Ihmisen muistin modulaatio entorhinaalisen hippokampuksen piirin syvästimulaatiolla

Lisätietoja:ali.ma@wecistanche.com

Abstrakti

Ihmisen neurologiset sairaudetmuistiovat suuri tieteellinen, lääketieteellinen ja yhteiskunnallinen haaste. Suora tai epäsuora syväaivojen stimulaatio (DBS) aivojen pääasiallisen entorhinaali-hippokampusjärjestelmänmuistihub, on tutkittu epilepsiaa tai Alzheimerin tautia sairastavilla ihmisillä, joiden tarkoituksena on parantaamuistisuorituskykyä tai hidastamuistilasku. Huolimatta tähän mennessä käytetyn stimulaation spatiotemporaalisten parametrien vaihteluista on todennäköistä, että tuleva muistin DBS käyttää suljetun silmukan vivahteita, jotka ovat synergistisiä alkuperäisten fysiologisten prosessien kanssa. Mahdollisuus muokata ihmistämuisti— tiettyjen muistojen purkaminen, tehostaminen, omaksuminen tai poistaminen — ehdottaa jännittäviä terapeuttisia mahdollisuuksia, mutta herättää myös huomattavia eettisiä huolenaiheita.

Avainsanat: Syvä aivojen stimulaatio; neuromodulaatio;muisti; hippokampus; entorinaalinen aivokuori

Emily A. Mankin1, Itzhak Fried1,2,3,*

1 Department of Neurosurgery, University of California, Los Angeles, Yhdysvallat, 90024;

2Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, University of California, Los Angeles, Yhdysvallat, 90024;

3Tel Avivin lääketieteellinen keskus ja Tel Avivin yliopisto, Tel Aviv, Israel

Tausta:

Haaste

Yksi 2000-luvun yhteiskunnan kriittisistä haasteista on kognitiivisen katastrofin haamu, joka vaikuttaa miljooniin keskuudessamme oleviin ihmisiin, jotka joutuvat asteittain menettämäänmuisti. Väestön ikääntymisen ja erilaisten dementioiden, kuten Alzheimerin taudin (AD), yleistymisen myötä terapeuttisten toimenpiteiden löytäminen on lisääntynyt. mutta tehokkaiden farmakologisten aineiden ei ole havaittu tarjoavan oireenmukaista helpotusta, joka voisi palauttaa elämänlaadun. Ihmisen säilyttäminenmuisti, ja sen parantaminen taantumassa on siksi suuri haaste ihmisen kunnon kannalta. Siksi meidän on harkittava ihmisen muistin lisäämistä ottamalla käyttöön neuroproteesilaitteita, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa ihmisen aivojen kanssa sähköisten tai kemiallisten signaalien kautta. Saavuttaaksemme tällaisen bionisen tulevaisuuden, jossa aivot ja kone vuorovaikuttavat saumattomasti, meidän on otettava huomioon tietyt aivoverkostot, joissa on osoitettu suora syy-rooli muistiprosesseissa. Tässä tarkastelemme entorinaali-hippokampuspiirin ulkoista modulaatiota, joka on ihmisaivojen pääasiallinen deklaratiivisen ja episodisen muistin elin.

Klikkaa nähdäksesi Cistanche-jauheen terveyshyötyjä muistille

On olemassa kaksi suurta rinnakkaista löytövirtaa, jotka viittaavat mediaaliseen ohimolohkoon (MTL) ja sen hippokampus-entorhinaaliseen piiriin deklaratiivisen muistin keskipisteenä (Buzsaki ja Moser, 2013). Ensinnäkin jyrsijäkirjallisuus on edistynyt merkittävästi spatiaalisen muistin piirien paikantamisessa mediaalisen ohimolohkon sisällä (Moser et al., 2008).

Toiseksi, mediaalinen ohimolohko on myös aivojen päävirtapiiri ihmisten ja ei-ihmiskädellisten kokemusten muuntamiseksi kestäviksi esityksiksi, jotka voidaan myöhemmin tietoisesti palauttaa. Tätä tukee suuri joukko perustieteitä ja lääketieteellisiä löytöjä kädellisten neurofysiologiasta ja vauriotutkimuksista ihmisen elektrofysiologiaan ja neurokuvantamistutkimuksiin sekä aivovaurioihin, jotka johtavat erityisiin muistivajeisiin (Squire, 2004). Yhdessä tämä kirjallisuus tukee yhtenäistä mallia entorhinaalisen hippokampuksen piirien roolista, joka kehittyy lajeittain tukemaan sekä spatiaalista että ei-spatiaalista muistia, huipentuen ihmisen semanttiseen ja episodiseen muistiin.

Sähköstimulaatio ihmisen aivoissa

Tärkeimmät keinot muuttaa aivojen toimintaa ovat kemialliset (farmakologiset) ja sähköiset. Sähköstimulaatiota on siis käytetty ihmisen aivojen toimintahäiriöiden hoitoon sairauksissa. Erityisesti Deep Brain Stimulation (DBS) on invasiivinen sähköstimulaation muoto, jossa stimuloivat elektrodit istutetaan suoraan aivoihin ja ne voivat viedä sähkövirtaa ympäröivään aivokudokseen.

Tämä lähestymistapa on omaksuttu neuronaalisten piirien moduloimiseksi terapeuttista tarkoitusta varten. Sen käyttö on ollut erityisen menestyksellistä Parkinsonin taudissa ja muissa liikehäiriöissä (Gross ja Lozano, 2000). DBS:n käyttöä tutkitaan myös erilaisissa neurologisissa ja neuropsykiatrisissa häiriöissä, kuten masennuksessa, OCD:ssä ja muissa, lupaavilla tuloksilla (McLaughlin et al., 2016). Viime aikoina useat tutkimukset ovat käsitelleet haastetta soveltaa DBS:ää muistialueelle toivoen parantaa muistin heikkenemistä, joka liittyy useisiin sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin, traumaattiseen aivovaurioon ja epilepsiaan.

Ennen DBS:n terapeuttista käyttöä sähköstimulaatiota käytettiin yleisesti aivokuoren toiminnan kartoittamiseen. Wilder Penfieldin edelläkävijä leikkausten aikana paikallispuudutuksessa, sähköstimulaatio primaarisilla motorisilla ja sensorisilla alueilla aiheutti erillisiä liikkeitä tai tuntemuksia, mutta muualla, kuten Brocan ja Wernicken alueilla tai kulmakivessä, se häiritsi puheen ja kielen suorituskykyä. tehtävät (Penfield ja Jasper, 1954, Penfield ja Perot, 1963, Penfield ja Roberts, 1959). Tällainen monimutkaisten kognitiivisten toimintojen häiriintyminen osoitti, että stimuloidut kohdat osallistuivat testattuun toimintaan. Sen lisäksi, että se selvitti aivoalueita, jotka yleensä osallistuvat erilaisiin toimintoihin, tällä oli välittömiä käytännön sovelluksia, minkä ansiosta neurokirurgit pystyivät tunnistamaan toiminnallisen aivokuoren, jota tulisi välttää leikkauksen aikana (Szelényi et al., 2010, Ojemann et al., 1989).

Ojemann ja kollegat käyttivät sähköstimulaatiota (2–10 mA, bipolaarinen 50 Hz) aivokuoressa strukturoitujen tehtävien aikana muistiprosessien kartoittamiseksi. He havaitsivat, että temporaalisen ja etukuoren kohtien stimulointi, kun sitä käytettiin muistinkäsittelyn eri vaiheissa, häiritsi muistin suorituskykyä (verbaalisen tai visuospatiaalisen materiaalin tunnistaminen tai vapaa muistaminen) (Ojemann, 1978, Ojemann, 2003, Fried et al., 1982). Näiden tutkimusten perustelut olivat samankaltaisia ​​kuin kielen kartoittaminen: monimutkaisten toimintojen, kuten muistin, pitäisi häiriintyä harmaan aineen karkealla stimulaatiolla. Ainoa paikka, jossa stimulaation aiheuttama muistin paraneminen oli itse asiassa talamuksessa, jossa ventrolateraalisen ytimen stimulaatio koodauksen aikana johti parempaan suorituskykyyn myöhemmässä noutossa (Ojemann, 1975).

Vaikka aivokuoren stimulaatio ei johtanut muistin paranemiseen, potilaat raportoivat toisinaan todellisista kokemuksistaan, selkeistä muistoista tai havainnoistaan ​​ohimolohkon kohtia stimuloitaessa. (Penfield ja Perot, 1963). Näille kokemuksille oli ominaista eloisuus ja aitous ("todellisempi kuin muistaminen"), mutta kaksi kokemusta ei koskaan aktivoitu samanaikaisesti, ja potilaat tiesivät olevansa leikkaussalissa. Näiden kokemusten katsottiin osoittavan kestäviä esityksiä ohimolohkossa, jotka tulivat ihmistietoisuuden saataville stimuloivan anturin avulla. Penfield väitti sitten: "Aivoissa on tietoisuuden virta… ohimolohkon tulkinta-alueilla piilossa on avainmekanismi, joka avaa menneisyyden" (Penfield, 1958).

Ohimolohkon aivokuoren sähköstimulaation herättämiä kokemuksellisia reaktioita on kuvattu useissa julkaisuissa Penfieldin jälkeen (arvioitu julkaisussa Lee et al. (2013b)), joista monet antavat vaikutelman mieleen tulleista muistoista, jotka nousevat pinnalle tietoisuuden alustalla. Nämä vasteet olivat kuitenkin satunnaisia, ja niiden suhdetta spesifisiin hermosoluihin oli vaikea erottaa, varsinkin kun stimulaation oletettiin vaikuttavan suhteellisen suureen määrään kudosta ja neuropiiliä. Äskettäinen raportti kuitenkin osoitti, että 48 prosentilla Alzheimerin tautia sairastavista ihmisistä voidaan luoda muistin takaiskuja voimakkaalla (7–10 V) fornix- ja subcallosal-alueen stimulaatiolla (Deeb et al., 2019). Nämä kokemukset sisälsivät sekä omaelämäkerrallisia, episodisia muistoja että semanttisia muistoja käsitteiden muodossa (esim. potilas "ajattelee tytärtään"). Jotkut näistä muistoista saivat enemmän yksityiskohtia stimulaation lisääntyessä. Nämä vahvoja muistoja herättävät anekdootit stimulaatiosta ovat inspiroineet uusia tutkimuslinjoja, jotka keskittyvät tarkoituksellisesti hermotoiminnan modulointiin, jotta voidaan ymmärtää paremmin muistiin liittyviä hermoprosesseja ja selvittää, voitaisiinko tällaista modulaatiota käyttää terapeuttisesti.

