Ceruloplasmiinin molekyylifunktiot aineenvaihduntasairauksien patologiassa Osa 1

Abstrakti:

Ceruloplasmiini (CP) on monikuparoksidaasi ja antioksidantti, jota tuotetaan pääasiassa maksassa. CP ei ainoastaan ​​näytä ratkaisevaa roolia kuparin ja raudan metabolisessa tasapainossa oksidaasitoimintonsa kautta, vaan sillä on myös antioksidanttiaktiivisuutta.

Kuparioksidaasi on tärkeä entsyymi, jolla on tärkeä rooli ihmisen fysiologisissa prosesseissa. Se osallistuu moniin tärkeisiin biokemiallisiin reaktioihin, mukaan lukien muistiprosessi.

Viime vuosina tutkijat ovat havainneet läheisen yhteyden kuparioksidaasin ja muistin välillä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että aivoissa oleva kuparioksidaasi voi nopeuttaa hermosolujen yhteyttä ja sillä on tärkeä rooli lyhytaikaisen muistin parantamisessa. Lisäksi se voi myös auttaa parantamaan kehon hapen käyttöä, mikä parantaa kehon vastustuskykyä.

Koska kuparioksidaasilla on tärkeä rooli ihmiskehossa, monet lääketieteelliset tutkimukset etsivät tapoja lisätä sen pitoisuutta. Nyt lääketieteellinen yhteisö uskoo yleisesti, että riittävä kuparin nauttiminen ruokavaliossa voi lisätä sen pitoisuutta. Samaan aikaan monet lääketieteen tutkijat tutkivat myös kuparioksidaasin pitoisuuden lisäämistä lääkereittien kautta.

Lyhyesti sanottuna kuparioksidaasin ja muistin välillä on positiivinen yhteys. Oikean ruokavalion ja lääkehoidon avulla voimme aktiivisesti säädellä kuparioksidaasin pitoisuutta, mikä auttaa parantamaan muistia ja kehon vastustuskykyä. Tämä osoittaa, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääketiede, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanchen teho perustuu sen sisältämiin erilaisiin vaikuttaviin ainesosiin, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin tavoin.

Napsauta Tiedä tapoja parantaa muistia

Lisäksi CP on akuutin vaiheen proteiini. Sen lisäksi, että CP liittyy aceruloplasminemiaan ja neurodegeneratiivisiin sairauksiin, kuten Wilsonin tautiin, Alzheimerin tautiin ja Parkinsonin tautiin, CP:llä on tärkeä rooli myös aineenvaihduntasairauksissa, jotka johtuvat aineenvaihduntahäiriöistä ja voimakkaasta aineenvaihdunnasta, mukaan lukien pääasiassa diabetes, liikalihavuus, hyperlipidemia jne. CP:n fysiologisten toimintojen perusteella annamme yleiskatsauksen tyypin 2 diabeteksen, liikalihavuuden, hyperlipidemian, sepelvaltimotaudin, CP:n oksidatiivisen stressin, tulehduksen sekä kuparin ja raudan aineenvaihdunnan yhteydestä.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että aineenvaihduntataudit liittyvät läheisesti systeemiseen tulehdukseen, oksidatiiviseen stressiin sekä kuparin ja raudan aineenvaihduntahäiriöihin. Tästä syystä päättelemme, että CP:llä, joka voi vähentää vapaiden radikaalien muodostumista kudoksissa, voi indusoitua tulehduksen ja infektion aikana ja se voi korjata kuparin ja raudan teemaaineenvaihduntahäiriöitä, on suojaava ja diagnostinen vaikutus aineenvaihduntasairauksiin.

Avainsanat: seruloplasmiini, fysiologinen toiminta, rauta, oksidatiivinen stressi, tulehdustila, aineenvaihduntasairaus.

Johdanto

Ceruloplasmiini (CP), joka tunnetaan myös nimellä kuparin oksidaasi, on sinisen näköinen kuparin (Cu) glykoproteiini, jonka Holmberg ja Laurell puhdistivat ensimmäisen kerran ihmisen seerumin a{1}}globuliinista vuonna 1948.

CP:tä esiintyy kahdessa molekyyli-isomuodossa: erittynyt CP (sCP) ja kalvon glykosyylifosfatidyyli-inositoli (GPI) ankkuroitu CP:n muoto (GPI-CP); sCP:tä tuottaa pääasiassa maksa,1,2, kun taas GPI-CP:tä on löydetty glia- ja sustentakulaarisista soluista.3 CP:llä on useita fysiologisia toimintoja (kuva 1).

