Astaksantiinin molekyylimekanismit mahdollisena neuroterapeuttisena aineena Osa 2

2. Parkinsonin tauti

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 vuotta vanha) jopa 3 prosenttia [78,79]. PD johtuu pääasiassa motorisista ja ei-motorisista toimintahäiriöistä, jotka johtuvat dopaminergisten hermosolujen häviämisestä, ei-dopaminergisten hermosolujen tuhoutumisesta ja alfa-synukleiinin, joka on Lewyn kappaleiden pääkomponentti, kertymisestä. ja sillä on merkittävä rooli PD:n kehittymisessä ja etenemisessä [80,81]. On vahvaa näyttöä siitä, että se vaikuttaa ensinnäkin vagushermon motoriseen ytimeen, hajusoluihin, ytimeen, sitten locus coeruleukseen ja siten lopulta substantia nigraan. Myöhemmässä vaiheessa aivokuoren alueet ovat heikentyneet. Näiden erityisten hermorakenteiden vauriot ovat seurausta lukuisista patofysiologisista muutoksista, jotka eivät vaikuta pelkästään moottorijärjestelmään vaan myös neurologisiin ja neuropsykologisiin järjestelmiin [82]. Vaikka monet hoitomuodot on tällä hetkellä hyväksytty PD:n hoitoon, monia haittatapahtumia on yhdistetty, ja siksi on tehty monia lähestymistapoja löytääkseen uusia monialaisia ​​​​menetelmiä PD:n asianmukaiseen hoitamiseen. Viimeisen vuosikymmenen aikana lukuisia miRNA:ita on tunnistettu ja ehdotettu tärkeimmiksi geeniekspression säätelijöiksi ihmissoluissa [83].

Lähes kaikkien PD:hen liittyvien geenien on havaittu olevan miRNA:iden välittämiä, mukaan lukien alfa-synukleiini (SNCA), LRRK2 ja useat transkriptio- ja kasvutekijät [84]. MiR-7:n havaittiin vaikuttavan SNCA:n kertymiseen ja olevan yhteydessä PD:n etiologiaan [85]. MiR-7 SN-alueen pieneneminen tunnettiin PD:n terapeuttisena indikaattorina, ei vain SNCA:n kertymisen, vaan myös dopaminergisten hermosolujen häviämisen ja miR-7-korvaushoidon [86]. Tämän ovat osoittaneet Shen et ai. [87], joka raportoi, että ASX voisi vähentää aiemmin aiheutettua stressiä endoplasmisessa retikulumissa toimimalla miR-7/SNCA-akselilla vähentääkseen PD:n mahdollisesti aiheuttamaa hermovauriota. SNCA on päägeeni, joka on yleensä vastuussa PD:n kehittymisestä ja varhaisesta alkamisesta. Useiden neurodegeneratiivisten häiriöiden, kuten PD:n, alkamisen ja kehittymisen aikana miRNA:t esitetään spatiaalisesti ja ajallisesti, mikä viittaa siihen, että miRNA:illa on keskeinen rooli PD-patogeneesissä. In vivo he havaitsivat myös, että ASX:llä on mahdollinen suojaava vaikutus 1-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin (MPTP) aiheuttamaa hermosoluvauriota vastaan. miR-7/SNCA-akselin kautta. Toisaalta ASX:n suotuisia tapahtumia ei raportoitu eläintutkimuksessa Grimmig et al. [88], joka raportoi, että yhdisteen tehokkuus oli rajoittunut iäkkäillä PD:tä sairastavilla eläimillä, koska se ei kyennyt estämään MPTP:n toksisuutta. He havaitsivat kuitenkin, että ASX esti sekä nuorilla että iäkkäillä hiirillä merkittävän mustan hermosoluvaurion. Siksi he ehdottivat, että kaikissa PD:n kliinisissä suosituksissa ikääntyminen olisi tärkeä tekijä. Aiemmat tutkimukset ovat tutkineet mahdollisia vaikutuksia, joita modifioiduilla ASX-yhdisteillä voi olla PD:hen. Näitä yhdisteitä ovat dokosaheksaeenihapolla (DHA) asyloitu ASX-esteri ja ASX yhdessä esteröimättömän ASX:n ja DHA:n kanssa.

Klikkaa tästä ostaaksesiCistanche-lisäaineet

Todisteet osoittavat, että ensimmäisen yhdisteen tehokkuus oli merkittävästi parempi kuin jälkimmäinen MPTP-indusoidun PD:n kehittymisen vähentämisessä hiirillä [89]. Wang et ai. [89] osoitti myös, että DHA-ASX voi merkittävästi vähentää PD:n etenemistä vähentämällä dopamiinihermosolujen apoptoottisia ilmiöitä toimimalla P38 MAPK- ja JNK-reittien kautta (kuva 2). Vaikka kolme ASX-peräistä yhdistettä osoittivat suotuisia tapahtumia oksidatiivisen stressin vähentämisessä, DHA-ASX oli ainoa merkittävä yhdiste, joka voi rajoittaa PD:n etenemistä vähentämällä solujen apoptoosia. Aikaisempi tutkimus osoitti myös ASX:n kyvyn estää mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin ja P13K/AKT:n toimintaa, mikä saattaa edistää sen toimintaa monissa neurologisissa sairauksissa, kuten PD [90]. Lisäksi on osoitettu, että ASX:llä on myös antioksidatiivista stressiä, joka johtuu MPP-mekanismeista PC12-soluissa toimimalla NOX2/HO-1- ja NR1/SP1-reittien kautta [91,92]. Aiemmat tutkimukset osoittivat ASX:n suotuisat tapahtumat, jotka osoittivat, että ASX:n antaminen liittyy vähentyneeseen reaktiivisten happilajien synteesiin, vähentyneeseen mitokondrioiden toimintahäiriöön ja vähentyneeseen solujen apoptoosiin [93,94].