Stimuloinnin spatiotemporaaliset näkökohdat

Neuromodulaatio on spatiotemporaalinen interventio aivojen toimintaan, joka saa aikaan sähkökemiallisia muutoksia, joilla on selkeä ajallinen profiili tietyssä aivopiirissä. Sähköisen neuromodulaation suuri vahvuus verrattuna farmakologiseen neuromodulaatioon on sen suhteellinen tarkkuus sekä spatiaalisella että ajallisella alueella. Koska entorhinaali-hippokampusjärjestelmä monimutkaisine afferenteineen ja efferenteineen säikeineen on kriittisesti osallisena episodisessa muistissa, monet viimeaikaiset työt ovat kohdistuneet stimulaatioon tässä piirissä (kuva 1). Interventio voidaan rajoittaa tiettyihin tiedonkäsittelyn vaiheisiin, mukaan lukien koodaus, konsolidointi ja haku. Vaihtoehtoisesti se voidaan toimittaa kroonisesti, joko jatkuvasti, syklisesti tai määrätyin väliajoin, ulkoisista tapahtumista riippumatta. Lisäksi stimulaatio voidaan antaa riippumattomasti endogeenisesta aivotoiminnasta tai vastauksena siihen.

Papezin piiri sisältää hippokampuksen (a), joka ulkonee fimbrian ja fornixin (b) kautta mammillaryelimiin (c), jotka sitten ulkonevat mammillotalamuksen (d) kautta talamuksen (e) anterioriseen ytimeen. Thalamokortikaaliset kuidut jatkavat cingulivarteen, josta cingulin (f) kuidut hermottavat parahippokampaalista gyrusta (g) - joka sisältää entorhinaalisen aivokuoren (h) - sekä monia aivokuoren alueita. Kierros valmistuu, kun entorhinaalinen aivokuori heijastuu hippokampukseen useiden reittien kautta, mukaan lukien perforanttireitti. Muita limbisen järjestelmän komponentteja ovat hypotalamus, amygdala (i), nucleus accumbens ja väliseinän ytimet (j). Vaikka Nucleus Basalis of Meynertin (k) sitä ei pidetä osana limbistä järjestelmää, se on myös kohdistettu krooniseen DBS:ään AD:n hoidossa sen suuren määrän kolinergisten projektioiden vuoksi koko aivoissa. Alueet, jotka on kohdistettu DBS:lle ja joita tarkastellaan tässä, on varjostettu väreillä. Natalie Cherryn aivopiirros, joka on saanut inspiraationsa julkaisun (Shah et al., 2012) dissektioista.

Vasemmalla: Koronaalileike T1-painotetusta magneettikuvauksesta osallistujalta, jolla on syvät aivoelektrodit. Punaiset ympyrät: vierekkäisten makroelektrodien sijainnit (3,5 mm:n etäisyys); punainen hiusristikko: 100-um halkaisijaltaan olevan elektrodin sijainti, jota käytettiin mikrostimulaatioon. Oikealla: Mediaalisen ohimolohkon suureneminen. Yläosa: valkoisen aineen reitit entorinaalisen aivokuoren ja hippokampuksen välillä. Pohja: MTL:n erilliset anatomiset alueet. Mukautettu luvalla (Titiz et al., 2017).

Jokaisessa DBS-tutkimuksessa on siis tärkeää ottaa huomioon SITE, spatiaalinen ja ajallinen SKAALA, muistivaihe, aivojen TILA ja stimulaation ASETUKSET. Vaikka tarkastelemme niitä alla erikseen, on korostettava, että nämä muuttujat eivät ole riippumattomia, ja niiden vuorovaikutus voi vaikuttaa dramaattisesti tutkimuksen tuloksiin. Siten kaksi tutkimusta voisivat molemmat stimuloida samaa aivoaluetta ja löytää erilaisia ​​vaikutuksia muistiin, jos muut tekijät eroavat toisistaan.

A. Closed-loop Responsive Neurostimulation (RNS) -järjestelmä (NeuroPace Inc), jota käytetään epilepsian hoitoon. Järjestelmä sisältää neurostimulaattorin, joka on upotettu kalloon ja yhdistetty kahteen nelikontaktijohtoon, syvyyteen aivojen rakenteisiin sijoitetun syvyysjohdon ja/tai aivokuoren päälle sijoitetun subduraalinauhan. Järjestelmä tunnistaa aivojen toiminnan (intrakraniaalinen EEG) ja voi soveltaa stimulaatiota määrätyissä paikoissa. Kun se havaitsee epileptisen aktiivisuuden, se voi antaa stimulaation välttääkseen kohtauksia (Kuva ©2015, NeuroPace. Käytetty luvalla.). B. Ehdotettu suunnittelu suljetun silmukan hippokampuksen neuroproteesille ihmisen muistin moduloimiseksi. Tämä yksikkö sisältää syvyysjohdot, jotka on sijoitettu entorhinaali-hippokampuksen piiriin, jotka tarjoavat sekä tunnistus- että stimulaatioominaisuudet. Laite laajentaa ominaisuuksia nykyisen DBS:n ja RNS:n ulkopuolelle sisällyttämällä yksittäisten yksiköiden tallennuksen paikallisten kenttäpotentiaalien lisäksi, samanaikaisen havainnoinnin ja stimulaation, lisääntyneen kanavien määrän (32–64), langattoman tiedon ja tehonsiirron sekä implantoitavan laitteen pienen koon. yksikkö. Suunnittelu sisältää lisäksi ulkoisen kuulokkeen, jossa on moduuleita turvalliseen tiedonkäsittelyyn, artefaktien hylkäämiseen, suljetun silmukan mallit ja akku virtaa varten. Tiedonsiirto kallonsisäisten ja ekstrakraniaalisten osien välillä on langatonta miniatyyri RF-kelojen avulla. (Perustuu UCLA DARPA RAM (Restoring Active Memory) -projektin (I. Fried, PI) suunnitteluun; kuva: Dejan Markovic).

On olemassa laaja kirjallisuus noninvasiivisesta neuromodulaatiosta transkraniaalisen magneettisen tai sähköisen stimulaation muodossa. Näiden menetelmien kyky kohdistaa fokusointi tiettyyn aivorakenteeseen on rajoitettu. Lukuun ottamatta satunnaista viittausta näihin menetelmiin, rajoitamme keskustelun tässä sähköstimulaation invasiiviseen ja suoraan soveltamiseen. Samoin viittaamme joihinkin eläintutkimuksiin, jotka ovat olleet valaisevia mekanismeista, joilla syväaivojen stimulaatio voi vaikuttaa muistipiireihin, mutta perusteellinen eläinkirjallisuuden katsaus ei kuulu tämän katsauksen piiriin.

Intrakraniaalisen stimulaation kliiniset asetukset

Kuten kaikissa ihmisillä suoritetuissa kallonsisäisiä elektrodeja koskevissa tutkimuksissa, eettiset kysymykset rajoittavat tutkittavan väestön niihin, joille elektrodien asettaminen on pakottava lääketieteellinen tarve. Näin ollen suuri määrä näistä tutkimuksista on tehty potilailla, joilla on farmakologisesti refraktiivinen epilepsia ja joita seurataan kohtausten kliinisessä seurannassa epileptogeenisten alueiden tunnistamiseksi mahdollista kirurgista hoitoa varten (esim. Suthana ja Fried, 2012). Koska näillä potilailla on usein elektrodit sijoitettu mediaaliseen ohimolohkoon, he ovat hyviä ehdokkaita stimulaatiotutkimuksiin. On huomattava, että hippokampus-entorhinaalinen piiri voi olla heikentynyt joillakin epilepsiapotilailla, joten jotkin tulokset eivät välttämättä yleisty ei-epilepsiapotilaisiin. Toisaalta tässä populaatiossa tehdyistä tutkimuksista on saatu monia arvokkaita näkemyksiä mediaalisen ohimolohkon toiminnasta, ja epilepsiapotilaiden muistin parantaminen on sinänsä terapeuttinen tavoite.

Lisäksi DBS:ää on tutkittu mahdollisena hoitona monille erilaisille neuropsykologisille sairauksille, mukaan lukien sairaudet, joille on ominaista kognitiivinen heikkeneminen ja muistin menetys – pääasiassa AD (Lv et al., 2018, Posporelis et al., 2018), joskin muutamia tutkimuksia on tehty myös Parkinsonin taudin dementiassa (Lv et al., 2018) ja traumaattisessa aivovauriossa (TBI) (Kundu et al., 2018). AD-potilaiden DBS-tutkimus on keskittynyt pitkälti pitkäkestoiseen (kuukausista vuosiin) jatkuvaan stimulaatioon siinä toivossa, että se voisi kääntää tai ainakin hidastaa taudin etenemistä (taulukko 1), kun taas epilepsiapotilailla tehdyssä tutkimuksessa on Ensisijaisesti tutkittiin, onko lyhyillä stimulaatioilla hyvin määriteltyjen muistiparadigmien sisällä positiivinen tai negatiivinen kokonaisvaikutus myöhempään muistin suorituskykyyn kyseisessä tehtävässä (taulukko 2).

