Mikroglia-adenosiinireseptorit: esikäsittelystä M1/M2-tasapainon modulointiin aktivoiduissa soluissa Osa 3

On hyvin tunnettua, että hermoston kehittyminen vaatii huomattavan määrän hermosolujen ohjelmoitua kuolemaa [137]. Vähemmän tunnettua on, että hermosolujen kuolema on elinikäinen fysiologinen prosessi.

Hermosto on tärkeä osa ihmiskehoa. Se vastaa ihmiskehon erilaisten fysiologisten ja psykologisten toimintojen hallinnasta, joista yksi on muisti. Ihmisen muisti on erittäin tärkeä, se vaikuttaa elämäämme ja työhön. Myös hermoston ja muistin suhdetta arvostetaan yhä enemmän.

Hermoston rooli muistissa heijastuu pääasiassa kahdesta näkökulmasta:

Ensinnäkin neuronit muodostavat monimutkaisia ​​hermoverkkoja yhdistämällä ja välittämällä jatkuvasti tietoa. Näillä verkoilla on tärkeä rooli muistojen muodostumisessa, tallentamisessa ja haussa. Muisti on hermoverkon muoto. Kun opimme uutta tietoa tai koemme uusia asioita, neuronien väliset yhteydet ja signaalinsiirto muuttuvat. Tämä muutos mahdollistaa tietojen paremman tallentamisen ja hakemisen milloin tahansa. tule ulos. Siksi hermoverkkojen kunto on kriittinen sen varmistamiseksi, että muistimme voi jatkaa toimintaansa.

Toiseksi hermosto vaikuttaa myös muistiimme välittäjäaineiden toiminnan kautta. Ihmiskehossa on monenlaisia ​​välittäjäaineita, kuten asetyylikoliinia, dopamiinia jne., ja niiden vapautuminen ja toiminta vaikuttavat suoraan muistiimme. Esimerkiksi asetyylikoliini on tärkeä välittäjäaine, joka vaikuttaa muistiin. Sen vapautuminen tiivistää neuronien välisiä yhteyksiä, mikä lisää muistitiedon tallennus- ja hakukykyä.

Lisäksi jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että terve hermosto voi myös estää Alzheimerin taudin. Alzheimerin tauti johtuu pääasiassa aivojen hermosolujen kuolemasta ja hermosolujen välisten yhteyksien katkeamisesta. Hermoston terveys voi hidastaa tätä prosessia ja suojella vanhusten muistia.

Lyhyesti sanottuna hermoston ja muistin välinen suhde on hyvin läheinen. Hermosolujen väliset yhteydet ja välittäjäaineiden toiminta ovat avaintekijöitä muistiverkostojen rakentamisessa ja muistiin vaikuttamisessa. Siksi meidän tulee kiinnittää huomiota hermoston terveyden suojelemiseen, osallistua enemmän harjoituksiin ja ylläpitää hyviä elämäntapoja säilyttääksemme hyvän muistimme ja yleisen elämänlaatumme. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten lisäämällä asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa. Nämä aineet ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravinteita ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta Know-lisäaineita lisätäksesi muistia

Itse asiassa yksilöt, joilla on epilepsiakohtauksia, menettävät neuroneja jokaisen jakson aikana [138,139]. Mutta myös terveet yksilöt näyttävät menettävän hermosoluja vanhetessaan. Onneksi hermosolujen katoaminen sinänsä ei johda sairauksiin, joko hermopiirien todennäköisyyden vuoksi tai siksi, että hermosolujen kuolema ei kohdistu tietylle alueelle.

Redundanssia havaitaan myös tyviganglioiden motorisissa ohjauspiireissä, koska se arvioi, että kliiniset oireet Parkinson-potilailla ilmaantuvat, kun nigraalsolujen määrä on 70 %.