3. Neuropaattinen kipu ja keskushermoston vammat

Neuropaattinen kipu kehittyy, kun somatosensorisessa reitissä ilmenee häiriö tai vamma, joka stimuloi taustalla olevia hermosoluja [95]. Aiemmin neuropaattisen kivun kehittyminen selitettiin monilla mekanismeilla ja reiteillä, jotka riippuivat pääasiassa efektorivälittäjästä. Tällaisissa tuskallisissa tapahtumissa on usein havaittu monia tulehduksen välittäjiä, kuten prostaglandiineja, sytokiinejä ja reaktiivisia happilajeja, neuromodulaattoreiden, jotka sisältävät pääasiassa glutamaattia, lisäksi usein havaittu [96–99]. Nämä tekijät voivat aiheuttaa kipua apoptoosin, hermosolujen laukaisun kautta ja vaikuttaen moniin rakenteisiin ja prosesseihin, kuten mikrogliaan, astrosyytteihin ja ionivirtoihin [100]. Vaikka neuropaattisen kivun hallintaan voidaan käyttää monia hoitomuotoja, hoidon laadun parantamiseksi on välttämätöntä lähestyä edullisia hoitomuotoja, joilla voi olla enemmän etuja. Yksi viime aikoina onnistuneita tuloksia osoittavista hoitomenetelmistä on hermoston tulehdusprosessin estäminen. Gugliandolo et ai. [101] havaitsi kokeellisessa tutkimuksessa, että hermotulehduksen kääntäminen suojeli ääreishermovaurioita ja neuropaattista kipua vastaan. Mitä tulee kokeellisiin ASX-tutkimuksiin, Keudo et al. [51] raportoivat, että suotuisat vaikutukset kivun vähentämisessä karrageenin aiheuttamassa kivussa ja turvotuksessa hiirillä liittyivät merkittävästi ASX:ään, joka saatiin myös Litopenaeus vannameista ja joka oli tehokas vähentämään kivuliaita tuntemuksia ja tulehdusta. Sharma et ai. [102] tuki tätä toteamalla, että ASX vähensi oksidatiivista stressiä, joka johti käyttäytymis- ja kemiallisiin vaihteluihin in vivo ja in vitro -kokeissa, joissa kohteet kärsivät indusoidusta neuropaattisesta kivusta.

Lisäksi ASX:n tehokkaat anti-inflammatoriset vaikutukset todistettiin edelleen sen kyvyllä vähentää kroonista kipua vähentämällä mahdollista lämpöhyperalgesiaa ja mahdollista masennusoireiden esiintymistä sairastuneilla hiirillä [103]. Toinen Fakhrin et al. [104] osoitti, että ASX voi merkittävästi inhiboida ERK1/2:ta ja aktivoida proteiinikinaasi B:tä (AKT), joka puolestaan ​​on vastuussa kemiallisten ja lämpökipullisten tuntemusten käynnistämisestä. Toinen mahdollinen ASX-vaikutusten mekanismi on, että se estää tulehduksellisen signaloinnin ja vähentää siihen liittyviä välittäjiä, kuten glutamatergista foto-p38- mitogeenilla aktivoitua proteiinikinaasia (p-p38MAPK) ja NR2B:tä [105]. Hermosolujen pitkäaikainen altistuminen glutamaatille edistää solukuolemaa [106]. Hermosolujen altistumisesta glutamaatille johtuu monia haitallisia vaikutuksia, mukaan lukien L-glutamaatin laukaisemat hermosolujen vauriot, verkkokalvon gangliosolujen kuolema glutamaattistressin vuoksi ja HT22-solujen sytotoksisuus, jota välittävät mitokondrioiden toimintahäiriöt, kaspaasin inaktivoituminen ja häiriöt. AKT/GSK{17}}b-signalointireitti [107–110]. Onneksi ASX tarjoaa hermostoa suojaavia vaikutuksia kaikkia näitä haittavaikutuksia vastaan. Selkäydinvamman (SCI) tapauksessa tiedetään, että NMDAR-alayksiköt, kuten NMDARs 2B (NR2B) ja glutamaatti, osallistuvat neuropatian kipureittiin [99,111]. NR2B on kationikanava, joka on välttämätön monille synaptisen plastisuuden muodoille ja välittää glutamaatin hermovälitystä ja monia muita kehitys- ja synaptisen siirtymisen näkökohtia neuropatiakivussa [112].