MISSÄ? STIMULAATIOPAIKKA

Varsinaisen hippokampuksen stimulaatio

Varsinaisen hippokampuksen suoran sähköisen stimulaation on yleensä havaittu häiritsevän muistia ja siten vahvistanut aivoturson roolin muistitoiminnassa samalla tavalla kuin kielialueiden sähköinen stimulaatio osoitti roolinsa kielessä (Bickford et al., 1958, Chapman). et ai., 1967, Ommaya ja Fedio, 1972, Halgren ja Wilson, 1985, Halgren et ai., 1985). Varhaisimmat näistä tutkimuksista käyttivät suuria stimulaatioamplitudeja, jotka usein saivat aikaan jälkipurkauksia, jotka olivat todennäköisesti stimulaation aiheuttaman muistinmenetyksen lähde (Halgren ja Wilson, 1985). Muut varhaiset tutkimukset stimuloivat useita kohtia kerralla, joten muistin heikkenemistä ei voida suoraan katsoa johtuvan hippokampuksen stimulaatiosta (Halgren et al., 1985).

Uusimmat kliiniset mahdollisuudet sähköstimulaatioon hippokampuksessa sisältävät yleensä useiden milliampeerien käyttämisen bipolaarisella tavalla 2 mm:n koskettimien kautta, joiden välissä on muutama millimetri. Tällainen makrostimulaatio vaikuttaa aivotursoksen useisiin hermosolukerroksiin ja osa-alueisiin, ja on vaikea nähdä, kuinka se voisi olla fysiologisesti positiivisessa vuorovaikutuksessa herkän hippokampuksen neuropilin kanssa. Suora hippokampuksen stimulaatio on todellakin johtanut neutraaliin (Suthana et al., 2012, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010, Fernandez et al., 1996, Kucewicz et al., 2018b) tai negatiiviseen (Jacobs et al. al., 2016, Coleshill et ai., 2004, Lacruz et al., 2010) muistitulokset, kun ne toimitetaan koodauksen aikana ja testataan pian sen jälkeen. Siitä huolimatta eräässä äskettäin tehdyssä tutkimuksessa hippokampuksen stimulaatio tehosti muistamista sanapariassosiaatiotehtävästä pitkän viiveen (10 minuuttia) jälkeen (Jun et al., 2019). Pieni määrä tutkimuksia on myös käsitellyt jatkuvan hippokampuksen stimulaation pitkäaikaisia ​​seurauksia ihmisillä, jotka ovat saaneet kroonista stimulaatiota kuukausien tai vuosien ajan. Yleensä, kun stimulaatiota käytettiin jatkuvasti ympäri vuorokauden, muistin suorituskyvyssä ei havaittu pitkäaikaista muutosta (Velasco et al., 2007, McLachlan et al., 2010, Boex et al., 2011, Miatton et al., 2011).

Äskettäisessä tutkimuksessa käytettiin enemmän fysiologisia stimulaatiotasoja, jotka tuottivat mikrostimulaatiota monien hippokampuksen elektrodien yli suljetun silmukan tavalla (Hampson et al., 2018). Hippokampuksen alakenttien CA3 ja CA1 tallenteita käytettiin CA1:n laukaisukuvioiden mallintamiseen CA3-aktiivisuuden perusteella. Myöhemmin, viivästetyn sovituksen aikana näytetehtävään, CA3:n aktiivisuus kirjattiin, ja mallin perusteella CA1:ssä käytettiin stimulaatiota sen odotetun tuoton jäljittelemiseksi. Tämä johti merkittävästi parantuneeseen suorituskykyyn 6 potilaalla 7:stä verrattuna stimuloimattomaan tilaan tai satunnaiseen stimulaatiotilaan, mikä itse asiassa heikensi joidenkin koehenkilöiden muistia.

Entorhinaalisen alueen stimulointi

Suthana et ai. (2012) havaitsivat, että entorhinal-alueella spatiaalisen navigointitehtävän aikana käytetty stimulaatio paransi myöhemmin muistin suorituskykyä, vaikka identtinen stimulaatio aivotursossa ei tuottanut mitään hyötyä. Tämä oli ensimmäinen osoitus siitä, että aivoalueen stimulointi, joka heijastuu suoraan aivotursoon, saattaa olla tehokkaampaa muistin parantamisessa kuin aivotursoksen oikea stimulointi. Myöhemmässä tutkimuksessa, jossa käytettiin samanlaista tehtävää, havaittiin kuitenkin ensisijaisesti vajaatoimintaa viidellä entorhinaalista stimulaatiota saaneella potilaalla (Jacobs et al., 2016). Sama ryhmä havaitsi myös suuntauksen heikkenemiseen kahdeksalla potilaalla, jotka saivat stimulaatiota entorinaalisessa aivokuoressa verbaalisen muistitehtävän aikana (Jacobs et al., 2016). Silti kolmas ryhmä havaitsi tapahtumiin liittyvien potentiaalien lisääntymistä hippokampuksessa entorhinaalisen alueen stimulaation jälkeen esineen väriyhdistelmän muistitehtävän aikana, mutta ei käyttäytymisvaikutusta (Hansen et al., 2018). Mahdollinen ero näiden tutkimusten välillä on stimulaatiopaikka entorhinaalisen alueen sisällä, mikä voi johtaa erilaisiin fysiologisiin vaikutuksiin aivotursoon. Makrostimulaation spatiaalinen erottelukyky voi olla liian suuri stimulaation anatomisen laajuuden määrittämiseksi tai siihen, onko kyseessä valkoisen aineen, harmaaainestraktien tai molempien (kuva 2). Lisäksi entorinaalisen ulkopuolisia alueita stimuloitiin joskus samanaikaisesti entorinaalisen stimulaation kanssa (esim. hippokampus tai parahippokampus gyrus (Jacobs et al., 2016) tai peririnaalinen aivokuori (Suthana et al., 2012)).

Vähentääkseen näitä hämmentäviä tekijöitä Titiz ja kollegat käyttivät mikrostimulaatiota (150 μA) yksittäisten, pienten mikrojohtojen (100 μm) kautta suurten kaksinapaisten kontaktien sijaan (Titiz et al., 2017), yrittääkseen rajata avaruuden tarkemmin. stimulaation laajuus. Käyttämällä mikrostimulaatiota henkilöntunnistustehtävän koodausvaiheessa he havaitsivat muistin paranemista, mutta vaikutus oli voimakkain, kun stimuloiva elektrodi asetettiin entorhinaalisen alueen valkoiseen aineeseen (kulmakimppu). Kulmikas nippu sisältää tiheän pitoisuuden rei'itysreitin kuituja (Yassa et al., 2010, Zeineh et al., 2017), joka on yleisesti stimulaatiopaikka pitkäaikaista tehostusta koskevissa tutkimuksissa (Bliss ja Lomo, 1973). . Stimuloivan elektrodin kyky kohdistaa tämä kuitutie on saattanut olla kriittinen stimulaation onnistumiselle.

Toistaiseksi ihmisillä ei ole suoritettu tutkimuksia kroonisesta stimulaatiosta entorhinaalisella alueella. Jyrsijöillä jotkin kroonista stimulaatiota koskevat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet lupaavia. Jyrsijät, joilla on Alzheimerin tautia sairastavat jyrsijät osoittivat muistietuja pitkäaikaisesta entorinaalisesta stimulaatiosta (Mann et al., 2018, Zhang et al., 2015), mikä johtuu todennäköisesti kroonisen stimulaation vaikutuksista neuroanatomisiin ja molekyyliprosesseihin, kuten neurogeneesin lisääntymiseen ja Alzheimerin taudin A- ja muiden molekyylimarkkerien väheneminen (Mann et al., 2018).

Fornixin stimulaatio

Fornix on tärkein efferenttireitti hippokampuksesta, projisoituen epäsuorasti takaisin hippokampukseen ja entorhinaaliseen aivokuoreen Papezin piirin eri asemien kautta (Papez, 1937) (Kuva 1). Siksi se on mahdollinen reitti hippokampuksen toiminnan modulaatiolle.

Sen jälkeen, kun DBS-toimenpiteen aikana havaittiin satunnaisia ​​muistin takaiskuja, jotka liittyivät fornixin stimulaatioon ja muistipisteiden parantumiseen useita kuukausia myöhemmin (Hamani et al., 2008), käynnistettiin I vaiheen kliininen tutkimus, joka sisälsi yhden vuoden kroonisen kahdenvälisen korkean taajuuden. fornix-stimulaatio kuudella Alzheimerin tautia sairastavalla osallistujalla. Tutkimus vahvisti turvallisuuden vaihtelevin kliinisin tuloksin (Laxton et al., 2010). Glukoosiaineenvaihdunta lisääntyi vuoden DBS:n jälkeen joillakin alueilla (Laxton et al., 2010), ja hippokampuksen tilavuus joko kasvoi (2 koehenkilöstä 6:sta) tai atrofia oli hidastunut verrattuna vastaaviin kontrolleihin (Sankar et al., 2015). ). Vaiheen II seurantatutkimuksessa 42 osallistujalle, joilla oli lievä AD, istutettiin kahdenvälisiä fornix-stimulaattoreita (Holroyd et al., 2015). 12 kuukauden kuluttua ei havaittu tilastollisia eroja potilaiden välillä, jotka saivat aktiivista stimulaatiota ja valestimulaatiota (eli stimulaattoreita istutettiin, mutta ne sammutettiin) ensisijaisessa kognitiivisen heikkenemisen tulosmittauksessa tai glukoosiaineenvaihdunnassa (Lozano et al., 2016). . Post hoc -analyysit viittaavat siihen, että vaikka alle 65-vuotiailla oireet pahenivat huomattavasti enemmän kuin stimuloimattomilla kollegoillaan, yli 65-vuotiailla taudin eteneminen hidastui kohtalaisesti stimuloimattomaan ryhmään verrattuna (Lozano et al., 2016). Toisen vuoden jälkeen, jonka aikana kaikki osallistujat saivat aktiivista stimulaatiota, viivästetty aktivointiryhmät osoittivat samanlaisia ​​suuntauksia toisena vuonna kuin varhaisen aktivoinnin ryhmä ensimmäisenä vuonna, mukaan lukien oireiden ilmeinen paheneminen alle 65-vuotiailla (Leoutsakos et al. ., 2018).