Ikä on tärkein riskitekijä yleisimmissä keskushermoston neurodegeneratiivisissa sairauksissa, Parkinsonin ja Alzheimerin taudissa. Näin ollen ikääntyneen ihmisen keskushermoston neuronien progressiivinen häviäminen ei johda fysiologiseen ikääntymiseen liittyvään sairauteen, vaan voi johtaa hermostoa rappeutuviin sairauksiin, joihin ei ole olemassa parannuskeinoa. On olemassa muutamia ei-optimaalisia hoitomuotoja Alzheimerin tai Huntingtonin taudin torjumiseksi.

Parkinsonismin tapauksessa Hornykiewiczin ja kollegoiden työ ja viisaus mahdollistivat dopamiinin häviämisen havaitsemisen potilaiden tietyillä aivoalueilla. He huomasivat dopamiinin heikon aivotunkeutumisen ja ehdottivat hoitoa välittäjäaineen esiasteella, levodopalla (L-DOPA). L-DOPA voi ylittää veri-aivoesteen ja prosessoituu helposti dopamiiniksi keskushermostossa [140–144].

L-DOPAa käytetään edelleen PD-oireiden hoitoon, mutta valitettavasti se ei hidasta taudin etenemistä. Kysymys onkin siitä, kuinka on varaa neuroprotektioon hermostoa rappeuttavia sairauksia vastaan ​​ja lopulta pitkäikäisille terveille yksilöille.

Tässä keskustellaan siitä, kuinka mikroglialla voi olla hermoja suojaava rooli sekä fysiologisessa että patologisessa ikääntymisessä. Vaikeudet osoittaa hermostoa suojaavien interventioiden tehokkuutta ihmisillä (katso [75]) on kuuma aihe, jonka keskustelu ei kuulu tämän artikkelin piiriin.6. Iskeeminen esihoito aivoiskemian jälkeen

Esikäsittely on mekanismi, jolla loukkaukselle altistuminen valmistaa koko järjestelmän reagoimaan paremmin toiseen samanlaiseen loukkaukseen. Tietojemme mukaan se löydettiin ensimmäisen kerran sydän- ja verisuonijärjestelmästä.

Sydäninfarktin selviytymisen jälkeen sydän- ja verisuonijärjestelmä soveltuu paremmin reagoimaan toiseen. Tämä esikäsittely on mekaanisesti monimutkainen, mutta adenosiinireseptorit (AR) ovat keskeisiä toimijoita. Tämä johtuu luultavasti siitä, että glukoosin ja/tai hapen puutteessa ATP muuttuu helposti adenosiiniksi, jonka pitoisuus kasvaa veressä ja missä tahansa (paikallisessa) solunulkoisessa ympäristössä.

Ensimmäiset tulokset, jotka yhdistävät AR:n iskeemisen (kanin) sydämen esihoitoon, ilmestyivät 1990-luvulla [145]. A1-tyyppi esitettiin tärkeimpänä reseptorina esikäsittelyssä [146], mutta tämä johtui todennäköisesti siitä, että vuosikymmeniä oli laiminlyöty muiden AR-tyyppien merkityksellinen rooli sydämen toiminnassa.

Iskemia-reperfuusiomallissa A1R- ja A2AR-agonistien synergistinen vaikutus sydänsuojaukseen raportoitiin vuonna 2010 [147]. Sydän- ja verisuonijärjestelmän iskeeminen esikäsittely sai tutkijat keskittymään samanlaisen mekanismin esiintymiseen iskeemisissä aivoissa. Subletaalin iskemian tarjoama suoja aivotursosolukuolemalta on yksi tämän julkaisun aikaisemmista löydöistä [148].

Pian sen jälkeen ilmoitettiin, että AR:t osallistuivat esikäsittelymekanismeihin [149–152]. Tämän artikkelin kannalta olennainen kysymys on, onko mikroglialisilla AR:illa roolia esikäsittelyssä. Ensinnäkin pian tiedettiin, että sekä mikroglialla että astroglialla on merkittävä rooli iskeemisessä esikäsittelyssä [153,154]. Huolimatta AR:n merkityksellisestä roolista mikrogliaa inmoduloimalla, tutkimuksia, joiden tarkoituksena on vastata kysymykseen mikroglian AR:n osallisuudesta aivojen hypoksian jälkeiseen esihoitoon, on vähän [131,155].