Cistanche tubulosajaKuiva Cistanche

NR2B-aktivaatio voi kuitenkin olla myrkyllistä selkäytimelle. On ehdotettu, että ASX osallistuu neuropaattisen kivun vähentämiseen estämällä glutamaatin käynnistämää signalointireittiä vähentämällä NR2B:n ja p-p38MAPK:n ilmentymistä [2 105 113]. Lisäksi ASX estää MIF-, p-p38MAPK-, p-ERK- ja AKT-reittejä ja stimuloi p-AKT- ja ERK-reittejä [114]. MIF lisää NR2B:tä; siksi sitä voidaan pitää neuropaattisen kivun tärkeimpänä välittäjänä, ja useat ääreis- ja keskushermoston solulinjat ovat osoittaneet sen, erityisesti soluissa, jotka sijaitsevat sensoristen transmissioalueilla [115]. Lisäksi vasteena kudosvaurioille ja stressille se nousee dramaattisesti ja saavuttaa usein noin 1000 kertaa korkeammat pitoisuudet kuin muut kipua aiheuttavat sytokiinit [116]. Yleisesti ottaen ASX:n antioksidantti-, tulehdus- ja anti-apoptoottiset mekanismit huomioon ottaen sitä voidaan pitää uutena mahdollisuutena vähentää neuropaattista kipua eläinmalleissa. NR2B:n ja MIF:n väheneminen, jotka ovat erittäin merkittäviä neuropaattisen kivun esiintymisessä SCI:n jälkeen, voivat olla osittain mukana (kuva 3).

4. Autismi

Autismin esiintyvyys on viime aikoina lisääntynyt, ja monet sosiaaliset, käyttäytymiseen liittyvät ja kommunikaatiotaakkaat rasittavat sairastuneita potilaita ja ympäröiviä henkilöitä [117–119]. Sen lisäksi, että sen mekanismiin liittyy monia hermostoa rappeuttavia tapahtumia [120–122], autismiin liittyy myös erilaisten proinflammatoristen välittäjien synteesin ja vapautumisen lisääntyminen ja lisääntyminen [123]. Ruoansulatuskanavan (GI) oireet ovat yleisiä autismipotilailla. Suoliston mikrobiota säätelee neuropsykologisia toimintoja, suoliston homeostaasia ja toiminnallisia GI-häiriöitä mikrobiota-suoli-aivo-akselin kautta [124]. Lisäksi aiemmat tutkimukset ovat ehdottaneet, että autistisilla potilailla voi olla taustalla oksidatiivista stressiä [125–128]. Näin ollen aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että ASX:llä saattaa olla potentiaalinen rooli autististen potilaiden tulehdustilan ja oksidatiivisen stressin vähentämisessä [129, 130]. Lisäksi uskottiin, että ASX voisi merkittävästi vähentää bakteerikuormia ja heikentää mahalaukun tulehdusta hiirillä, jotka ovat infektoituneet H. pylorilla, ja lisätä IgA-vasta-aineita erittävien solujen tuotantoa hiirten ohutsuolessa. Siksi ASX:llä voi olla potentiaalia dysbioosin ja siihen liittyvien sairauksien, kuten autismin, AD:n ja PD:n, ehkäisyssä tai hoidossa [131].

Fernández et ai. [132] ehdottivat aiemmin karotenoidien antamista rutiiniruokana autistisille potilaille mahdollisen oksidatiivisen stressin ja tulehdustilan vähentämiseksi. Al-Amin et ai. [133] raportoi myös, että ASX vähensi katalaasiaktiivisuuden vaikutuksia, rajoitti lipidien peroksidaatiota ja alensi typpioksiditasoja, jotka ovat osallisena oksidatiivisen stressin kehittymisessä. Tämä on johtanut arvioitujen käyttäytymisparametrien merkittävään paranemiseen ja merkittävään kasvuun arvioidussa käpälän vetäytymislatenssissa tutkituilla hiirillä, jotka kärsivät autismista valproiinihapon induktion seurauksena [133].

5. Aivoiskemia

Pitkittynyt aivoiskemia voi johtaa peruuttamattomien haittatapahtumien kehittymiseen. Aiemmat tutkimukset osoittivat ASX-karotenoidin mahdollisen vaikutuksen aivoiskemian vaikeusasteen vähentämiseen ja aivokudoksen palautumismahdollisuuksien vahvistamiseen. Xue et ai. [134] raportoi, että ASX pystyi merkittävästi vähentämään iskemiaa ja parantamaan kognitiivisia ja oppimiskykyjä heidän hiirimallessaan, jotka joutuivat toistuvaan aivoiskemiaan vähentämällä apoptoosia ja aivotursovaurioita. Jotkut mekanismit voivat selittää ASX:n aiheuttaman aivohäiriöiden ehkäisyn lisäämällä reperfuusionopeutta iskemian jälkeen. Näitä ovat Nrf2–ARE-reitin aktivointi, reaktiivisten happilajien tasojen vähentäminen, apoptoosin vähentäminen ja hermoregeneraation tehostaminen [135].

Lisäksi todisteet osoittavat, että ASX:llä on olennainen rooli tarvittavan hapetuksen tarjoamisessa apoptoottiselle aivokudokselle GSK3/PI3K/Nrf2/Akt-reittien kautta [136]. Wang et ai. [135] vahvisti tämän osoittamalla, että ASX kykeni parantamaan ennustetta ja motorisia toimintoja cAMP/proteiinikinaasi A:n (PKA)/cAMP-vasteelementtiä sitovan proteiinin (CREB) kautta. Aiemmat tutkimukset osoittivat myös, että ASX:llä on suojaava rooli akuuteissa aivoinfarkteissa ja aivovaurioissa [137,138].