Kahdessa pienessä epilepsiapotilailla tehdyssä tutkimuksessa on myös testattu nix-stimulaatiota. Yhdessä 4 tunnin jatkuvalla matalataajuisella stimulaatiolla johti kohtalaisiin parannuksiin MMSE:n viivästyneessä palautusosassa (Koubeissi et al., 2013). Toisaalta, kun otoskoko oli liian pieni tilastollista analyysiä varten, 20 plus minuuttia theta-purske-stimulaatiota viittasi parantuneeseen suorituskykyyn monimutkaisessa figuurimuistitestissä, mutta sanaluetteloiden säilyvyyden laskussa (Miller et al., 2015).

Eläinkokeissa on testattu fornix-stimulaation käyttäytymisvaikutuksia sekä hermotoiminnan tai sairauden patologian molekyylimarkkereita. Krooninen fornix-stimulaatio paransi muistin suorituskykyä Morris Water Maze -alueella useiden stimulaatioparadigmojen alla ja sekä terveillä että vajaakuntoisilla jyrsijöillä (Zhang et al., 2015, Hao et al., 2015), samoin kuin uuden esineentunnistusmuistin suorituskykyä. (Zhang et al., 2015), kontekstuaalisen pelon ehdollistaminen (Hao et al., 2015) ja viivästynyt epäsopivuus näytetehtävään (Sweet et al., 2014). Nämä suorituskykyvaikutukset voivat johtua stimulaation aiheuttamista molekyylimuutoksista, kuten lisääntyneestä neurogeneesistä ja hermosolujen kuormituksesta ja vähentyneestä patologisesta taakasta (Leplus et al., 2019, Hao et al., 2015). Fornixin lyhyempi thetapurske-stimulaatio pelasti usein suorituskyvyn muistitehtävissä, kun sitä testattiin jyrsijöillä, joilla oli muistia heikentäviä tiloja, kuten TBI, mediaalisen väliseinän inaktivaatio tai skopolamiiniruiske (Hescham et al., 2013, Shirvalkar et al., 2010, Sweet et ai., 2014).

Limbisen järjestelmän ja etuaivojen muiden alueiden stimulointi

Papezin piiri on joukko aivoalueita, jotka muodostavat toisiinsa kytketyn silmukan, jota alun perin ehdotettiin tunteiden anatomiseksi perustaksi (Papez, 1937). Piiri sisältää hippokampuksen, mammillarykappaleet, talamuksen anteriorisen tuman, singulaarisen gyrusen, parahippokampuksen gyrusen ja entorhinaalisen aivokuoren sekä niitä yhdistävät valkoisen aineen kanavat (kuva 1). Minkä tahansa tämän piirin komponentin modulaatio sekä siihen liittyvät limbiset rakenteet, kuten amygdala ja väliseinän ytimet, voivat vaikuttaa hippokampuksen toimintaan, ja siksi sitä voidaan harkita muistin moduloinnissa.

Thalamuksen etuytimen (ANT) syvästimulaatiota aivoissa on testattu ensisijaisesti rottamalleilla. Hesham ja kollegat (2015) eivät havainneet lyhytaikaisella ANT-stimulaatiolla vaikutusta käyttäytymiseen tai cFos-ilmentymiseen. Pidemmällä aikavälillä krooninen ANT-stimulaatio on osoittanut lupaavampaa, mikä johtuu todennäköisesti ANT-stimulaatiosta, joka johtaa neurogeneesin lisääntymiseen (Toda et al., 2008, Hamani et al., 2011). AD:n rottamallissa rotat, joilla oli ANT-stimulaatiota 4 viikkoa ennen testausta, osoittivat parantunutta suorituskykyä Morris Water Mazessa. Tämä parannus oli kuitenkin vähemmän selvä kuin eläimillä, jotka saivat stimulaatiota joko entorinaalisessa aivokuoressa tai fornixissa (Zhang et al., 2015). Krooninen ANT-stimulaatio on äskettäin hyväksytty tulenkestävän epilepsian hoitoon. Alustavat tutkimukset ovat osoittaneet minimaalisen vaikutuksen ihmisen muistiin implantoiduilla potilailla (Oh et al., 2012, Fisher et al., 2010), vaikka suurempi määrä potilaita saa ANT DBS:ää, on mahdollisuus testata muistivaikutuksia laajemmin.

Amygdala-stimulaatio sekä rotilla (Bass ja Manns, 2015) että ihmisillä (Inman et al., 2018) ei aiheuttanut muistieroa välittömässä muistitestissä, mutta paransi muistia, kun se testattiin 1-päivän viiveen jälkeen. Stimulaatio lisäsi myös matalaa gammakoherenssia hippokampuksen alueiden CA1 ja CA3 välillä (Bass ja Manns, 2015) tai theta-gamma-kytkentää amygdalan ja peririnaalisen aivokuoren välillä (Inman et al., 2018).

Mediaaalinen väliseinä on pääasiallinen kolinergisen hermotuksen lähde hippokampukseen ja sillä on tärkeä rooli hippokampuksen theta-rytmin tahdistuksessa. Jyrsijätutkimuksissa mediaalisen väliseinän stimulaatiolla ei ole ollut vaikutusta terveiden kontrollieläinten muistiin, mutta epilepsian ja TBI:n jyrsijämalleissa mediaalisen väliseinän stimulaatio thetataajuudella paransi muistia, jopa pelasti sen tasolle, joka vastaa ei-vaurioituneita. eläimet niillä, joilla on TBI (Lee et al., 2013a, Izadi et al., 2019).

Meynertin perusetuaivojen ydin on kolinergisen hermotuksen ensisijainen lähde koko aivokuoressa, mukaan lukien tiheät vastavuoroiset projektiot limbisten ja paralimbisten aivokuoren kanssa (Mesulam, 2013). Tämän ytimen rappeutuminen liittyy dementian oireisiin, joten sitä on ehdotettu ADBS:n mahdolliseksi kohteena AD:lle (Gratwicke et al., 2013). Vaikka tämän alueen krooninen stimulointi ei ole pysäyttänyt AD:n etenemistä pienissä pilottitutkimuksissa (2–6 henkilöä), se näyttää hidastaneen kognitiivista heikkenemistä verrattuna vastaaviin kontrolleihin (mitattu ADAS-cog-, ADAS-muisti- ja MMSE-pisteillä). , sekä varhaisessa että myöhäisessä vaiheessa AD (Kuhn et al., 2015a, Kuhn et al., 2015b).

Neokortikaalinen stimulaatio

Entorinaali-hippokampusjärjestelmällä on laajat yhteydet neokortexiin. Multisensorinen syöttö temporaalisesta neokorteksista hippokampukseen entorinaalisen aivokuoren kautta, samoin kuin frontaaliset yhteydet MTL:ään, konvergoituu merkittävästi (Von Der Heide et al., 2013). Siksi temporaalisen ja frontaalisen neokorteksin sähköinen stimulaatio voi käyttää näitä erittäin toimivia yhteyksiä moduloimaan hippokampus-entorhinaalista piiriä ja vaikuttamaan muistin toimintaan.

Useat tutkimukset epilepsiapotilaista, joita on arvioitu neokortikaalisilla elektrodeilla, ovat käyttäneet suoraa aivokuoren stimulaatiota muistitoiminnan tutkimiseen tai moduloimiseen. Vaikka varhaisissa tutkimuksissa havaittiin, että lateraalisen aivokuoren stimulaatio aiheutti spesifisiä verbaalisia tai visuospatiaalisia muistivajeita (Penfield ja Roberts, 1959, Fried et ai., 1982, Ojemann, 1978), hiljattain tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että lateraalinen temporaalinen aivokuori oli ainoa paikka. useita testattuja, joissa stimulaatio paransi sanaluetteloiden muistia (Kucewicz et al., 2018b). Eräässä toisessa tutkimuksessa stimulaatio vasemman yläkierteen yläosassa johti parantuneisiin reaktioaikoihin työmuistitehtävässä (Alagapan et al., 2019).

Lähestymistapa, joka hyödynsi elektrodien laajaa kattavuutta monilla epilepsiapotilailla, käytti useista paikoista tallennettuja tietoja luokittelun luomiseen myöhemmän muistin onnistumisen tai epäonnistumisen ennustamiseksi koodauksen aikana tapahtuvan hermotoiminnan perusteella. Ezzyat ja kollegat (2017) pyrkivät tunnistamaan tilat, joissa aivot voisivat oletettavasti hyötyä stimulaatiosta. He osoittivat ensin retrospektiivisen analyysin avulla, että jos aivot olivat jo koodaukselle suotuisassa tilassa, stimulaatiolla oli taipumus heikentää myöhempää koodausta. Toisaalta, jos aivot olivat huonossa tilassa koodaamista varten, stimulaatiolla oli taipumus lisätä myöhempää muistin suorituskykyä (Ezzyat et al., 2017). Tämän mallin soveltaminen ja lateraalisen temporaalisen aivokuoren prospektiivinen stimulointi selektiivisesti, kun malli ennusti huonoa koodaustilaa, johti stimuloitujen sanaluetteloiden muistin suorituskyvyn paranemiseen verrattuna suorituskykyyn listoilla ilman stimulaatiota (Ezzyat et al., 2018). Tämä tutkimus on ainutlaatuinen siinä mielessä, että siinä käytettiin suljetun silmukan lähestymistapaa stimulaation määräämiseen reaaliajassa tallennettujen aivosignaalien perusteella.