Se kuljettaa 40–70 % Cu:sta plasmassa ja sillä on tärkeä rooli Cu-kuljetuksessa, raudan (Fe) säätelyssä, vapaiden radikaalien poistamisessa ja antioksidanttiprosesseissa. Se katalysoi myös useiden substraattien, kuten Cu:n, Fe:n ja muiden orgaanisten substraattien hapettumista.

Se liittyy läheisesti Wilsonin tautiin, aceruloplasminemiaan ja muihin sairauksiin.4–6 Kasvava näyttö osoittaa, että Cu:n ja Fe:n epänormaalia metaboliaa sekä CP:n epänormaalia ilmentymistä on havaittu aineenvaihduntasairauksissa, kuten diabeteksessa ja liikalihavuudessa,7 ,8, mikä osoittaa, että CP:llä voi olla diagnostista ja terapeuttista potentiaalia metabolisissa sairauksissa.

Tässä teemme yhteenvedon viimeisimmistä CP-tutkimuksista ja keskustelemme sen roolista aineenvaihduntasairauksissa.

CP:n rakenne ja jakelu

Ihmisen CP-geeni, joka sijaitsee kromosomissa 8, on 65 kb:n pituinen ja sisältää 20 eksonia.9 Ihmisen CP-proteiini on yksi polypeptidiketju, joka koostuu 1046 aminohaposta ja 4 glukosamiinioligosakkaridista ja jonka suhteellinen molekyylipaino on noin 132 kDa.10

Beeta-juoste ja beeta-käännös muodostavat noin 50 % CP-peptidiketjusta, jossa ei ole juuri lainkaan -heliksirakennetta. Yksittäinen polypeptidiketju voidaan hydrolysoida proteaasilla 3 isomorfisten yksiköiden ryhmäksi.

Suhteelliset molekyylipainot ovat 67 kDa (480 aminohappotähdettä), 50 kDa (405 aminohappotähdettä) ja 19 kDa (159 aminohappotähdettä). Täydellisessä polypeptidiketjussa nämä kolme yksikköä on yhdistetty yksittäisillä aminohappotähteillä, arginiini R ja lysiini K.11

CP:n 3D-rakenne on esitetty kuvassa 2. CP:ssä on kuusi kompaktia domeenia, jotka voivat sitoutua kuuteen Cu-atomiin, ja kolme näistä kuudesta Cu-atomista esiintyy toisessa, neljännessä ja kuudennessa domeenissa mononukleaarisina muotoina, jotka ovat kolme "tyyppi I" Cu (T1Cu)".

Muut kolme Cu-atomia muodostavat myös kolmiytimisen Cu-klusterin ensimmäisen ja kuudennen rakennealueen rajapinnassa, jotka ovat yksi "tyypin II Cu (T2Cu)" ja kaksi "tyypin III Cu (T3Cu)".

Kolminukleaarisilla Cu-klustereilla ei ole vain tärkeä rooli CP:n katalyyttisessä aktiivisuudessa, vaan ne myös edistävät CP-rakenteen stabiilisuutta.12–14 CP, joka on yhdistetty kuuden Cu:n kanssa, on erittäin epävakaa ja menettää vähintään yhden T1Cu:n alle vuorokaudessa klo. 37 astetta, kun taas kolmiytiminen Cu-klusteri pysyy ehjänä. Cu-sidoskohtien lisäksi CP:ssä on myös metalli-ioneja sitovia kohtia, kuten natriumia, Fe:tä, kalsiumia ja niin edelleen.

Selkärankaisten CP syntetisoituu pääasiassa maksassa; rasva-, aivo-, istukka-, keltuaispussi-, rinta-, munuais- ja Sertoli-solut voivat myös syntetisoida CP:tä itsenäisesti.8,10 Ensinnäkin pro-CP syntetisoituu maksasolujen endoplasmisessa retikulumissa (ER) ja sitten yhdistyy Cu:n kanssa Golgi-laitteistossa. yhteensä CP.

CP:tä kuljetetaan maksasta yleisen verenkierron kautta ja se kulkeutuu muiden kudosten ja elinten kautta tai erittyy suoraan sapen kautta ulosteeseen.15–17 CP:tä syntyy myös veren makrofagi- ja monosyyttitulehdusprosessissa.18,19 Arner et al20 havaitsi, että viljelty rasvakudos voi erittää CP:tä ja että CP-taso oli korkeampi liikalihavien yksilöiden rasvakudoksessa.

On ehdotettu, että CP:tä voitaisiin käyttää uutena rasvatekijänä. Normaali verenkierron plasman CP-taso aikuisilla on noin 300 mg/l, ja apo-CP:n osuus on noin 10 % kokonaismäärästä; apo-CP on epästabiili eikä sillä ole entsyymikatalyyttistä aktiivisuutta, ja se hajoaa ja metaboloituu nopeasti puoliintumisajan jälkeen. Plasman 4 CP erittyy ja syntetisoituu pääasiassa maksassa, eikä se voi läpäistä veri-aivoestettä.