Cistanche-pillerit

Astaksantiinin potentiaali neuroinflammion torjunnassa

Valtava määrä kirjallisuutta tukee ASX:n roolia hermotulehduksen ehkäisyssä, mikä tekee siitä mahdollisen ehdokkaan lisätestaukseen erilaisissa neurologisissa sairauksissa, joissa hermotulehduksella on keskeinen rooli sairauden patologiassa ja etenemisessä, mukaan lukien AD, PD, hermovaurio, aivoiskemia. ja autismi.

Esimerkiksi Che et ai. [55] raportoivat parantuneet kognitiiviset kyvyt AD-siirtogeenisillä hiirillä vähentämällä hermotulehdusta ja siihen liittyvää oksidatiivista kärsimystä [56,57], ja Kidd et al. [9] raportoivat samankaltaisista myönteisistä tuloksista mitokondrioissa ja mikroverenkierrossa [69]. Gugliandolo et ai. [101] raportoivat myös, että hermotulehduksen kääntäminen suojeli tehokkaasti ääreishermovaurioita ja neuropaattista kipua vastaan. Samoin hermotulehduksen torjumisen on viime aikoina osoitettu parantavan toipumista Parkinsonin taudin kokeellisissa malleissa [139]. Impellizzeri et ai. raportoivat myös, että hermotulehduksen kääntäminen oli vaihtoehtoinen strategia aivoiskemian ja erityisesti vaskulaarisen dementian hoidossa.

Edellä mainittujen ASX-vaikutusmekanismien, kokeellisten tutkimusten lupaavien löydösten ja sen tosiasian, että hermotulehduksella on keskeinen rooli AD:ssa, PD:ssä, hermovauriossa, aivoiskemiassa ja autismissa, perusteella tuemme tämän neuroterapeuttisen ehdokkaan etenemistä jatkotestaukseen. kliinisissä tutkimuksissa.

Astaksantiinin turvallisuus

Monet tutkimukset raportoivat, että ASX on turvallinen eikä sillä ole sivuvaikutuksia tai myrkyllisiä vaikutuksia, kun se kerääntyy eläinten tai ihmisten kudoksiin [26]. ASX:n liiallinen kulutus voi kuitenkin muuttaa eläinten ihon pigmentaatiota [24]. ASX:n kertymistä havaittiin myös rottien silmissä [140]. ASX:n antoon liittyi kohonnut antioksidanttientsyymi ja alentunut verenpaine hypertensiivisillä rotilla [141]. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi ASX:n rehun lisäaineeksi 80 mg/kg asti, kun taas Euroopan elintarviketurvallisuusviranomainen (EFSA) hyväksyi 100 mg/kg asti [142].

Päivittäisen saannin suhteen raportoitiin, että 0,034 mg/kg/vrk luonnollista ASX:ää on ihmisten hyväksyttävä päiväsaanti [143]. Viimeaikaiset kliiniset tutkimukset raportoivat kuitenkin suotuisista tuloksista suuremmilla annoksilla, jopa 8 mg päivässä tai jopa suuremmilla annoksilla [144,145]. Turvallisuusraportissa tutkijat ovat arvioineet yli 80 kliinistä tutkimusta ASX:n sivuvaikutusten ja turvallisuusongelmien havaitsemiseksi [146]. Heidän havainnot korostivat, että yhdessäkään arvioiduista tutkimuksista ei raportoitu vakavia haittavaikutuksia, edes tutkimuksissa, joissa annettiin suuria ASX-annoksia (jopa 45 mg) [147]. Joitakin lieviä haittavaikutuksia, kuten lisääntynyttä suolen toimintaa, raportoitiin [148]. Lisäksi maksaparametreissa ei havaittu muutosta [149].

Cistanche-uute

Johtopäätökset

ASX, meren karotenoideista uutettu ketokarotenoidi, tarjoaa erilaisia ​​terveyshyötyjä moniin erilaisiin sairauksiin. Monikohde neuroprotektiivisena aineena ASX käsittelee hermostoa rappeuttavien sairauksien patofysiologiaa antioksidantti-, anti-inflammatoristen ja anti-apoptoottisten mekanismien avulla. Lisäksi ASX pystyisi rasvaliukoisten ominaisuuksiensa ansiosta läpäisemään tehokkaasti veri-aivoesteen. Siksi ASX näyttää olevan erinomainen ehdokas neuroprotektiivisten ominaisuuksien arvioimiseen, mikä johtaisi lopulta siihen, että ASX:stä tulee uusi neuroterapeuttinen aine. Vaikka nykyiset todisteet tukevat ASX:n neuroprotektiivisia farmakologisia vaikutuksia, aiemmissa tutkimuksissa puuttuu tehokas lääkeannostelujärjestelmä. Siksi tulevia kliinisiä tutkimuksia tulisi tehdä mahdollisten toimitusmenetelmien tutkimiseksi. Lisäksi on tarpeen tutkia tarkemmin neurodegeneraatioon liittyviä tarkkoja patofysiologisia reittejä ja ASX:n mahdollisia hermostoa suojaavia mekanismeja ihmisillä.

Viitteet

76. Shalash, AS; Hamid, E.; Elrassas, H.; Bahbah, EI; Mansour, AH; Mohamed, H.; Elbalkimy, M. Ei-motoriset oireet essentiaalisessa vapinassa, Parkinsonin taudin akinetic jäykkä ja vapina hallitseva alatyypit. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. Elfil, M.; Bahbah, EI; Attia, MM; Eldokmak, M.; Koo, BB Obstruktiivisen uniapnean vaikutus kognitiivisiin ja motorisiin toimintoihin Parkinsonin taudissa. ma Häiriö. 2021, 36, 570–580.

