/s41598-022-14601-3.
54. Durbin RP. Kirjain: hapon eritys mahalaukun limakalvon kautta. Olen J Physiol. 1975; 229:1726. https://doi.org/10.1152/ajplegacy. 1975.229.6.1726.
55. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V, Högman M. Typpioksidin fysiologiset vaikutukset ja potentiaali terapeuttisena aineena COVIDia vastaan-19. J Breath Res. 2020. https://doi.org/10.1088/ 1752-7163/abc302.
56. Paull JRA, Luscombe CA, Castellarnau A, Heery GP, Bobardt MD, Gallay PA. Autodrome-natriumin 1 % nenäsumuteformulaation suojaavat vaikutukset SARS-CoV-2-nenäaltistusta vastaan K18- hACE2-hiirillä. Virukset. 2021;13:1656. https://doi.org/10.3390/ v13081656.
57. Mitchell JP, Berlinski A, Canisius S, Cipolla D, Dolovich MB, Gonda I, et ai. Kansainvälisen järjestön kiireellinen vetoomus lääkeaerosolien (ISAM) puolesta COVID-aikana-19: kliinisten päätöksentekijöiden ja valtion virastojen tulee harkita inhalaatioreittiä: ISAM-sääntely- ja standardointikysymyksiä käsittelevän verkostoryhmän lausunto. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020;33:235–8. https://doi.org/10.1089/jamp. 2020.1622.
58. Åkerström S, Gunalan V, Keng CT, Tan YJ, Mirazimi A. Typpioksidin kaksoisvaikutus SARS-CoV-replikaatioon: vaikuttaa viruksen RNA:n tuotantoon ja S-proteiinin palmitoylaatioon. Virologia. 2009; 395:1–9. https://doi.org/10.1016/j.virol.2009.09.007.
59. Mekler LB. Kasvainvirusten onkogeeniongelmasta. Acta Virol. 1975;19:501–8.
60. Yhdistyneen kuningaskunnan kliininen tutkimus vahvistaa SanOTizen läpimurtohoidon COVID-virukseen-19 2021. https://www.businesswire.com/news/home/ 20210315005197/en/UK-Clinical-Trial-Confrms-SaNOTize% E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-for-COVID-19 (saatu 29. lokakuuta , 2022).
61. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, AvGay Y, Miller C. Kaasumainen typpioksidi vähentää influenssan tarttuvuutta in vitro. Typpioksidi. 2013; 31:48–53. https://doi.org/10. 1016/j.niox.2013.03.007.
62. Shmuel K, Dalia M, Tair L, Yaakov N. Matalan pH:n Hypromelloosin (Tafx) nenäjauhesuihke voi vähentää SARS-CoV-2-tartuntojen määrää massakeräystapahtuman jälkeen erittäin endeemisessä yhteisössä: havainnointimahdollisuus avoin käyttäjäkysely. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021;19:1325–30. https://doi.org/10.1080/ 14787210.2021.1908127.
63. Chulalongkorn University. Vaiheen I kaksoissokkosokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus ihmisen IgG1:tä SARS-CoV{5}} -vasta-ainecocktailia sisältävän hypromelloosipohjaisen nenäsumuteliuoksen turvallisuuden arvioimiseksi terveillä vapaaehtoisilla. klinikat.gov; 2022.
64. Pereira L, Critchley AT. COVID-19 uusi koronaviruspandemia 2020: merilevät apuun? Miksi merkittävä, tukeva tutkimus merilevän polysakkaridien antiviraalisista ominaisuuksista näyttää jäävän lääkeyhteisöltä näinä epätoivoisina aikoina? J Appl Physiol. 2020;32:1875–7. https://doi.org/10.1007/s10811-020-02143-y.
65. Bansal S, Jonsson CB, Taylor SL, Figueroa JM, Dugour AV, Palacios C, et ai. Iota-karrageeni ja ksylitoli estävät SARS CoV-2 -viruksen Vero-soluviljelmässä. PLoS ONE. 2021. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0259943.
66. Moakes RJA, Davies SP, Stamataki Z, Grover LM. Yhdistelmä nenäsumute, joka mahdollistaa paremman pintapeiton ja SARS-COV:n-2 ehkäisyn. Adv Mater. 2021;33:2008304. https://doi.org/10.1002/adma.202008304.
67. Eva Prieschl-Grassauer. Nenäsumute toimii COVID-19-muunnelmia vastaan. 21–04–2021 2021. https://www.thepharmaletter.com/ article/nasal-spray-works-against-covid{10}}muunnelmia? (Käytetty 25. huhtikuuta 2021).
68. Zhang H, Yang Z, Xiang J, Cui Z, Liu J, Liu C. SARS-CoV-2 neutraloivan ihmisen vasta-aineen nenänsisäinen anto estää infektion hiirissä. Biotekniikka. 2020. https://doi.org/10.1101/ 2020.12.08.416677.
69. Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC, et ai. Oikaisu: monoklonaalisen anti-CD3-vasta-aineen (eturaaja) antaminen nenän kautta vähentää keuhkojen tulehdusta ja veren tulehduksellisia biomarkkereita lievissä tai keskivaikeissa COVID-19-potilaissa: pilottitutkimus. Front Immunol. 2022. https:// doi.org/10.3389/fmmu.2021.815812.
70. Tohtori Fabian Buller. Neurimmune ja Ethris allekirjoittavat yhteistyösopimuksen kehittääkseen nopeasti inhaloitavaan mRNA-pohjaiseen vasta-ainehoitoon covidin hoitoon-19. Neurimmune AG 2020. https://www.neurimmune.com/news/neurimmune-and-ethrissign-collaboration-agreement-to-rapidly-develop-inhaled-mrna based-antibody-therapy-for-the-treatment-of-covid -19 (käytetty 25. huhtikuuta 2021).