Joko mikroglialAR:t eivät ole tärkeitä aivojen iskeemiselle esikäsittelylle tai iskeemisiin aivoihin liittyvä työ on keskittynyt hermosoluihin, koska iskeemisessä sydämessä painopiste asetettiin sydänlihassoluihin.

Aivojen iskemia-reperfuusiovauriossa on osoitettu AR:iden kohdentamisen hermoja suojaava rooli, vaikka A1R-reseptorin aktivaatio on hermostoa suojaavaa, lääkkeillä, jotka aktivoivat näitä reseptoreita, on kardiovaskulaarisia sivuvaikutuksia; täten vaihtoehtona on estää A2AR:n aiheuttama vaikutus käyttämällä antagonisteja, jotka ovat yleensä erittäin turvallisia [156]. Lisäksi AR:ien ilmentyminen voi muuttua iskeemisen vamman jälkeen [105,157–162].

Yhteenvetona voidaan todeta, että AR:t ovat todennäköisesti merkityksellisiä iskemiassa aktivoituvien mikrogliattien toiminnalle ja kohtalolle [97, 163–167]. Abbracchio ja Cattabeni ehdottivat jo vuonna 1999, että A2AR:n antagonistit voisivat olla hyödyllisiä hermosolujen suojauksessa sekä vähentämällä glutamaatin, kiihottavan hermovälittäjäaineen, vapautumista hermosoluissa ja säätelemällä mikrogliasolujen aktivaatiota [105].

7. Mikroglia ikääntymisessä ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa, ystävä vai vihollinen?

Mikrogliat ovat tärkeitä tapahtumissa, jotka aiheuttavat hermosolujen kuoleman hermoston kehittymisen aikana, ja myös puhdistamisessa tällaisen hermosolujen kuoleman jälkeen. Olisi naiivia ajatella, että ilman kliinisiin oireisiin johtavia tapahtumia, eli elinikäisissä fysiologisissa/terveissä aivoissa, mikroglia pysyy staattisena.

Vaikka tiedot ovat niukat, hermosolujen kuolemaa tapahtuu koko yksilön elämän, vaikkakin paljon hitaammin kuin hermoston kehittymisen aikana. Vuonna 2007 tehdyssä peruskatsauksessa [168] korostetaan, että mikroglian ja kehitysvaiheessa olevien hermosolujen välinen ristikeskustelu sisältää muun muassa Purkinjen solukuoleman mikroglian aiheuttaman hengityspurskeen, neuronaalapoptoosiin ja mikroglian aiheuttamaan synaptogeneesiin ja synaptiseen tekijöiden vapautumisen mikrogliasta. ominaisuuksia. Mikroglian rooli keskushermoston homeostaasin ylläpitämisessä terveissä aivoissa on vähemmän tunnettu.

Graeberin sanoin se viittaa mikrogliaan seuraavasti: "Sähköasentajien tapaan ne pystyvät poistamaan defunctaksonin terminaalit, mikä auttaa hermosolujen yhteyksiä pysymään ehjinä" [169].

Sen lisäksi, että ne poistavat soluja, jotka on suunnattu kuolemaan kehityksen aikana, hypoteesi on, että aikuisten vaiheissa mikrogliat auttavat poistamaan soluja, jotka on kohdistettu kuolemaan, esim. ne, jotka eivät ole kovin aktiivisia ja kuolevat, vahvistaakseen eloonjääneiden synaptisia yhteyksiä. solut ja vahvistavat hermopiirit, jotka vaikuttavat tarpeellisilta.

Hermosolujen kuoleman arvioinnin tavoitteena on yleensä havaita taustalla oleva patologia.