Aivoissa syntetisoitunut CP on pääasiassa glykosyylifosfatidyyli-inositolien muodossa ja sitoutunut astrosyyttien kalvoon.21,22 Tutkimuksessa havaittiin, että CP aivoissa liittyy hermoston rappeutumiseen, kuten Parkinsonin tautiin ja Alzheimerin tautiin.23,24 Seerumissa AD-potilailla, vaikka CP:n pitoisuus ei eronnut terveestä kontrollista, CP:n rakenne oli pirstoutunut, mikä johti CP:n muuttuneeseen aktiivisuuteen.

Alhaisempi CP-aktiivisuus havaittiin vastaavasti AD-potilaiden aivo-selkäydinnesteessä.25 Tämä muutos voi johtua hapettumisvauriosta, joka johtuu väärästä tai ylikuormitetusta Cu:sta proteiiniin, oksidoreduktiivisten entsyymien lisääntyneestä säätelystä, mikä lisää oksidatiivista stressiä, tai oksidatiivista stressiä säätelevien entsyymien alentumisesta. stressi.26–28

GPI-CP ilmentyy aivoissa ja pernassa, munuaisissa, sydämessä, maksassa ja kiveksissä suhteellisen pieninä määrinä.29 CP:n aktiivisuus ja tasot riippuvat useista tärkeistä tekijöistä, mukaan lukien Cu-puutos, tulehdukselliset sytokiinit ja estrogeeni tai progesteroni.

Vaikka radioaktiivisella Cu:lla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että Cu ei vaikuta CP:n synteesinopeuteen tai erittymisnopeuteen, CP on erittäin herkkä Cu-puutokselle. Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa maksan Cu-varantojen lisääntyminen voi aiheuttaa jatkuvaa CP-pitoisuuden nousua, ja CP-pitoisuuden lasku on merkittävää, kun Cu-varat ovat puutteellisia.30,31

Akuutissa vaiheessa tulehduksellisena tekijänä CP:n tasot nousevat johtuen vasteesta infektioon ja tulehdukseen.32 CP:n rooli kehon immuniteetissa voi liittyä vapaiden radikaalien eliminaatioon, neutrofiilien granulosyyttien hapettumiseen ja apoptoosiin sekä tulehdusprosessi.2,33,34 Tutkimukset ovat osoittaneet, että estrogeeni voi lisätä CP:n synteesiä; kohonneilla estrogeenitasoilla raskauden aikana CP:n pitoisuus voi nousta 3- 4--kertaiseksi.35

Toisaalta Guller ym. ehdottivat, että CP:n korkea ekspressio preeklampsiassa liittyy sen rooliin reperfuusiovaurion lievittämisessä ja Fe-oksidaasiaktiivisuudessa.36 Dey ym.37 havaitsivat, että CP voi ennustaa preeklampsian kehittymistä.

Vaikka CP:n tarkan roolin selvittämiseksi raskauden aikana tarvitaan vielä paljon tutkimusta, se voi tarjota uuden tutkimussuunnan gynekologisten sairauksien diagnosointiin ja hoitoon.

CPE-entsyymiaktiivisuuden fysiologinen funktio

CP on multi-Cu-oksidaasiperheen jäsen ja yksi harvoista tärkeistä entsyymeistä tässä perheessä, joka voi sitoutua molekyyliseen happeen ja pelkistää sen vedeksi.

Substraattielektroneja voidaan vastaanottaa sen yksittäisessä Cu-ionikeskuksessa ja siirtää moni-Cu-ionikeskukseen molekyylin hapen sitoutumista ja pelkistystä varten vedeksi.

Tässä prosessissa CP:n Cu-atomit käyvät läpi redox-keskusten funktionaalisen yksikön lineaarisen järjestelyn ja funktionaalisen yksikön T2/3-kohta voi ottaa yhden elektronin substraatista, kuljettaa sen trisykliseen ryhmään ja käyttää saatua elektronia. molekyylihapen pelkistämiseksi vedeksi39 kuvan 3 mukaisesti.

Muutoksen aikana T2/3-paikasta happisidoskohtaan CP:n elektronit voivat kuluttaa ja hapettaa erilaisia ​​substraatteja vapauttamatta reaktiivisia happilajeja (ROS). Substraatteina voidaan käyttää metalli-ioneja, kuten Cu ja Fe.

CP voi hapettaa Fe2+ ja Cu1+ Fe3+:ksi ja Cu2+:ksi40, jotta ne voivat kulkeutua ja metaboloitua kehossa. Lisäksi CP:llä on amiinioksidaasin vaikutus muihin orgaanisiin substraatteihin, kuten fenyleenidiamiiniin.41

CP:n amiinioksidaasivaikutus voi hapettaa molekyylisen hapen vedeksi tai vetyperoksidiksi.