78. Strickland, D.; Bertoni, JM Parkinsonin esiintyvyys valtion rekisterin arvioimana. ma Häiriö. Vinossa. J. Mov. Häiriö. Soc. 2004, 19, 318–323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. Parkinsonin taudin epidemiologia. J. Neural Transm. 2017, 124, 901–905.

80. Archibald, N.; Miller, N.; Rochester, L. Neurorehabilitaatio Parkinsonin taudissa. Handb. Clin. Neurol. 2013, 110, 435–442.

81. Shtilbans, A.; Henchcliffe, C. Biomarkkerit Parkinsonin taudissa: Päivitys. Curr. Opin. Neurol. 2012, 25, 460–465.

82. Kwan, LC; Whitehill, TL Parkinsonin tautia sairastavien henkilöiden puheen käsitys: Katsaus. Parkinsonin tauti 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Yan, Z.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR-410 saa aikaan hermostoa suojaavia vaikutuksia Parkinsonin taudin solumallissa, jonka 6-hydroksidopamiini indusoi estämällä PTEN/AKT/mTOR-signalointireittiä. Exp. Mol. Pathol. 2019, 109, 16–24.

84. Leggio, L.; Vivarelli, S.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Testa, N.; Marchetti, B.; Iraci, N. mikroRNA:t Parkinsonin taudissa: Patogeneesistä uusiin diagnostisiin ja terapeuttisiin lähestymistapoihin. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2698.

85. McMillan, KJ; Murray, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Cooper, J.; Buckley, A.; Wade-Martins, R.; Uney, JB; O'Neill, MJ; Wong, LF; et ai. MicroRNA{4}}-sääntelyn menetys johtaa -synukleiinin kertymiseen ja dopaminergiseen hermosolujen menetykseen in vivo. Mol. Siellä. J. Am. Soc. Gene Ther. 2017, 25, 2404–2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR{5}} Korvaushoito Parkinsonin taudissa. Curr. Gene Ther. 2018, 18, 143–153.

87. Shen, DF; Qi, HP; Ma, C.; Chang, MX; Zhang, WN; Song, RR Astaksantiini estää endoplasmista verkkokalvon stressiä ja suojaa Parkinsonin taudin hermosolujen vaurioilta säätelemällä miR-7/SNCA-akselia. Neurosci. Res. 2020.

88. Grimmig, B.; Daly, L.; Subbarayan, M.; Hudson, C.; Williamson, R.; Nash, K.; Bickford, PC Astaksantiini on hermostoa suojaava Parkinsonin taudin iäkkäässä hiirimallissa. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89. Wang, CC; Shi, HH; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, CH; Zhang, TT; Wang, YM. Dokosaheksaeenihapolla asyloitu astaksantiiniesteri on esteröimättömään astaksantiiniin verrattuna parempi estämään käyttäytymispuutteita, jotka liittyvät apoptoosiin MPTP-indusoiduilla hiirillä, joilla on Parkinsonin tauti. Ruokatoiminto. 2020, 11, 8038–8050.

90. Wang, XJ; Chen, W.; Fu, XT; Ma, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Tian, ​​DC; Fu, XY; Fan, CD Homokysteiinin aiheuttaman neurotoksisuuden kumoaminen rotan hippokampuksen hermosoluissa astaksantiinilla: todisteita mitokondrioiden toimintahäiriöistä ja signaalien ylikuulumisesta. Cell Death Discov. 2018, 4, 50.

91. Ye, Q.; Zhang, X.; Huang, B.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaksantiini suppressoi MPP(plus)-indusoitua oksidatiivista vauriota PC12-soluissa Sp1/NR1-signalointireitin kautta. Mar. Drugs 2013, 11, 1019–1034.

92. Ye, Q.; Huang, B.; Zhang, X.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaksantiini suojaa MPP(plus)-indusoidulta oksidatiiviselta stressiltä PC12-soluissa HO-1/NOX2-akselin kautta. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. Liu, X.; Shibata, T.; Hisaka, S.; Osawa, T. Astaksantiini estää reaktiivisten happilajivälitteisen solumyrkyllisyyden dopaminergisissa SH-SY5Y-soluissa mitokondrioihin kohdistetun suojamekanismin kautta. Brain Res. 2009, 1254, 18–27.

94. Ikeda, Y.; Tsuji, S.; Satoh, A.; Ishikura, M.; Shirasawa, T.; Shimizu, T. Astaksantiinin suojaavat vaikutukset 6-hydroksidopamiinin aiheuttamaan apoptoosiin ihmisen neuroblastooma-SH-SY5Y-soluissa. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. Finnerup, NB; Haroutounian, S.; Kamerman, P.; Baron, R.; Bennett, DLH; Bouhassira, D.; Cruccu, G.; Freeman, R.; Hansson, P.; Nurmikko, T.; et ai. Neuropaattinen kipu: Päivitetty luokitusjärjestelmä tutkimukseen ja kliiniseen käytäntöön. Pain 2016, 157, 1599–1606.