Mielestämme tämä pitäisi kyseenalaistaa, koska hermosolujen kuolemaa ei voida sulkea pois terveissä aivoissa. On houkuttelevaa spekuloida, että fysiologinen ikääntyminen korreloi hermosolujen häviämisen kanssa, mutta vahvistaa synaptisia yhteyksiä, joita yksilö eniten tarvitsee jokapäiväisessä elämässään. Muutama vuosi sitten havaittiin, että hermosolut voivat kuolla useilla tavoilla: "sisäinen ja ulkoinen apoptoosi, nekroosi, nekroptoosi, parthanatos, ferroptoosi, apoptoosi, autofaginen solukuolema, autos, autolyysi, proptoosi, pyroptoosi, kudosten hajoaminen ja mitokondrioperme15" ].

Jotkut niistä voivat todennäköisesti toimia terveen ikääntyneen yksilön aivoissa, eli ei vain potilailla, jotka kärsivät hermostoa rappeutuvista sairauksista tai potilaista, jotka kärsivät aivohalvauksesta. Huolimatta vaikeuksista arvioida hermosolujen kuolemaa ja hermosolujen ja mikroglioiden ristipuheita aikuisten aivoissa, tarvitaan tulevaa työtä kaksisuuntaisten vuorovaikutusten vahvistamiseksi ja taustalla olevien mekanismien tulkitsemiseksi.

8. M1/M2-tasapainon vinouttaminen kohti neuroprotektiivista M2-fenotyyppiä

Mikroglian todellista tilaa ikääntyneissä aivoissa ei ole täysin selvitetty. On kuitenkin oletettu, että ikääntyvä mikroglia voi myötävaikuttaa ikääntymiseen liittyviin neurologisiin sairauksiin. Vanhenevien mikroglioiden fagosytoosin väheneminen todennäköisesti estää roskien riittävän poistumisen ja alttiuden aktivoitua M1-reitin kautta, kun taas M2-fenotyypin kehittymisen vaikeus saattaa haitata. fysiologinen tehtävä suojella hermosoluja kuolemalta [170–172]. Joka tapauksessa mikroglian vanhenemisen välttäminen näyttää hyvältä strategialta vähentää hermostoa rappeuttavien sairauksien riskiä.

Toisin sanoen vähentynyt mikroglian vanheneminen voi olla fysiologisen ikääntymisen taustalla. On huomattava, että osa mikrogliasoluista aktivoituu fysiologisessa ikääntymisessä. Terveiden, 19–79-vuotiaiden koehenkilöiden positroniemissiotomografialla (PET) tehdyt aivotutkimukset aktivoituneen mikroglian merkkiaineella (R)-[11C]PK11195 osoittivat lisääntynyttä aktivaatiota ikääntymisen myötä. Tekijät päättelevät, että "aktivoitunutta mikrogliaa esiintyy useilla aivokuoren ja subkortikaalialueilla terveen ikääntymisen aikana, mikä viittaa laajalle levinneeseen hermosolujen menetykseen" [173].

Tutkiessaan kannabinoidireseptorien ilmentymistä ja toimintaa lepäävissä ja aktivoiduissa mikroglioissa havaitsimme, että kannabinoidi-CB1- ja CB2-reseptorien inmicroglia (lepää) ilmentyminen AD:n siirtogeenisestä jyrsijämallista oli samanlainen kuin villityypin hiirten mikroglian aktivoitumisen yhteydessä. Koska AD-eläinmallien kognition puutteet ovat ilmeisiä vasta ikääntymisen myötä, oli houkuttelevaa spekuloida, että tietynasteinen krooninen aktivaatio oli hermostoa suojaavaa. Oletetaan, että tällainen aktivaatio muodostuu soluista, jotka ovat vinossa M2-fenotyyppiin [174].

GPCR-toimintoa moduloi vuorovaikutus muiden superperheen jäsenten kanssa. Olemme löytäneet mielenkiintoisia tuloksia kannabinoidireseptoreista. Kannabinoidireseptoreita on kahta tyyppiä, CB1 ja CB2, ja molemmat pystyvät olemaan vuorovaikutuksessa AR:n kanssa. Mikrogliassa A2AR voi olla suoraan vuorovaikutuksessa CB2R:n kanssa ja tuloksena olevan kompleksin rakenne on sellainen, että A2AR:n salpaus selektiivisellä antagonistilla lisää signalointia CB2R:n kautta [54].