Hermotoiminnan analysointi useista kohdista voi myös mahdollistaa toiminnallisesti toisiinsa liittyvien aivoalueiden tunnistamisen, joita muistivaatimukset moduloivat. Kim ja kollegat tunnistivat elektrodipareja, joiden aktiivisuus korreloi spatiaalisen muistin haun aikana, ja sitten stimuloivat niitä yhdessä, mikä johti spatiaalisen muistin selektiiviseen heikkenemiseen (Kim et al., 2018). Samoin Fell ja kollegat (2013) testasivat, voisiko hippokampuksen ja nenän aivokuoren stimuloinnilla yhdessä vaiheessa tai anti-faasiprotokollalla olla erilaisia ​​vaikutuksia. He havaitsivat suuntauksen kohti samanvaiheista stimulaatiota, mikä johti parempaan muistiin kuin ei stimulaatiota, mikä puolestaan ​​oli parempi kuin antifaasistimulaatio. Yhdessä nämä tutkimukset viittaavat siihen, että stimulaatiota useissa paikoissa tulisi harkita suunniteltaessa protokollia laajojen muistiverkkojen moduloimiseksi.

KUN? STIMULAATIOINTI AJALLINEN PROFIILI

Aivan kuten stimulaatiopaikka on vaihdellut eri tutkimusmenetelmien välillä, niin on myös stimulaation ajallinen profiili. Tämä liittyy useisiin näkökohtiin, mukaan lukien muistivaihe, jossa stimulaatio suoritetaan, itse stimulaation aaltomuodon ajallinen profiili, stimulaation kesto sekä simulaation ja testin välinen viive. Viime aikoina suljetun silmukan menetelmien saatavuuden lisääntyessä on myös tutkittu stimulaation ajoituksen ja aivojen tilan välistä suhdetta.

Muistivaihe

Vaikka perinteinen lähestymistapa muistitutkimukseen käyttää jakoa koodauksen, konsolidoinnin ja haun vaiheisiin, jatkuvassa "todellisen elämän" käyttäytymisessä nämä vaiheet sekoittuvat, eikä niitä voida helposti erottaa erillisiksi aikasegmenteiksi. Suurin osa tutkimuksesta, joka koskee koepohjaista tai esinepohjaista stimulaatiota, on tarjonnut stimulaatiota koodauksen aikana tai juuri ennen sitä. Näitä tutkimuksia, jotka tuottivat vaihtelevia tuloksia muistin suorituskyvyssä, on tarkasteltu edellä.

Koodauksen tavoin varsinaisen hippokampuksen stimulaatiolla haun aikana oli haitallista tai ei ollenkaan vaikutusta muistin suorituskykyyn (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010, Merkow et al., 2017). Stimulaatiolla sekä koodauksen että haun aikana voi olla komplikaatiovaikutuksia siten, että muisti muuttuu enemmän kuin stimulointi vain jommankumman aikana (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010). Stimuloinnin ajoitus voi kuitenkin olla kriittinen tekijä palautuksen kannalta. Norman et ai. (2019) raportoivat sisältöspesifisen ohimenevän terävän aallon aaltoilun (SWR) lisääntymisen hippokampuksessa ennen vapaata palautusta. Tämä voisi toimia stimulaation ajallisena biomarkkerina, joka on samanlainen kuin mitä on raportoitu jyrsijöillä unen aikana (katso alla; Maingret et al., 2016).

Distraktoritehtäviä käytetään usein harjoittelun ja testin välissä muistin riippuvuuden lisäämiseksi hippokampuksesta, joten neokortikaalinen stimulaatio tämän ajanjakson aikana voi vaikuttaa aivoturson kykyyn ylläpitää muistia häiriön aikana. Itse asiassa suora hippokampuksen stimulaatio distraktoritehtävän aikana koodauksen ja haun välillä johti suurempiin häiriöihin kuin pelkän koodauksen tai haun aikana (Merkow et al., 2017).

Uni on tärkeä ajallinen ikkuna, kun hippokampuksesta riippuvainen muisti konsolidoituu, pääasiassa hitaan aallon unen (SWS) aikana. On olemassa laaja jyrsijäkirjallisuus, joka tukee mallia, jossa hippokampuksen ja aivokuoren dialogi hitaan aallon unen aikana edistää labiilien muistijälkien stabiloitumista pitkäaikaista säilytystä varten (Buzsaki, 1989). Nämä tutkimukset tunnistivat erityisiä konsolidoinnin sähköisiä allekirjoituksia, erityisesti teräviä aaltoja, joita pidetään nykyään muistin konsolidoinnin avainmekanismina.

Rotilla aaltoilun tukahduttaminen stimuloimalla vatsan aivotursoa teräväaaltoisten väreilyjen aikana häiritsi konsolidaatioprosesseja, mikä johti huonompaan muistin suorituskykyyn (Girardeau et al., 2009). Maigret ja kollegat (2016) käyttivät neokortikaalista stimulaatiota otsalohkossa, joka oli ajoitettu terävien aaltojen väreilyyn, mikä tehosti hippokampuksen ja aivokuoren kytkentää ja johti parempaan suorituskykyyn jyrsijöiden avaruusmuistitehtävässä.

Fernandez-Ruiz et al (2019) osoittivat, että spontaanisti esiintyvien aaltoilujen pidentäminen optogeneettisellä stimulaatiolla lisäsi jyrsijöillä muistia sokkelooppimisen aikana, mikä johtaa kysymykseen, voisiko sähköstimulaatio myös pidentää aaltoilua ihmisillä.

Interventiot SWS:n aikana voivat moduloida konsolidaatioprosesseja ihmisissä. Useat ryhmät ovat käyttäneet noninvasiivista stimulaatiota (esim. transkraniaalista tasavirtastimulaatiota tai transkraniaalista magneettistimulaatiota) SWS:n aikana. Rytmisen stimulaation tarjoaminen endogeenisten hitaiden aaltojen taajuudella on johtanut lisääntyneeseen hitaan aallon aktiivisuuteen sekä avoimen että suljetun silmukan testeissä (Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007, Bellesi et al., 2014). Suhteellisen harvoissa tutkimuksissa, joissa testattiin ei-invasiivisen stimulaation kykyä herättää hitaita aaltoja, tutkittiin myös tämän toimenpiteen vaikutusta muistiin; Tästä huolimatta näiden tutkimusten meta-analyysi viittaa siihen, että tällä manipulaatiolla on keskimäärin positiivista hyötyä muistille (Barham et al., 2016). Sensorinen stimulaatio, erityisesti rytmiset melupurskeet hitaalla taajuusalueella, on myös johtanut lisääntyneeseen hidasaaltoaktiivisuuteen (Bellesi et al., 2014), ja ainakin yksi tutkimus raportoi samanaikaisesta muistin paranemisesta (Ngo et al. , 2013).

Yhdessä nämä jyrsijöillä ja ihmisillä tehdyt ei-invasiiviset tutkimukset viittaavat siihen, että muistin lujittumisvaihe on mahdollinen kohde pitkäaikaismuistin parantamiselle. Kyky tarkkailla hippokampuksen paikallisia unen piirteitä ja reagoida niihin reaaliajassa – joita ei voida mitata tai kohdistaa ei-invasiivisesti – sekä puuttua suoraan eri kohtiin hippokampus-entorhinaali-neokortikaalinen piirissä, mikä tekee aivoista syvän tallennuksen ja stimulaation. unen aikana erityisen lupaava keino tällaiselle tehostamiselle.

Stimulaatioparametrit

Stimulaatioaaltomuoto on todennäköisesti tekijä muistimuutoksia aiheuttavan stimulaation onnistumisessa. Stimulaatioparametrit voivat vaihdella jatkuvasta korkeataajuisesta stimulaatiosta jopa yhteen pulssiin. Monissa tutkimuksissa, jotka on mallinnettu Parkinsonin taudin DBS:n menestyksen jälkeen, on käytetty jatkuvaa korkeataajuista stimulaatiota 130 Hz:llä. Suurin osa näistä tutkimuksista on joko tarkastellut korkeataajuisen stimulaation pitkäaikaisia ​​vaikutuksia AD-potilailla tai tutkinut muutoksia muistin, sairauden ja hermosolujen aktiivisuuden molekyylimarkkereissa eläinmalleissa. Eläinmallitutkimus vaikuttaa usein lupaavalta – cFos plus (Stone et al., 2011, Gondard et al., 2015, Hescham et al., 2016) ja BrdU plus (Stone et al., 2011, Hao et al.) lisääntynyt esiintyminen ., 2015, Mann et al., 2018) solut, korkeammat asetyylikoliinitasot (Hescham et al., 2016), parantunut BOLD-vaste (Ross et al., 2016), vähentyneet sairauden patologian merkkiaineet (Mann et al., 2018) , Leplus et al., 2019) ja jopa jonkin verran käyttäytymisen parantamista (Stone et al., 2011, Hao et al., 2015, Zhang et al., 2015, Mann et al., 2018). Valitettavasti vastaavia käyttäytymismuutoksia ei yleensä ole todistettu ihmisillä (Laxton et al., 2010, Oh et al., 2012, Boex et al., 2011, Lozano et al., 2016).

Pyrkimykset parantaa tiettyjen esineiden muistia on yleensä kohdistettu stimulaatiotaajuuksiin, jotka heijastavat huomattavia endogeenisiä rytmejä hippokampuksessa: 50 Hz:n stimulaatio on endogeenisen gammarytmin alueella, kun taas 5–10 Hz:n stimulaation on tarkoitus matkia thetataajuutta. Tulokset ovat vaihdelleet näiden protokollien välillä, ja theta-taajuusstimulaatio on osoittanut useammin tehostumista (Koubeissi et al., 2013, Alagapan et al., 2019, Izadi et al., 2019, Lee et al., 2013a) ja 50 Hz:n stimulaatiojakoa. heikkenemisen osoittamisen (Coleshill ym., 2004, Jacobs ym., 2016, Merkow ym., 2017, Halgren ja Wilson, 1985) ja paranemisen (Inman ym., 2018, Suthana et al., 2012, Bass ja Manns, 2015, Fell et ai., 2013). Näiden lähestymistapojen yhdistäminen sijoittamalla korkeamman taajuuden stimulaatiopulssi matalataajuiseen rytmiin on ollut lupaava lähestymistapa jyrsijöillä (Boix-Trelis et al., 2006, Sweet et al., 2014), mikä usein parantaa muistia, kun se on matala tai korkea. -taajuusstimulaatio ei onnistunut (Sweet et al., 2014, Shirvalkar ym., 2010). Ihmisillä theta-purkauksen stimulaatiota ei ole vielä tutkittu hyvin, mutta se on osoittanut lupaavia alkutuloksia (Titiz et al., 2017, Miller et al., 2015).