71. Chakraverty A. Sveitsin ja Saksan ryhmä inhaloitavan mRNA-koronavirushoidon kehittämiseksi. LabiotechEu 2020. https://www. labiotech. eu/trends-news/ethris-neurimmune-mrna-coronavirus/ (käytetty 29.10.2022).
72. Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W, et ai. Inhaloitava steroidisiklesonidi estää SARS-CoV-2 RNA:n replikaation kohdentamalla viruksen replikaatio-transkriptiokompleksia viljellyissä soluissa. J Virol. 2020;95:e01648-e1720. https://doi.org/10.1128/JVI.{10}}.
73. Iwabuchi K, Yoshie K, Murakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. Siklesonidin inhalaation terapeuttinen potentiaali COVID-19-keuhkokuumeessa: raportti kolmesta tapauksesta. J Infect Chemother. 2020;26:625–32. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007.
74. Covis Pharma. Covis Pharma BV aloittaa Alvesco (Ciclesonide) -inhalaattorin vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen COVIDin hoitoon-19. PRNewswire 2020. https://www.prnewswire.com/news-relea ses/covis-pharma-bv-initiates-phase-3-clinical-trial-of-alvescociclesonide-inhaler-for-the-treatment-of- COVID-19}}. html (käytetty 25. huhtikuuta 2021).
75. Covis Pharma S.à.rl. Vaihe 3, monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus siclesonide-annosinhalaattorin turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi sairaalahoidossa olevilla 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla, joilla on oireet COVID-19-infektio. klinikat.gov; 2022.
76. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaf KM. FDA:n hyväksymä lääke ivermektiini estää SARS CoV-2:n replikaatiota in vitro. Antiviral Res. 2020. https://doi.org/10.1016/j. viruslääke.2020.104787.
77. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermektiini kiinnittyy SARS-CoV-2-piikkireseptoria sitovaan verkkotunnukseen, joka on liitetty ACE2:een. In Vivo 2020 https://doi.org/10.21873/invivo.12134.
78. Errecalde J, Lifschitz A, Vecchioli G, Ceballos L, Errecalde F, Ballent M, et ai. Uuden ivermektiinin nenäsumuteformulaation turvallisuus- ja farmakokineettiset arvioinnit sikamallissa. J Pharm Sei. 2021;110:2501–7. https://doi.org/10.1016/j.xphs. 2021.01.017.
79. Kashkooli L, Rozema D, Espejo-Ramirez L, Lasko P, Fagotto F. Ectoderm to mesoderm transformation by down-regulation of actomyosin contractility. PLoS Biol. 2021. https://doi.org/10. 1371/journal.pbio.3001060.
80. Huart C, Philpott C, Konstantinidis I, Altundag A, Whitcroft KL, Trecca EMC, et ai. COVID-19 ja flunssan kemosensorisen toimintahäiriön vertailu. Rhin. 2020;58:623–5. https://doi.org/10.4193/Rhin20.251.
81. Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Fallah S. Mometasonifuroaattinenäsumute potilaiden hoidossa, joilla on COVID-19 hajuhäiriöitä: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu kliininen tutkimus. Int Immunopharmacol. 2021. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2021.107871.
82. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A, et ai. Nenänsisäinen kortikosteroidihoito COVID-viruksesta johtuvan pitkäaikaisen hajuhäiriön-19 toipumiseen. Laryngoskooppi. 2022;132:2209–16. https://doi.org/ 10.1002/lary.30353.
83. Xu W, Xia S, Pu J, Wang Q, Li P, Lu L, et ai. Antihistamiinilääkkeet karbinoksamiinimaleaatti ja kloorifeniramiinimaleaatti osoittavat voimakasta antiviraalista aktiivisuutta laajaa kirjoa influenssaviruksia vastaan. Edessä Microbiol. 2018; 9:2643. https://doi. org/10.3389/fmicb.2018.02643.
84. Torres J, Go CC, Chohan FA, L. GC, Sanchez-Gonzalez MA, Ferrer G. Kloorifeniramiinimaleaattinenäsumute COVID-19-potilailla: Case Series. Tarkastuksessa 2021 https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-138252/v1.
85. Michael R. Liebowitz, Ester Salman, Humberto Nicolini NR. Akuutin intranasaalisen PH94B-aerosoliannoksen vaikutus sosiaaliseen ahdistuneisuuteen ja suorituskykyyn liittyvään ahdistukseen naisilla, joilla on sosiaalinen ahdistuneisuushäiriö. Am J Psychiatry 2014;171.
86. VistaGen Therapeutics Inc. PH94B ahdistuneisuushäiriön hoitoon. 27. toukokuuta 2020 2020. https://clini caltrials.gov/ct2/show/NCT04404192 (käytetty 25. huhtikuuta 2021).
87. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. Akuutin intranasaalisen aerosoliannoksen PH94B vaikutus sosiaaliseen ja suorituskykyyn liittyvään ahdistukseen naisilla, joilla on sosiaalinen ahdistuneisuushäiriö. AJP. 2014; 171:675–82. https://doi.org/10.1176/appi. ajp.2014.12101342.
88. Winchester S, John S, Jabbar K, John I. Typpioksidinenäsumutteen (NONS) kliininen tehokkuus lievän COVID{1}}-infektion hoidossa. J Infektoi. 2021;83:237–79. https://doi.org/10.1016/j.jinf. 2021.05.09.