A2AR-antagonistit näyttävät jälleen kerran hyödyllisiltä; tässä tapauksessa lisäämällä sellaisen reseptorin toimintaa, jonka gliasoluissa ilmennettynä pidetään hermostoa suojaavana [175–177]. Kannabinoidireseptoreita pidetään nykyään lupaavina terapeuttisina kohteina neurodegeneratiivisten sairauksien torjunnassa [178–180]. Katsaus A2AR:ta sisältävien heteromersiinin neurodegeneratiivisten tapahtumien ja mikrogliaaktivaation roolista on esitetty julkaisussa [57]. A2AR säätelee useita mikrogliaaktivaatiosta johdettuja toimintoja.

Ensinnäkin A2AR-aktivaatio moduloi mikroglian motiliteettia [181]. Lisäksi havaitsimme sekagliaviljelmissä (astrosyytit/mikroglia), että A2AR:n aktivointi johtaa aktivoituneiden mikroglioiden aiheuttaman typpioksidin vapautumisen voimistamiseen. Vaikutus riippui astroglian läsnäolosta, vaikka sekä A2AR:n ilmentyminen että NO-syntaasi-II-immunoreaktiivisuus havaittiin vain mikrogliassa.

Nämä vaikutukset, joita ei havaittu A2AR KO -eläimistä saaduissa yhteisviljelmissä, viittaavat siihen, että A2AR-salpauksen tarjoama hermosuojaus tulee ainakin osittain vaikutuksista, joita välittävät aktivoidussa mikrogliassa ilmentyvät reseptorit [129]. Toinen A2AR-antagonistien vaikutus johtuu negatiivisista vaikutuksista. ylikuuluminen, kun A2A- ja CB2-reseptorit ilmaistaan ​​heteromeereinä [54,182].

Heteromeerin sisällä tapahtuvien protomeerien välisten vuorovaikutusten ansiosta A2AR:n aktivaatio estää osittain CB2R-välitteisen signaloinnin, joka mikroglialeissa johtaa hermoja suojaavien tekijöiden tuotantoon. Siksi A2AR:n estäminen vähentäisi pro-inflammatoristen välittäjien ilmentymistä (A2AR:n kautta) ja vapauttaisi CB2R-aktivaation jarrun, mikä johtaisi hermoja suojaavien molekyylien tuotantoon (kuva 2B). Hippokampuksessa tehdyt tutkimukset tunnistivat myös A2AR:n moduloivan mikroglian muodostumista ja aktivoitumista [102]. Mikrogliasolulinjalla tehdyissä kokeissa A2AR-antagonistit vähentävät aktivoituneiden mikroglioiden lisääntymistä ja aivoperäisen neurotrofisen tekijän (BDNF) vapautumista näiden solujen toimesta [182].

Katsaus mikroglian A2AR:n kohdistamisen mahdollisuuksiin torjua hermostoa rappeuttavia sairauksia löytyy julkaisusta [183]. Muut AR-tyypit voivat osallistua neurodegeneratiivisiin sairauksiin liittyvien mikroglian aktivaation säätämiseen, mutta ne vaikuttavat vähemmän merkityksellisiltä kuin A2AR. Vaikka A3R ilmentyy mikrogliasoluissa [184], uusissa julkaisuissa esitetään A2AR-antagonistien ja A1R-agonistien vaikutus tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoon [185].

Nyt on tarpeen käsitellä AR-tyyppien ilmentymistä levossa ja aktivoiduissa M1- ja M2-mikroglioissa ja käsitellä M2-fenotyyppiin suuntautumisen mekanismeja, jotka kohdistuvat AR:hen ja AR:ta sisältäviin heteromeereihin.

