Mikroglia-adenosiinireseptorit: esikäsittelystä M1/M2-tasapainon modulointiin aktivoiduissa soluissa Osa 1

Abstrakti:

Hermosolujen eloonjääminen riippuu gliasta eli astrogliasta ja mikrogliasta. Neuronit kuolevat ja mikrogliat aktivoituvat hermostoa rappeuttavien sairauksien lisäksi myös fysiologisen ikääntymisen yhteydessä.

Gliasolut ovat tärkeä tukisolu aivoissa, ja niiden on useiden vuosien ajan uskottu vain tukevan ja ylläpitävän hermosolujen toimintaa. Viime vuosien tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että gliasoluilla on erittäin tärkeä rooli aivoissa ja että ne liittyvät läheisesti useisiin neurologisiin toimintoihin, mukaan lukien niiden vaikutus muistiin.

Gliasolut voivat tuottaa erilaisia ​​välittäjäaineita ja neurotrofisia aineita, jotka voivat suoraan tai epäsuorasti vaikuttaa hermosolujen toimintaan ja verkkoyhteyksiin. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että gliasoluilla on myös erittäin tärkeä rooli pitkäaikaisen muistin muodostumisessa ja varastoinnissa.

Tuore tutkimus osoittaa, että gliasolut voivat vapauttaa D-seriini-nimistä välittäjäainetta, joka voi sitoutua glutamaattireseptoreihin edistämään yhteyksiä ja tiedonsiirtoa hermosolujen välillä. Lisäksi gliasolut voivat moduloida synaptista plastisuutta, tuottaa pitkäaikaisia ​​muutoksia oppimis- ja muistiprosesseissa ja muodostaa pitkäaikaisia ​​varastointijälkiä aivoihin.

Lisäksi gliasolut voivat myös ylläpitää hermoympäristön puhtautta ja vakautta poistamalla aineenvaihduntajätteitä ja hermosolujen tuottamia myrkyllisiä aineita aivoissa. Tämä edistää myös aivojen neurologisten toimintojen hyvää kehitystä ja normaalia toimintaa.

Siksi gliasolut liittyvät läheisesti muistiin, ja ne voivat vaikuttaa aivojen muistitoimintoihin useiden reittien kautta. Vaikka gliasolut on jätetty huomiotta aiemmissa tutkimuksissa useiden vuosien ajan, ihmiset ovat nyt vähitellen ymmärtäneet niiden merkityksen, millä on suuri merkitys aivojen toiminnan ja sairauksien hoidon syvälliselle ymmärtämiselle.

Siksi meidän tulee aktiivisesti kiinnittää huomiota gliasolujen rooliin ja vaikutukseen aivoissa, kunnioittaa tieteellisen tutkimuksen tuloksia ja tarttua uusiin tieteellisiin ja teknologisiin kehityssuuntiin ja hoitomenetelmiin, jotta ihmisen aivot voivat toimia täydellisemmin ja terveellisemmin. osavaltio. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääkeaine, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanche deserticolan teho johtuu sen sisältämistä useista aktiivisista ainesosista, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin eri tavoin.

Napsauta Tiedä 10 tapaa parantaa muistia

Aktivoitunut mikroglia, jota pidettiin kerran haitallisena, ilmentää kahta pääfenotyyppiä: tulehdusta edistävää eli M1:tä ja hermostoa suojaavaa eli M2:ta. Kun hermotulehdus eli mikrogliaaktivaatio tapahtuu, on tärkeää saavuttaa hyvä M1/M2-tasapaino, eli jossain vaiheessa M1-mikroglia on vinoutunut M2-soluihin kroonisen tulehduksen estämiseksi ja hermosolujen selviytymisen mahdollistamiseksi.

G-proteiiniin kytketyt reseptorit yleensä ja adenosiinireseptorit erityisesti ovat potentiaalisia kohteita M2-solujen määrän lisäämiselle. Tässä artikkelissa kuvataan mikrogliaaktivaation taustalla olevia mekanismeja ja analysoidaan, voivatko nämä ensimmäiselle vahingolliselle tapahtumalle altistuneet solut olla valmiita esikäsiteltäväksi reagoimaan paremmin altistumiseen vahingollisemmille tapahtumille. Adenosiinireseptorit ovat merkityksellisiä, koska ne osallistuvat esikäsittelyyn.

Ne voivat myös yli-ilmentyä aktivoiduissa mikrogliasoluissa. Tässä käsitellään adenosiinireseptorien ja adenosiinireseptorien ja kannabinoidien terapeuttisten kohteiden muodostamien kompleksien mahdollisuuksia tarjota mikrogliavälitteistä hermosuojaa.
Avainsanat: neurodegeneraatio; ikääntyminen; Parkinsonin tauti; Alzheimerin tauti; hermosolujen suojaus;hermosolujen eloonjääminen; kannabinoidit; reseptorin heteromeerit.