Toinen tärkeä tekijä stimulaatioaaltomuodossa on stimulaatiovirran amplitudi. Halgren osoitti, että riittävän voimakas stimulaatio aiheuttaakseen purkauksen jälkeen muistin heikkenemistä (Halgren ja Wilson, 1985). Monet tutkimukset ovat siksi valinneet stimulaation amplitudit juuri purkauksen jälkeisen kynnyksen alapuolelle. Vaikka muiden stimulaatioparametrien vaihtelu estää amplitudin vaikutuksen meta-analyysin, on huomionarvoista, että monet tutkimukset, joissa stimulaatio aiheutti muistin heikkenemistä, käyttivät tätä lähestymistapaa käyttämällä stimulaation amplitudeja milliampeerien sijaan mikroampeerien alueella. Yksi mahdollinen selitys tälle vaikutukselle voi olla, että korkean amplitudin stimulaatio estää hermosolujen laukaisua todennäköisemmin jopa useiden senttimetrien päässä stimulaatiokohdasta (Mohan et al., 2019, Herrington et al., 2016).

Ajoitus suhteessa aivotoimintaan

Jos stimulaation on tarkoitus parantaa muistia, se todennäköisesti toimii toimimalla yhdessä aivojen luonnollisten muistimekanismien kanssa. Suljetun silmukan strategioita, jotka ottavat huomioon jatkuvan aivotoiminnan, on käytetty tehokkaasti eläinkokeissa, kuten muistin parantamisessa lukitsemalla stimulaatio ajallisesti teräviin aaltoihin (Fernandez-Ruiz et al., 2019, Maingret et al., 2016) tai kohdistamisessa. endogeenisten rytmien tietty vaihe (Siegle ja Wilson, 2014). Ihmisen muistissa on tehty suhteellisen vähän suljetun silmukan stimulaatiotutkimuksia. Alkututkimukset sisältävät suljetun silmukan menetelmiä, jotka ottavat huomioon piikkikuviot (esim. Hampson et al., 2018) tai datasta johdettuja aivojen tiloja (Ezzyat et al., 2017, 2018). Toistaiseksi nämä suljetun silmukan menetelmät näyttävät lupaavilta muistin parantamiseksi, mutta lisää tutkimuksia tarvitaan näiden menetelmien vahvistamiseksi ja tarkentamiseksi.

Muistin muodostumiseen liittyy synaptisen plastisuuden mekanismeja, jotka edellyttävät toimintapotentiaalien koordinointia hermosolupopulaatioiden välillä. Ihmisillä Rutishauser ja kollegat (2010) ovat osoittaneet, että onnistunut muistikoodaus ihmisillä ennustetaan piikkiajoituksen tiukassa koordinoinnissa paikallisen theta-värähtelyn kanssa. Stimulaatio, joka on kohdistettu tarkkaan ajoitukseen suhteessa käynnissä oleviin aivorytmeihin, on strategia, jota ei ole vielä testattu ihmisen DBS:ssä. Vaihe-amplitudikytkentä taajuuskaistojen välillä näyttää kuitenkin olevan tärkeä ihmisen muistissa (Mormann et al., 2005, Axmacher et al., 2010) ja unessa (Staresina et al., 2015, Niknazar et al., 2015). Jyrsijöiltä saadut todisteet osoittavat myös, että koodaus ja haku voivat olla aktiivisia teetasyklin eri vaiheissa (Hasselmo et al., 2002) tai gamman taajuudessa (Colgin et al., 2009), mikä viittaa siihen, että kohdistaminen oikeaan vaiheeseen tai taajuuteen voi vahvistaa. stimulaation vaikutuksia. Tiettyjen unirytmien kohdistaminen suljetun silmukan järjestelmillä on osoittautunut tehokkaimmaksi vahvistamaan konsolidaatiota kuulostimulaatiolla (Ngo et al., 2013, Batterink et al., 2016, Bellesi et al., 2014).

MITÄ MODULOIME?

Muisti on monitahoinen ilmiö, joka esiintyy eri muodoissa (Squire, 2004) ja eri aikaskaaloilla. Jopa hippokampuksesta riippuvaisen muistin alueella on useita muunnelmia, jotka on otettava huomioon. Esimerkiksi menetelmillä, jotka moduloivat tunnistusmuistia, ei välttämättä ole samanlaisia ​​vaikutuksia vapaaseen palauttamiseen. Jopa yhden toimialueen sisällä saman stimulaatioparadigman vaikutukset voivat vaihdella tunnistettavan materiaalin mukaan (kuten kasvot vs. sanat) (Lacruz et al., 2010). Tehtävät, jotka perustuvat ensisijaisesti verbaaliseen vs. visuaaliseen prosessointiin, voivat olla erilailla lateraalisia ihmisen prosessoinnissa (Smith ja Milner, 1989, Fried et al., 1982, Ojemann, 1983, Haxby et al., 1996), jolloin stimulaation antamisen puolipallolla on merkitystä. (Titiz ym., 2017).

Unohtaminen on prosessi, joka tapahtuu ajan myötä. Jos stimulaation muistihyöty liittyisi suojaamiseen unohtamiselta, nämä hyödyt voivat peittyä, jos muistitesti suoritetaan liian pian oppimisen jälkeen. Esimerkiksi amygdala-stimulaatio ei osoittanut näkyvää muutosta muistin suorituskyvyssä välittömässä muistitestissä, mutta paransi tunnistusmuistia yhden päivän viiveen jälkeen sekä ihmisillä että rotilla (Inman et al., 2018, Bass ja Manns, 2015) . Vastaavasti, jos stimulaatio aiheuttaa molekyylimuutoksia, jotka parantavat muistia, näille muutoksille annettava aika saattaa paljastaa vaikutuksia, jotka eivät olisi ilmeisiä välittömässä testissä. Esimerkiksi terveet hiiret saavat entorhinaalista stimulaatiota kuusi viikkoa ennen

to encodingilla oli parannetut hakustrategiat Morris-vesilabyrintissa 4-viikon viiveen jälkeen; nämä aikataulut ovat yhdenmukaisia ​​sen ajoituksen kanssa, joka tarvitaan stimulaation aiheuttaman neurogeneesin lisääntymisen vaikutukseen proksimaalisen tapahtuman muistiin (Stone et al., 2011). Siksi tulevien tutkimusten tulisi seurata potilaita pidempään.

Useat erilaiset patologiset tilat voivat johtaa muistin heikkenemiseen, mukaan lukien dementia, epilepsia ja traumaattinen aivovaurio. Jokaisella on oma taustalla oleva syynsä, ja kunkin sairauden taustalla olevien hermomuutosten kohdistaminen voi olla kriittistä onnistuneiden interventioiden kannalta. Joskus on vaikea erottaa stimulaation vaikutusta sairausprosessiin ja sen suoraa vaikutusta muistitoimintoihin (esim. AD:ssa muistiprosessien tehostaminen vs. taudin etenemisen hidastuminen). Epilepsiapotilailla yksi mekanismi, joka näyttää vaikuttavan muistiin, on se, kun välipurkaukset aiheuttavat fysiologisia tapahtumia, kuten unipyöriä, sopimattomina aikoina (Gelinas et al., 2016). Tällaisissa tapauksissa suljetun silmukan stimulaatiomenetelmä, joka on suunnattu estämään välipurkauksia, voisi olla tehokas.

Suhteellisen hiljattain saavutettu edistysaskel epilepsian hoidossa on ollut kroonisesti implantoitavien laitteiden käyttöönotto, jotka stimuloivat suljetun silmukan tavalla, kun tiettyjä sähkögrafisia tunnisteita havaitaan (kuva 3A). 2-Vuotinen seurantatutkimus temporaalilohkon epilepsiapotilailla tällaisilla laitteilla havaitsi verbaalisen muistin pisteytyksen nousevan melko vähän (2 prosenttia) (Loring et al., 2015).

TULEVAISUUDEN SUUNTIA

Ihmisen muistin neuromodulaatio on keskittynyt ensisijaisesti hippokampus-entorhinaaliseen järjestelmään ja sen laajaan efferenttien ja afferenttien kohteiden verkostoon. Tähän mennessä tehdyt tutkimukset ovat tuoneet mukanaan huomattavaa vaihtelua interventioiden tilallisissa ja ajallisissa ominaisuuksissa. Siksi on välttämätöntä, että tiedot jaetaan tutkijoiden kesken, perustetaan suuren määrän relevanttien muuttujien seurantaa eri tutkimuskeskuksissa (Suthana et al., 2018) ja tutkimuksia suunnitellaan ja tulkitaan läheisessä yhteydessä perusneurotieteen kanssa. Entorhinaali-hippokampus-piiri on yksi laajimmin tutkituista kaikista aivoverkoista, ja se tuottaa joitain silmiinpistävimpiä korrelaatioita hermosolujen mekanismien ja käyttäytymisen välillä. Perustieteestä saadun tiedon ja kyvyn soveltaa sitä ihmisten muistimekanismeja moduloimaan välillä on kuitenkin edelleen huomattava kuilu. Huolimatta valtavasta määrästä potilaita, joilla on muistiin vaikuttavia neurologisia häiriöitä, varomme tämän alan suurten DBS-tutkimusten ennenaikaista käynnistämistä ja kannatamme pienempiä adaptiivisia tutkimuksia, joissa modulaation spatiotemporaalisia muuttujia voidaan muuttaa helpommin (Fried, 2015, Fried, 2016). .