Kun reaktiosysteemin pH-arvo on 5,2, sen aktiivisuus on paras ja kloridi-ionien normaali fysiologinen konsentraatio on vahvasti edistämässä amiinioksidaasia.42 CP:llä on oksidaasivaikutus katekolissa ja sen analogeissa, kuten dopamiinissa, epinefriinissä, norepinefriini, 5-hydroksitryptamiini ja tryptofaani.40,43

Cu- ja Fe-stabiilisuus

Cu ja Fe ovat välttämättömiä metalleja, jotka esiintyvät hapettuneessa tilassa ja joilla on korkea redox-aktiivisuus entsyymin aputekijöinä; lisäksi Cu ja Fe ovat vuorovaikutuksessa toistensa kanssa aineenvaihdunnassa.44,45

Molempien alkuaineiden puute tai ylimäärä voi johtaa solun toiminnan heikkenemiseen, mikä johtaa lopulta solukuolemaan. 46,47 CP osallistuu Cu- ja Fe-kuljetusprosessiin, ja se pystyy hapettamaan Fe2+ Fe3+, mikä helpottaa jälkimmäisen sisällyttämistä transferriiniin (TF), kuten kuvassa 4.

CP:llä on tärkeä rooli Cu-aineenvaihdunnassa. Ruokavalion sisältämä Cu imeytyy pääasiassa vereen ohutsuolen ATP7A:n (P-tyypin ATP-entsyymin) kautta, sitoutuu albumiiniin tai -2 makroglobuliiniin ja kuljetetaan hepatosyytteihin Cu-kuljettaja 1:n (CTR1) kautta.48– 50

Päästyään hepatosyytteihin CTR1 luovuttaa Cu:n kuparikaperonille superoksididismutaasille; COX17 siirtää Cu:ta mitokondrioihin sytokromioksidaasin syntetisoimiseksi; antioksidanttiproteiini 1 (Atox1), Cu-molekyylikaperonina, ohjaa Cu:n ATP7B:hen (Wilsonin taudin proteiini) trans-Golgin-verkossa (TGN) ja sisällyttää Cu:n CP:hen.51,52

Lisäksi ATP7B kuljettaa liiallisia Cu-tubuluskalvoja ja välittää Cu:n erittymistä sappeen.53,54 CP:n sitoutuminen Cu:n kanssa on pääasiallinen Cu:n kantaja seerumissa. Kun CP saavuttaa kohdesolujen pinnan, se on vuorovaikutuksessa vastaavien reseptorien kanssa vapauttaakseen sen. Cu, jonka kohdesolut absorboivat ja hyödyntävät. Cu:n sitoutumisen ja vapauttamisen kautta CP:llä toteutuu Cu:n jakautuminen kehossa.44

CP ilman Cu-sitoutumista on allosteerinen proteiini, joka johtaa muutoksiin sedimentaationopeudessa ja elektroforeesin liikkuvuudessa sitoutuessaan Cu:iin, mutta sekundaarirakenne pysyy muuttumattomana.

Tämä allosteerinen aktiivisuus ei ainoastaan ​​vapauta sitä hepatosyyttien ER:stä, vaan myös suojaa sitä sapen aiheuttamalta happamalta ympäristöltä. Seuraavassa prosessissa rakenne voidaan edelleen yhdistää Cu:n kanssa, mikä osoittaa, että Cu-vapaan CP:n rakenne vaikuttaa myös Cu:n metaboliaan.

Ceruloplasmiiniin sitoutumaton Cu (nCp-Cu), joka tunnetaan myös nimellä "vapaa" Cu, voi sitoutua albumiiniin (tai ihmisen seerumialbumiiniin), alfa-2-makroglobuliiniin (raportoidaan myös trankoppriiniksi) ja levyepiteelisyöpään. Nämä sidokset muodostavat Cu vaihdettavan poolin.

Cu-homeostaasi on hyvin säädelty kehossa. Vaihtuvan Cp-Cu:n lisääntyminen on oire tästä homeostaattisesta häiriöstä. Jos Cu ei ole rakenteellisesti sitoutunut entsyymiin tai koordinoi sitä proteiinien avulla, se tuottaa vapaita radikaaleja Harper-Weiss- tai Fenton-reaktioiden kautta.

Epänormaaleja nCp-Cu-tasoja on äskettäin raportoitu Parkinsonin taudissa ja diabeteksessa sekä akuutin tulehdusvasteen poikkeavuuksissa ja aivohalvausvammassa.56

For more information:1950477648nn@gmail.com