1. Esittely

Gliasolut ovat keskeisiä toimijoita keskushermoston (CNS) toiminnassa. Astrosyytit ovat enemmän huolissaan hermosolujen energia- ja rakenteellisten tarpeiden tyydyttämisestä, kun taas mikroglialla on valvontatoiminto, joka koostuu pääasiassa hermosolujen suojelemisesta haitallisilta tapahtuvilta, mutta myös niiden eliminoimisesta. solujätteet fagosytoosin kautta. Astrosyytit muodostavat solukohteen hermosolujen suojaukselle [1,2], mutta tämän katsauksen painopiste on mikroglia. Mikroglioita pidetään keskushermostossa (CNS) sijaitsevina immuunisoluina.

Mikroglia-aktivaatio tapahtuu hermoston kehittymisessä, terveissä aivoissa ja monissa erilaisissa tilanteissa aivohypoksiasta/iskemiasta hermostoa rappeutuvien sairauksien hermosolujen kuolemaan. Ihmisten post mortem -näytteillä tehdyt kokeet osoittavat mikrogliaaktivaation merkkiaineita terveissä aivoissa, toisin sanoen yksilöillä, joilla ei ole kliinisiä neurologisia oireita. [3–5].

Iskeemisessä aivohalvauksessa aktivoituneiden mikroglioiden toimintaa täydentävät verestä tunkeutuvat aktivoituneet makrofagit. Muun muassa epilepsian tai hermostoa rappeuttavien sairauksien tapauksessa makrofageilla ei ole olennaista roolia paitsi tapauksissa, joissa veri-aivoesteen toiminta on heikentynyt. Kaikissa näissä tapauksissa mikroglian/makrofagien aktivaatiota pidetään hermotulehduksena. Jotkut kirjoittajat puhuvat mieluummin mikroglian aktivaatiosta ja lopulta pseudotulehduksesta [6], koska mikroglian aktivaatio ei välttämättä liity mihinkään patologiaan; esimerkiksi kehittyviä aivoja ei pidetä tulehtuneina.

On huomattava, että on olemassa todisteita mikroglian aktivaatiosta elämäntapastressin seurauksena [7]. Yksi ensimmäisistä iskemiaa ja mikrogliaa koskevista kirjoituksista kuvasi hippokampuksessa, kuinka mikroglian fagosytoosia rappeuttavat neuronit aktivoituivat ja ekspressoivat suuren histoyhteensopivuuden MHC-II-kompleksin antigeenejä. [8].

Vaikka akuutti traumaattinen tapahtuma tai aivohalvaus todennäköisesti aiheuttaa mikroglian aktivoitumisen, aktivoituneita mikrogliaa on löydetty aivoista tai potilaista, jotka kärsivät hermostoa rappeutuvista sairauksista [9], muun muassa Parkinsonin taudista (PD) [10,11], Alzheimerin taudista. (AD) [12–14] ja Huntingtonin tauti [15,16]. Mikroglian tarkan roolin tarkasteleminen näissä sairauksissa on haaste, joka on lisännyt tietoisuutta näiden solujen potentiaalista, koska niillä voi olla kaksi pääfenotyyppiä, jotka tunnetaan nimellä M1 ja M2, joista ensimmäinen on tulehdusta edistävä ja toinen neuroprotektiivinen [2].

Alan kultastandardi olisi löytää tapa muuttaa M1-mikroglia M2:ksi lopullisena tavoitteena hidastaa hermostoa rappeutuvien sairauksien etenemistä [17]. Mikroglialaktivaatio arvioitiin ensin fagosyyttikapasiteetilla, immunokemiallisilla tutkimuksilla ja määrittämällä tulehdusta edistävien sytokiinien vapautuminen. Kahden viime vuosikymmenen aikana on otettu käyttöön uusia työkaluja mikrogliafenotyypin (M1, M2 ja välifenotyypit) karakterisoimiseksi molekyylitasolla. Nämä uudet työkalut ottavat pääasiassa huomioon sellaisten proteiinien ilmentymisen, joiden esiintyminen yhdessä fenotyypissä on runsasta ja toisessa niukkaa (katso [18]).

Tällä hetkellä ne tunnetaan M1- tai M2-markkereina, ja huomattava osa niistä on identifioitu kaupallisilla ad hoc -vasta-aineilla, jotka ovat jo saatavilla ilmentymisen havaitsemiseksi jopa luonnollisista lähteistä (kuten aivoviipaleista).

Aktivoituneiden mikroglioiden polarisaatiosta on syntynyt kiistoja, jotka ovat jopa johtaneet M1- ja M2-solujen olemassaolon kieltämiseen. [19]. On ehdotettu, että aktivoitujen makrofagien ja mikroglioiden fenotyyppi muodostuu soluvalikoimasta, jossa on päällekkäisiä toimintoja ja markkereita [20]. M1/M2-nimikkeistö on kuitenkin ollut ja on nykyään perustavanlaatuinen sekä makrofagien että mikrogliatutkimuksen aloilla. On syytä huomata, että M2-makrofagit tai mikrogliat voidaan jakaa edelleen ryhmiin 2a, 2b, 2c ja 2d (katso [21–26]).