96. Kramer, JL; Minhas, NK; Jutzeler, CR; Erskine, EL; Liu, LJ; Ramer, MS Traumaattisen selkäydinvamman jälkeinen neuropaattinen kipu: mallit, mittaukset ja mekanismit. J. Neurosci. Res. 2017, 95, 1295–1306.

97. Lampert, A.; Hains, BC; Waxman, SG Pysyvän ja rampin natriumvirran säätely selkäytimen hermosoluissa selkäydinvamman jälkeen. Exp. Brain Res. 2006, 174, 660–666.

98. Naseri, K.; Saghaei, E.; Abbaszadeh, F.; Afhami, M.; Haeri, A.; Rahimi, F.; Jorjani, M. Mikroglian ja astrosyyttien rooli keskuskipuoireyhtymässä elektrolyyttisen vaurion jälkeen rotilla spinotalamicissa kanavassa. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 49, 470–479.

99. D'Angelo, R.; Morreale, A.; Donadio, V.; Boriani, S.; Maraldi, N.; Plazzi, G.; Liguori, R. Selkäydinvamman jälkeinen neuropaattinen kipu: Mitä tiedämme mekanismeista, arvioinnista ja hoidosta. euroa Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013, 17, 3257–3261.

100. Finnerup, NB; Otto, M.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, SH Algoritmi neuropaattisen kivun hoitoon: näyttöön perustuva ehdotus. Pain 2005, 118, 289–305.

101. Gugliandolo, E.; D'amico, R.; Cordaro, M.; Fusco, R.; Siracusa, R.; Crupi, R.; Impellizzeri, D.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. PEA-OXA:n vaikutus neuropaattiseen kipuun ja toiminnalliseen palautumiseen iskiashermon murskauksen jälkeen. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.

102. Sharma, K.; Sharma, D.; Sharma, M.; Sharma, N.; Bidve, P.; Prajapati, N.; Kalia, K.; Tiwari, V. Astaksantiini parantaa käyttäytymis- ja biokemiallisia muutoksia neuropaattisen kivun in vitro ja in vivo -mallissa. Neurosci. Lett. 2018, 674, 162–170.

103. Jiang, X.; Yan, Q.; Liu, F.; Jing, C.; Ding, L.; Zhang, L.; Pang, C. Kroonisella trans-astaksantiinihoidolla on antihyperalgeettinen vaikutus ja se korjaa samanaikaista masennusta muistuttavaa käyttäytymistä hiirillä, joilla on krooninen kipu. Neurosci. Lett. 2018, 662, 36–43.

104. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaksantiinin vaikutukset sensori-motoriseen toimintaan selkäydinvamman puristusmallissa: ERK- ja AKT-signalointireitin osallistuminen. euroa J. Pain 2019, 23, 750–764.

105. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaksantiini heikentää neuropaattista kipua ja motorisia toimintahäiriöitä aiheuttamaa hermotulehdusta puristusselkäydinvaurion jälkeen. Brain Res. Sonni. 2018, 143, 217–224. [CrossRef]

106. Marvizón, JC; McRoberts, JA; Ennes, HS; Song, B.; Wang, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA Kaksi N-metyyli-daspartaattireseptoria rotan selkäjuuren hermosolmuissa, joilla on erilainen alayksikkökoostumus ja sijainti. J. Comp. Neurol. 2002, 446, 325–341.

107. Gorman, AL; Yu, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Olosuhteet, jotka vaikuttavat spontaanin kivun kaltaisen käyttäytymisen alkamiseen, vaikeuteen ja etenemiseen eksitotoksisen selkäydinvamman jälkeen. J. Pain 2001, 2, 229–240.

108. Yu, CG; Fairbanks, CA; Wilcox, GL; Yezierski, RP Agmatiinin, interleukiinin-10 ja syklosporiinin vaikutukset spontaanin kipukäyttäytymiseen rottien eksitotoksisen selkäydinvaurion jälkeen. J. Pain 2003, 4, 129–140.

109. Hains, eKr.; Waxman, SG Natriumkanavan ilmentyminen ja kivun molekyylipatofysiologia SCI:n jälkeen. Prog. Brain Res. 2007, 161, 195–203.

110. Ji, RR; Woolf, CJ Neuronaalinen plastisuus ja signaalinsiirto nosiseptiivisissä neuroneissa: Vaikutukset patologisen kivun alkamiseen ja ylläpitoon. Neurobiol. Dis. 2001, 8, 1–10.

111. Lerch, JK; Puga, DA; Bloom, O.; Popovich, PG Glukokortikoidit ja makrofagien migraatiota estävä tekijä (MIF) ovat tulehduksen ja neuropaattisen kivun neuroendokriinisia modulaattoreita selkäydinvaurion jälkeen. Semin. Immunol. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Selkäydinvamman jälkeisen neuropaattisen kivun farmakologinen hoito. CNS Drugs 2008, 22, 455-475.

113. Fakhri, S.; Aneva, IY; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Astaksantiinin neuroprotektiiviset vaikutukset: terapeuttiset tavoitteet ja kliininen näkökulma. Molekyylit 2019, 24, 2640.

114. Yamagishi, R.; Aihara, M. Astaksantiinin neuroprotektiivinen vaikutus rotan verkkokalvon gangliosolukuolemaa vastaan ​​erilaisissa apoptoosia ja nekroosia aiheuttavissa rasituksissa. Mol. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. Ikonomidou, C.; Bosch, F.; Miksa, M.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Dikranian, K.; Tenkova, TI; Stefovska, V.; Turski, L.; Olney, JW NMDA-reseptorien esto ja apoptoottinen hermosolujen rappeutuminen kehittyvissä aivoissa. Science 1999, 283, 70–74.