Kun katsomme kohti muistimodulaation tulevaisuutta, meidän on pohdittava, mitä yritämme moduloida. Suurin osa tähän mennessä tehdyistä tutkimuksista on tehty potilailla, joilla on neurologisia häiriöitä, olipa kyseessä epilepsia tai AD, joissa muisti on heikentynyt vaihtelevasti. Krooniset tutkimukset, joissa käytetään jatkuvaa stimulaatiota, kuten AD:n fornix-tutkimukset, ovat ensisijaisesti pyrkineet muuttamaan sairausprosessia, joka aiheuttaa muistin heikkenemisen, kun taas akuutit tutkimukset ovat keskittyneet ohimenevästi muuttamaan hermotoimintaa muistin aivojen tilan edistämiseksi. Nämä eivät kuitenkaan ole toisiaan poissulkevia lähestymistapoja. Esimerkiksi voi olla hyödyllistä sisällyttää akuutteja muistitutkimuksia, joissa stimulaation hetkelliset vaikutukset muistiin voidaan testata suoraan, AD-potilaspopulaatiossa.

Muistin parantaminen vaatii todennäköisesti aivojen luonnollisten muistimekanismien hyödyntämistä vivahteikkaammin kuin useimmat jo kokeilleet. Stimuloinnin amplitudi on todennäköisesti kriittinen sen kannalta, toimiiko stimulaatio leesiona vai tehosteena, ja fysiologisen tason amplitudit eivät todennäköisesti aiheuta laajalle levinnyttä hermosolujen estoa.

Vaikka DBS otettiin käyttöön Parkinsonin taudin terapeuttisena lähestymistapana ajatuksena, että se voisi jäljitellä vauriota, nykyinen ajattelu omaksuu moduloivan lähestymistavan taudin oireiden taustalla olevaan epänormaaliin motoriseen verkkoon. Kognition modulointi yleensä ja erityisesti muisti voi osoittautua haastavammaksi, koska moduloitujen muuttujien arviointi on paljon vähemmän ilmeistä sekä potilaalle että lääkärille verrattuna avoimiin motorisiin muuttujiin, kuten vapina tai jäykkyys. Lisäksi sairauksissa, kuten PD ja epilepsia, stimulaation tavoitteena on pysäyttää tai vaimentaa oireita synnyttävät epänormaalit värähtelevät aivorytmit, kun taas muistin tapauksessa tavoitteena on helpottaa muistia edistävää hermosoluverkoston toimintaa. Tämän saavuttaminen edellyttää todennäköisesti stimulaatioparametrien virittämistä pois korkeataajuisista stimulaatioprotokollista, joita on tavallisesti käytetty DBS:ssä, keskittyen sellaisten parametrien tunnistamiseen, jotka johtavat fysiologisiin muutoksiin, jotka ovat sopusoinnussa positiivisen muistin suorituskyvyn kanssa.

Huomattava työ on vielä jäljellä tässä tarkasteltujen stimulaatioprotokollien fysiologisten vaikutusten tarkistamiseksi, koska monet tutkimukset raportoivat vain käyttäytymisvaikutuksia. Niiden joukossa, jotka ovat raportoineet fysiologisista vaikutuksista, gammavoiman muutos, luultavasti heijastus toimintapotentiaalista, tai theta-gamma-kytkentä on yleistä (Inman et al., 2018, Shirvalkar et al., 2010, Stypulkowski et al., 2017, Ezzyat et ai., 2017, Kucewicz et ai., 2018a). Mitä tulee koodauksen tehostamiseen entorinaalisella stimulaatiolla, on ehdotettu, että taustalla oleva mekanismi käsittää ihmisen hippokampuksen natiivirytmien palauttamisen (Suthana et al., 2012) tai neuronien kulkeutumisen hippokampuksen osakentille (Diamantaki et al. 2018). Tulevaisuuden työn pitäisi myös selvittää olosuhteet, joissa stimulaatio vaikuttaa suoraan hermosolujen piikkiin, moduloi alavirran rakenteiden kiihtyneisyyttä, saa aikaan hermosolujen syttymisen kohti koherenssia tai indusoi pitkäaikaista potentiaatiota (LTP). Esimerkiksi perforanttipolun theta-purske-stimulaation käyttö (Titiz et al., 2017) voi tehostaa koodausta LTP:n kautta hippokampuksen osakentissä. Kyky tallentaa mikrojohtimiin ja hylätä stimulaatioartefakteja on mahdollistanut piikittävien aaltomuotojen seuraamisen stimulaation ja ei-stimulaatiojaksojen välillä (O'Shea ja Shenoy, 2018), mikä antaa arvokasta tietoa stimulaation välittömistä ja viivästyneistä vaikutuksista yksilöön. hermosolujen vasteet.

Aivan kuten varhaiset tutkimukset selvittivät tiettyihin kognitiivisiin toimintoihin osallistuvia aivoalueita, uudemmissa tutkimuksissa voidaan käyttää stimulaatiota ymmärtämään paremmin muistin taustalla olevia hermomekanismeja, koska sähköstimulaatio voi käsitellä syy-yhteyttä pelkän korrelaation sijaan. Esimerkiksi El-Kalliny ja kollegat (2019) osoittivat muistin suorituskyvyn ja ohimolohkon matalataajuisen spektrivoiman asteittaisen poikkeaman välisen yhteyden ja osoittivat sitten, että sähköstimulaation käyttö tämän ajautuman muuttamiseen moduloi muistin suorituskykyä vastaavasti. Samoin sen arvioiminen, kuinka aivotursotoimintamallit moduloituivat muistispesifisyyttä parantavalla tai epäonnistuneella mikrostimulaatiolla (Titiz et al., 2017), voisi valottaa teorioita ihmisen hippokampuksen kuvioiden erottelusta.

Tällaiset tutkimukset korostavat muistin perustieteen ja sen sähköstimulaation avulla tapahtuvan moduloinnin välisen dialogin tärkeyttä. Stimulaation erilaisten fysiologisten vaikutusten tunnistaminen, kun muistia tehostetaan tai estetään, saadaan tietoa muistin mekanismeista, kun taas onnistuneen ja epäonnistuneen muistin tunnusmerkkien ymmärtäminen lisää vertailukohtia, joita vastaan ​​voidaan testata stimulaatioprotokollien suunnittelua. Äskettäinen tutkimus osoitti, että posteriorisen cingulaattisen aivokuoren stimulaatio lisäsi gammavoimaa hippokampuksessa, mutta käyttäytymisen seuraus oli muistin heikkeneminen, mikä osoittaa, että hippokampuksen toiminnan lisääntyminen ei välttämättä paranna muistia (Natu et al., 2019). . Kaiken kaikkiaan useiden tutkimusten yhtenevät todisteet, jotka raportoivat stimulaation käyttäytymisvaikutusten lisäksi myös fysiologisista vaikutuksista, voivat parantaa ymmärrystämme muistiprosesseista ja niiden parantamisesta.

Suljetun silmukan menetelmien käyttäminen asianmukaisten hermokoodien laskemiseen ja toimittamiseen suoraan hippokampukseen voi olla tehokkaampaa kuin kiinteä ulkoinen stimulaatio, mutta vaatii paljon selkeämpää ymmärrystä ihmisen hippokampuksen alkuperäisestä hermokoodista (Hampson et al., 2018). Jos tällaista mallia ei ole, stimulaation kohdistaminen valkoisen aineen alueisiin voi olla fysiologisempi lähestymistapa aivotursotoiminnan manipuloimiseen ja aivoturson solukerroksissa meneillään olevien hermosolujen laskennan häiriöiden vähentämiseen (Titiz et al., 2017), käyttäen jatkuva korkeataajuinen stimulaatiosarja, joka vaihtelee 50 Hz:stä 200 Hz:iin, kuten on käytetty useissa tutkimuksissa tähän mennessä, voi perustua laajaan olettamukseen, että tällaiset taajuudet värväävät yksittäisiä soluja kohdealueille hippokampus-entorhinaalisen piirin sisällä. Fysiologisemman stimulaation aaltomuodon, kuten sisäkkäisten taajuuksien, valitseminen voi parantaa theta-gamma-kytkentää tai muita muistiin liittyviä värähtelykuvioita. Yleisesti ottaen, mitä enemmän stimulaatio jäljittelee alkuperäisiä fysiologisia muistiprosesseja, sitä todennäköisemmin se voi osoittautua tehokkaaksi muistin parantamisessa.

Alan suuri haaste tulee olemaan lyhytkestoisten kokeiden tulosten muuntaminen tehokkaiksi kroonisiksi hoidoksi muistin heikkenemisestä kärsiville ihmisille. Ensimmäinen askel on lisätä ristikkäisyyttä epilepsiapotilailla suoritettavien lyhytaikaisten muistitutkimusten ja pitkäaikaisten AD- tai epilepsiapotilaiden pitkäaikaisten tutkimusten välillä. Muististimulaatiota saavia epilepsiapotilaita tulee seurata pidempiä aikoja, jotta voidaan seurata stimulaation vaikutuksia, kuten molekyylimuutosten aiheuttamia vaikutuksia, joiden ilmaantuminen saattaa viedä aikaa. Sitä vastoin naturalististen, suljetun silmukan parametrien käyttäminen kroonista stimulaatiota saavilla potilailla sen sijaan, että keskittyisi yksinomaan taudin etenemisen hidastamiseen, voi lisätä sen tehokkuutta parantaa muistia (Senova et al., 2018). Ohimolohkoepilepsiaa sairastavat potilaat, jotka ovat saaneet kroonisesti istutettuja neurostimulaattoreita, kuten responsiivista neurostimulaattoria (RNS; kuva 3A), saattavat olla ihanteellinen kohdepopulaatio näihin risteäviin tutkimuksiin, koska heidän fysiologiset vasteensa stimulaatioon ja muistitesteihin voidaan tallentaa pitkällä aikavälillä .