Tekijän panokset: RF ja GN suunnittelivat paperin. IR-R., AL ja RR-S. skannattu tietokanta valita ad hoc -paperit ja ryhmitellä ne eri osien otsikoiden mukaan. RF kirjoitti osiot 1-5 ja GN 6-8. Kaikki kirjoittajat muokkasivat käsikirjoituksen ja hyväksyivät lopullisen version. Allakirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat osittain MCIU/AEI-apuraha #RTI2018-094204-BI00 ja SAF2017-84117-R espanjalaiselta "Ministerio de Ciencia, Universidades e Investigación" ja espanjalainen "Agencia" Estatal de Investigación" (se sisältää EU:n FEDER-varat). Katalonian aluehallitus pitää Barcelonan yliopiston tutkimusryhmää huippuluokan (ryhmäkonsolidaatti #2017 SGR 1497), joka ei rahoita erityistä rahoitusta reagensseille tai palveluiden maksamiseen tai Open Access -maksuihin.

Institutionaalisen arviointilautakunnan lausunto: Ei sovelleta.

Ilmoitettu suostumus: Ei sovelleta.

Tietojen saatavuusilmoitus: Taulukon 1 tiedot ovat suoraan haettavissa osoitteesta https://www.proteinatlas.org/search/adenosine+receptor (Käytetty 12. huhtikuuta 2021).

Eturistiriidat: Tekijät ilmoittavat, ettei eturistiriitoja ole. Rahoittajalla ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelussa; tietojen keräämisessä, analysoinnissa tai tulkinnassa; käsikirjoituksen kirjoittamisessa tai tulosten julkaisupäätöksessä.

Viitteet

1. Liu, B.; Teschemacher, AG; Kasparov, S. Astroglia solukohteena hermosolujen suojauksessa ja neuropsykiatristen häiriöiden hoidossa. Glia 2017, 65, 1205–1226. [CrossRef] [PubMed]

2. Kwon, HS; Koh, S.-H. Neuroinflammaatio neurodegeneratiivisissa sairauksissa: mikroglian ja astrosyyttien roolit. Transl.Neurodegener. 2020, 9, 1–12. [CrossRef]

3. Dipatre, PL; Gelman, BB Mikrogliasolujen aktivaatio ikääntymisessä ja Alzheimerin taudissa: Osittainen yhteys neurofibrillaariseen sotkeutumiseen hippokampuksessa. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997, 56, 143–149. [CrossRef] [PubMed]

4. Rogers, J.; Luber-Narod, J.; Styreeni, SD; Civin, WH Immuunijärjestelmään liittyvien antigeenien ilmentyminen ihmisen keskushermoston soluilla: Suhde Alzheimerin taudin patologiaan. Neurobiol. Ikääntyminen 1988, 9, 339–349. [CrossRef]

5. Streit, WJ; Sparks, DL Mikroglian aktivaatio sydänsairauksia sairastavien ja hyperkolesteroleemisten kaniinien aivoissa. J. Mol. Med. 1997, 75, 130–138. [CrossRef]6. Graeber, MB; Li, W.; Rodriguez, ML Mikroglian rooli keskushermoston tulehduksessa. FEBS Lett. 2011, 585, 3798–3805. [CrossRef][PubMed]

7. Madore, C.; Yin, Z.; Leibowitz, J.; Butovsky, O. Microglia, Lifestyle Stress ja neurodegeneration. Immunity 2020, 52, 222–240.[CrossRef] [PubMed]

8. Gehrmann, J.; Bonnekoh, P.; Miyazawa, T.; Oschlies, U.; Dux, E.; Hossmann, K.-A.; Kreutzberg, G. Therat hippokampuksen mikrogliareaktio maailmanlaajuisen iskemian jälkeen: Immuno-elektronimikroskooppi. Acta Neuropathol. 1992, 84, 588–595. [CrossRef]

9. Hickman, S.; Izzy, S.; Sen, P.; Morsett, L.; El Khoury, J. Microglia in neurodegeneration. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1359–1369.[CrossRef]

10. Barron, KD Mikrogliasolu. Historiallinen katsaus. J. Neurol. Sci. 1995, 134, 57–68. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com