116. Alexander, JK; Cox, GM; Tian, ​​JB; Zha, AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Reddy, MK; Dagia, NM; Sielecki, T.; Zhu, MX; et ai. Makrofagien migraatiota estävä tekijä (MIF) on välttämätön tulehdukselliselle ja neuropaattiselle kivulle ja lisää kipua vasteena stressiin. Exp. Neurol. 2012, 236, 351–362.

117. Islam, MS; Kanak, F.; Iqbal, MA; Islam, KF; Al-Mamun, A.; Uddin, MS, joka analysoi autismispektrihäiriön tilaa kehitysvammaisten lasten keskuudessa Bangladeshissa. Biomed. Pharmacol. J. 2018, 11, 689–701.

118. Boyle, CA; Boulet, S.; Schieve, LA; Cohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Allsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD Trendit kehitysvammaisuuden esiintyvyydessä yhdysvaltalaislastella, 1997-2008. Pediatrics 2011, 127, 1034–1042.

119. Kern, JK; Geier, DA; Sykes, LK; Geier, MR Todisteet neurodegeneraatiosta autismikirjon häiriössä. Käännös Neurodegener. 2013, 2, 17.

120. Kemper, TL; Bauman, M. Infantiilin autismin neuropatologia. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1998, 57, 645-652.

121. Lee, M.; Martin-Ruiz, C.; Graham, A.; Court, J.; Jaros, E.; Perry, R.; Iversen, P.; Bauman, M.; Perry, E. Nikotiinireseptorin poikkeavuudet pikkuaivokuoressa autismissa. Brain A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; Pierce, K.; Schumann, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Kennedy, DP; Morgan, J. Varhaisen aivojen kehityksen kartoitus autismissa. Neuron 2007, 56, 399–413.

123. Li, X.; Chauhan, A.; Sheikh, AM; Patil, S.; Chauhan, V.; Li, XM; Ji, L.; Brown, T.; Malik, M. Kohonnut immuunivaste autististen potilaiden aivoissa. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. Sabit, H.; Tombuloglu, H.; Rehman, S.; Almandil, NB; Cevik, E.; Abdel-Ghany, S.; Rashwan, S.; Abasiyanik, MF; Yee Waye, MM Suoliston mikrobiotan metaboliitit autistisilla lapsilla: epigeneettinen näkökulma. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Granot, E.; Kohen, R. Oksidatiivinen stressi lapsuudessa – terveydessä ja sairaudessa. Clin. Nutr. 2004, 23, 3–11.

126. Evans, TA; Siedlak, SL; Lu, L.; Fu, X.; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Castellani, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ Autistisella fenotyypillä on huomattavan paikallinen modifikaatio vapaiden radikaalien aiheuttaman lipidien hapettumisen aivoproteiinien sivutuotteissa. Olen. J. Biochem. Biotechnol. 2008, 4, 61–72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Lipinski, B.; Windom, H.; Audhya, T.; McGinnis, W. Oksidatiivinen stressi autismissa: Kohonneet pikkuaivojen 3-nitrotyrosiinitasot. Olen. J. Biochem. Biotechnol. 2008, 4, 73–84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Aivoaluekohtaiset muutokset oksidatiivisessa stressissä ja neurotrofiinitasoissa autismispektrin häiriöissä (ASD). Cerebellum 2011, 10, 43–48.

129. Krajcovicova-Kudlackova, M.; Valachovicova, M.; Mislanova, C.; Hudecova, Z.; Sustrova, M.; Ostatnikova, D. Valittujen antioksidanttien plasmapitoisuudet autistisilla lapsilla ja nuorilla. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Ornoy, A.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Autismin kaltaisten oireiden ehkäisy tai lievittäminen eläinmalleissa: tuoko se meidät lähemmäksi ihmisen ASD:n hoitoa? Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1074.

131. Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Shen, X.; Lin, D. Karotenoidin lisäravinteet ja retinoiinihappo immunoglobuliinissa suoliston mikrobiston dysbioosin säätelyssä. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2018, 243, 613–620.

132. Fernández, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. Ruokakomponentit, joita voidaan käyttää mielenterveyssairauksien terapeuttisessa lähestymistavassa. Curr. Pharm. Biotechnol. 2019, 20, 100–113.

133. Al-Amin, MM; Rahman, MM; Khan, FR; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaksantiini parantaa käyttäytymishäiriöitä ja oksidatiivista stressiä prenataalisessa valproiinihapon aiheuttamassa autismin hiirmallissa. Behav. Brain Res. 2015, 286, 112–121.

134. Xue, Y.; Qu, Z.; Fu, J.; Zhen, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. Astaksantiinin suojaava vaikutus oppimis- ja muistivajeisiin ja oksidatiiviseen stressiin toistuvan aivoiskemian/reperfuusion hiirimallissa. Brain Res. Sonni. 2017, 131, 221–228.

135. Wang, YL; Zhu, XL; Aurinko, MH; Dang, YK Astaksantiinin vaikutukset aksonien regeneraatioon cAMP/PKA-signalointireitin kautta hiirillä, joilla on fokaalinen aivoinfarkti. euroa Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 135–143.