Lisähaaste elinkelpoisten neuroproteesilaitteiden kehittämiselle on siirtyminen tiukasti kontrolloiduista muistikokeista, joissa stimulaatio ja tehtävät voidaan yhdistää huolellisesti, asianmukaiseen stimulaatioon meneillään olevan ajan aikana.

kokemuksia jokapäiväisestä elämästä. Suljetun silmukan mallien käyttäminen intervention ajoituksen johtamiseen analysoimalla aivojen tiloja (esim. Ezzyat et al., 2017, 2018) tai arvioimalla erityisiä ulkoisia vaatimuksia ja käynnistämällä sähköstimulaatiota niiden mukaisesti voi osoittautua hyödyllisiksi strategioiksi. Tällä hetkellä on vaikea kuvitella menetelmää automaattisen havaitsemiseksi, onko henkilö haastanut tiedon koodauksen tai haun. Siksi strategioita, jotka kohdistavat koodaukseen ja hakuun eri tavalla, voi olla vaikea saavuttaa. Tutkimuksen edetessä voimme kuitenkin löytää hermomarkkereita koodaus- tai hakuaikeista tai -tarpeista. Sillä välin voitaisiin kuvitella, että laitteen käyttäjät voivat hallita itseään, jolloin he voivat valita "oppimistilan" verrattuna "palautus/testaus" -tilaan.

Tärkeä lupaava muistin neuromodulaation strategia voi sisältää konsolidaation tehostamisen unen aikana, joka perustuu spontaanisti esiintyvien hermotoiminnan biomarkkereiden, kuten hitaiden aaltojen, karojen ja väreilyjen mittaamiseen. Yleensä uni tarjoaa suhteellisen vakaan ajanjakson, jossa on rajoitettu ympäristön syöttö ja dekoodattavissa oleva sähköinen aktiivisuus, ja näin ollen se voi olla kypsä neuromodulaatiolle muistijälkien konsolidoinnin parantamiseksi.

Ehkä viimeinen raja muistin neuromodulaatiolle on modulaation spesifisyyden jalostaminen. Suurin osa ihmisillä tähän mennessä tehdyistä tutkimuksista on käsitellyt interventioita uuden tiedon koodaamisen yleisten edellytysten parantamiseksi. Spesifisyys rajoittui testattuihin muisti- tai materiaalityyppeihin (esim. spatiaalinen muisti, muisti kasvoille tai sanaluetteloille jne.). Mutta kysymys on edelleen: voimmeko parantaa tai jopa "sisäistä" tietyn valitun muistin? Käyttämällä optogeneettisiä tekniikoita jyrsijöillä on ollut mahdollista manipuloida valittuja engrammeja, eli tiettyä aivotursosolujen alajoukkoa, jossa on avain tiettyyn muistiin, ja aktivoida käyttäytymistä, joka osoittaa, että muisti on indusoitu (Ramirez et al., 2013). . Eräässä toisessa tutkimuksessa stimulaatio NREM-unen aikana jyrsijöillä, jonka tietyn paikkasolun uudelleenaktivointi laukaisi, sai muistin positiivisista tunteista tietyssä paikassa, mikä on osoituksena siitä, että eläin suosi tätä paikkaa myöhemmässä hereilläolokäyttäytymisessä (De Lavilléon et al., 2015). ).

Samanlaiset lähestymistavat voivat tarjota tiettyjen muistojen luomisen lisäksi myös poistamisen.

Eettiset näkökohdat: mahdollisuudet ja riskit

Useita eettisiä kysymyksiä nousee esiin harkittaessa syväaivojen stimulaation käyttöä muistin muokkaamiseen. Huolet voidaan suurelta osin jakaa näkökohtiin, jotka koskevat DBS:n invasiivista luonnetta ja kysymyksiä, jotka liittyvät ulkoiseen puuttumiseen yksittäisen ihmisen muistiin. Kirurgisena toimenpiteenä DBS:n riskit ovat suhteellisen pienet, jopa herkillä potilailla, kuten Alzheimerin tautia sairastavilla iäkkäillä potilailla (Laxton et al., 2010). Näitä riskejä ovat pääasiassa infektio ja verenvuoto, jotka voivat johtaa neurologiseen vajaatoimintaan. Monet tutkimukset, joissa epilepsiapotilaille on istutettu diagnostisista syistä useita kallonsisäisiä syvyyselektrodeja (SEEG), joihin voidaan yleensä implantoida yli 10 elektrodia, osoittavat alhaista (1–2 prosenttia) kallonsisäistä verenvuotoa tai infektioita (Fenoy ja Simpson, 2014).

Kuitenkin, koska DBS on invasiivinen hoito, joka vaatii neurokirurgiaa, sitä tulee suorittaa varoen. Varoitammekin pyrkimyksiä soveltaa DBS:ää terveisiin yksilöihin. Vaikka sen on todettu olevan turvallinen ja hyvin siedetty, jopa pitkäaikaisessa käytössä, aivoparenkyymin kirurgisiin toimenpiteisiin voi liittyä odottamattomia riskejä, mukaan lukien mahdolliset tuntemattomat neuropsykologiset sivuvaikutukset (Kubu ja Ford, 2007). Esimerkiksi masennuksen on havaittu olevan DBS:n käytön mahdollinen sivuvaikutus epilepsian ANT:ssa (Tröster et al., 2017). Muita DBS:ää koskevia eettisiä kysymyksiä ovat yleensä potilaan valinta, tietoinen suostumus ja yhtäläinen pääsy kalliisiin toimenpiteisiin (Bell et al., 2009, Unterrainer ja Oduncu, 2015). Kysymys tietoisesta suostumuksesta on erityisen tärkeä kysymys DBS:n laajentamisesta dementian tai muun kognitiivisen vajaatoiminnan hoitoon.

Muistin muokkaaminen, varsinkin jos se saavuttaa tason, jolla tiettyjä muistoja voidaan manipuloida, asettaa omat eettiset haasteensa. Koska muistomme ovat vahvasti sidoksissa itsetunteeseemme ja identiteettiimme, muistin muuttamisella on merkittäviä vaikutuksia itsenäisyyteemme vapaina ihmisinä. Kiirehdimmekö aikakauteen, jossa ihmisen muistia voidaan muokata?

Tosin tuskin voisi vastustaa muistin parantamista varhaista Alzheimerin tautia sairastavalle potilaalle, joka haluaa pysyä aktiivisena ja tuottavana työ- ja perheympäristönsä jäsenenä. Onko tällainen "muistilaite" erilainen kuin kuulokoje tai sisäkorvaistute? Pitäisikö "vaikeamuistavia" kohdella eri tavalla kuin "vaikeakuuloisia"? Jopa kun kyse on tiettyjen muistojen manipuloinnista, voidaanko vastustaa haitallisen muistin poistamista henkilöstä, jolla on posttraumaattinen stressihäiriö (PTSD), jossa kyky unohtaa tai vähentää tiettyä traumaattista kokemusta voi lievittää valtavia kärsimyksiä?

Toisaalta, kenen pitäisi päättää, missä olosuhteissa muistoa voidaan muokata? Varsinkin jos tällainen editointi voisi sisältää paitsi inhimillisten muistojen purkamisen ja parantamisen myös tiettyjen haluttujen tai ei-toivottujen muistojen luomisen ja poistamisen? Miten yksittäisten muistojen modifiointi olisi vuorovaikutuksessa koko muistiverkoston kanssa? Vääristääkö se ihmisen todellisuudentajua ja identiteettiä? (Hui ja Fisher, 2015, Liao ja Sandberg, 2008). Nämä kysymykset voivat olla erityisen tärkeitä haavoittuville väestöryhmille, joille DBS on kohdistettu, kuten dementiasta, päävammasta tai PTSD:stä kärsivillä. Jos muistin muokkaustekniikat kehittyvät merkittävästi, on tärkeää, että on olemassa suojakeinoja mahdollisen väärinkäytön estämiseksi, kuten monitasoisen valvonnan edellyttäminen stimulaatioprotokollien muutoksilla. On myös harkittava pahempia skenaarioita harhaanjohtavista tai väärinkäytöksistä muistin manipuloinnin tai ihmismielen "hakkeroinnin" sovelluksissa ei-terapeuttisia tarkoituksia varten.

Nykyaikana on useiden teknologioiden nopea kehitys (kuva 3). Toisaalta suljetun silmukan implantoidut laitteet, jotka ovat vuorovaikutuksessa ihmisen aivojen kanssa jokapäiväisessä elämässä, ovat jo kliinisessä tai edistyneessä tutkimuskäytössä. Näitä ovat reagoiva neurostimulaatiolaite (RNS, NeuroPace), FDA:n hyväksymä käytettäväksi epilepsiassa, ja RC plus S (Medtronic), joka pystyy suoratoistamaan online-hermosignaaleja käyttäytyville yksilöille. Samaan aikaan tallennus- ja stimulaatiolaitteet, joissa on satoja elektrodeja ja tuhansia kanavia yksittäisen neuronin ja paikallisen kentän potentiaalidataa, ovat jo käytössä eläintutkimuksessa, ja ne ovat siirtymisen kynnyksellä ihmiskäyttöön. Näitä ovat Neuropixel-anturi (Jun et al., 2017) ja Neuralinkin robotti-istutettu koetin (Musk, 2019). Näiden teknologioiden tuottama suuri määrä dataa yhdistettynä tekoälyn uskomattomaan nousuun voivat johtaa terapeuttiseen käyttöön muistin manipuloinnissa, vaikka ei ymmärrettäisi riittävästi taustalla olevia aivojen mekanismeja.

Tutkimuksen ja teknologian jatkaessa muistin parantamisen ja muokkaamisen mahdollisuuksia, meidän pitäisi osallistua aktiivisesti näihin keskusteluihin ja rohkaista etitikoita, neurotieteilijöitä, neurologeja, neurokirurgeja, psykologeja, insinöörejä, talonhoitajia ja muita asiasta kiinnostuneita kansalaisia ​​osallistumaan keskusteluun aiheesta. parhaita tapoja edistää vastuullista puuttumista yhteen ihmisen yksilöllisyyden ja autonomian perusperusteista, muististamme.