136. Zhang, J.; Ding, C.; Zhang, S.; Xu, Y. Astaksantiinin neuroprotektiiviset vaikutukset hapen ja glukoosin puutteen aiheuttamia vaurioita vastaan ​​PI3K/Akt/GSK3/Nrf2-signalointireitin kautta in vitro. J. Cell. Mol. Med. 2020, 24, 8977–8985.

137. Nai, Y.; Liu, H.; Bi, X.; Gao, H.; Ren, C. Astaksantiinin suojaava vaikutus akuuttiin aivoinfarktiin rotilla. Hyräillä. Exp. Toxicol. 2018, 37, 929–936.

138. Cakir, E.; Cakir, U.; Tayman, C.; Turkmenoglu, TT; Gonel, A.; Turan, IO Astaksantiinin suotuisat vaikutukset iskemia-reperfuusiovauriosta johtuvaan aivovaurioon. Kampa. Chem. Korkean suorituskyvyn näyttö. 2020, 23, 214–224.

139. Carelli, S.; Giallongo, T.; Gombalova, Z.; Rey, F.; Gorio, MCF; Mazza, M.; Di Giulio, AM Hermoston tulehduksen torjunta kokeellisessa Parkinsonin taudissa edistää toiminnan palautumista: Er-NPC:iden annon vaikutukset. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.

140. Stewart, JS; Lignell, A.; Pettersson, A.; Elfving, E.; Soni, MG Astaksantiinipitoisen mikrolevän biomassan turvallisuusarviointi: Akuutin ja subkroonisen toksisuuden tutkimukset rotilla. Food Chem. Toxicol. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Assoc. 2008, 46, 3030–3036.

141. Hussein, G.; Nakamura, M.; Zhao, Q.; Iguchi, T.; Goto, H.; Sankawa, U.; Watanabe, H. Astaksantiinin verenpainetta alentavat ja neuroprotektiiviset vaikutukset koe-eläimissä. Biol. Pharm. Sonni. 2005, 28, 47–52.

142. EFSA Panel on Dietetic Products, N. Allergiat. Tieteellinen lausunto runsaasti astaksantiinia sisältävien ainesosien (AstaREAL A1010 ja AstaREAL L10) turvallisuudesta elintarvikkeiden uusainesosina. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Lisäaineet, EPO; Rehu, POSUIA Tieteellinen lausunto synteettisen astaksantiinin turvallisuudesta ja tehokkuudesta lohen ja taimenen, muiden kalojen, koristekalojen, äyriäisten ja koristelintujen rehun lisäaineena. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Imai, A.; Oda, Y.; Ito, N.; Seki, S.; Nakagawa, K.; Miyazawa, T.; Ueda, F. Astaksantiinin ja seesamiinin ravintolisän vaikutukset päivittäiseen väsymykseen: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, kaksisuuntainen jakotutkimus. Ravinteet 2018, 10, 281.

145. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaksantiini parantaa glukoosiaineenvaihduntaa ja alentaa verenpainetta potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus. Aasia Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346.

146. Brendler, T.; Williamson, EM Astaksantiini: Kuinka paljon on liikaa? Turvallisuuskatsaus. Phytother. Res. 2019, 33, 3090–3111.

147. Kajita, M.; Kato, T.; Yoshimoto, T.; Masuda, K. Tutkimus astaksantiinin suurten annosten antamisen turvallisuudesta. Folia Jpn. Ophthalmol. Clin. 2010, 3, 365–370.

148. Kupcinskas, L.; Lafolie, P.; Lignell, A.; Kiudelis, G.; Jonaitis, L.; Adamonis, K.; Andersen, LP; Wadström, T. Luonnollisen antioksidantin astaksantiinin tehokkuus funktionaalisen dyspepsian hoidossa potilailla, joilla on tai ei ole Helicobacter pylori -infektiota: Prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumekontrolloitu tutkimus. Phytomedicine Int. J. Phytother. Phytopharm. 2008, 15, 391–399.

149. Katsumata, T.; Ishibashi, T.; Kyle, D. Paracoccus carotinifaciensin luonnollisen astaksantiinipitoisen karotenoidiuutteen subkroonisen toksisuuden arviointi rotilla. Toxicol. Rep. 2014, 1, 582–588.

Eshak I. Bahbah 1 , Sherief Ghozy 2 , Mohamed S. Attia 3 , Ahmed Negida 4 , Talha Bin Emran 5 , Saikat Mitra 6 , Ghadeer M. Albadrani 7 , Mohamed M. Abdel-Daim 8 , Md. Sahab 10 Uddin ja Jesus Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Lääketieteellinen tiedekunta, Zagazigin yliopisto, Zagazig 44519, Egypti; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Farmasian laitos, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Biologian laitos, College of Science, Princess Nourah bint Abdulrahman University, Riyadh 11474, Saudi-Arabia; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Farmakologian osasto, eläinlääketieteen tiedekunta, Suez Canal University, Ismailia 41522, Egypti; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Farmasian laitos, Southeast University, Dhaka 1213, Bangladesh

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dhaka 1207, Bangladesh

11 Nutrition and Bromatology Group, Analyyttisen ja elintarvikekemian laitos, Elintarviketieteen ja teknologian tiedekunta, Vigon yliopisto – Ourense Campus, E32004 Ourense, Espanja