Esimerkkinä äskettäinen raportti osoittaa, että interleukiinihoidolla syntyneen M2-vinolaisen mikroglian siirto johti motoristen toimintojen huomattavaan palautumiseen selkäydinvauriomallissa (SCI). Kirjoittajat päättelivät: "Tuloksemme osoittivat, että IL-4-stimulaatiolla saatu M2-mikroglia voi olla lupaava ehdokas SCI:n solunsiirtohoitoon" [27].

G-proteiiniin kytketyt reseptorit (GPCR:t) moduloivat aktivaatiotapahtumia mikrogliassa. Tässä katsauksessa olemme valinneet GPCR:ien alaryhmän, nimittäin adenosiinireseptorit (AR:t), koska ne ovat tärkeitä toimijoita mikrogliatoiminnassa ja koska on olemassa AR:iin kohdistuvia lääkkeitä, jotka on äskettäin hyväksytty neurodegeneratiivisten sairauksien hoitoon (katso alla).

2. Purinergiset P1- ja P2-reseptorit

Purinergiset hermot löysi edesmennyt professori Geoffrey Burnstock, todella inspiroiva tiedemies [28–30]. Puriininukleotidi, ATP, voi vapautua hermoston eri soluista (katso [31]); kuitenkin joissakin hermosoluissa se voi varastoitua rakkuloihin ja vapautua ärsykkeen vaikutuksesta (katso historiallinen näkökulma kohdasta [32]).

Sen lisäksi, että se toimii välittäjäaineena, solunulkoiseen väliaineeseen vapautuvalla ATP:llä on erilaisia ​​​​vaikutuksia ihmiskehon jokaisessa järjestelmässä. Näitä toimia välittävät niin sanotut P2-purinergikreseptorit, jotka sijaitsevat reagoivan solun pinnalla.

P2-reseptoreita on kahta tyyppiä, ne, jotka ovat ligandiporttiaisia ​​ionikanavia, jotka muodostuvat tähän mennessä löydettyjen seitsemän eri alayksikön homotrimeerien tai heterotrimeerien (P2X1 - P2X7) [33] ja GPCR:t, jotka tunnetaan nimellä P2Y, kahdeksan jäsentä [34]. Käytännössä missä tahansa ihmiskehon solussa, esimerkiksi munuaisissa [35] tai keuhkoissa [36], on yksi tai useampi kuin yksi näistä reseptoreista.

Tämä artikkeli ei keskity P2-reseptoreihin vaan P1- (tai adenosiini-)-reseptoreihin, jotka tunnistavat nukleosidijohdannaisen, adenosiinin, joka muodostuu ATP:n solunulkoisen hajoamisen jälkeen. Alladenosiinireseptoreita ilmentyy ihmisen aivoissa, mutta eri tasoilla riippuen tietystä alueesta (taulukko 1). Mielenkiintoista on, että mRNA-transkriptien ilmentyminen kaikentyyppisille adenosiinireseptoreille on kohonnut tyviganglioissa.

Ektonukleotidaasit hajottavat solunulkoisen ATP:n AMP:ksi, joka on substraatti ekto-50nukleotidaasille (CD73), jonka reaktiotuote on adenosiini (solunulkoinen). Solunsisäinen adenosiini osallistuu moniin aineenvaihduntaprosesseihin. Itse asiassa adenosiinia voidaan vapauttaa soluista solunulkoiseen ympäristöön ja vastavuoroisesti se voidaan ottaa takaisin ATP:n syntetisoimiseksi uudelleen anabolisia reittejä pitkin.

On myös mahdollisuus muuttaa solunulkoinen radenosiini solunulkoiseksi inosiiniksi käyttämällä ektoadenosiinideaminaasia [37–42]. Toisaalta adenosiini vaikuttaa hermosoluissa sijaitseviin P1-reseptoreihin, mutta se ei vapaudu synaptisten rakkuloiden kautta; siksi sitä ei pidetä välittäjäaineena vaan hermomodulaattorina. Toisaalta P1-reseptoreita ilmentyy käytännössä kaikissa ihmiskehon soluissa, mikrogliat mukaan lukien.

P1- tai adenosiinireseptorit kuuluvat G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien (GPCR) superperheeseen. Tähän mennessä on löydetty neljä: A1, A2A, A2B ja A3. A1 ja A3 kytkeytyvät Gi:hen, mikä inaktivoi adenylaattisyklaasia ja alentaa solunsisäisiä cAMP-tasoja. A2A ja A2B kytkeytyvät Gs:iin aktivoiden näin adenylaattisyklaasia ja lisäämällä solunsisäisiä cAMP-tasoja.

Siksi adenosiinireseptorin (AR) aktivaatio säätelee proteiinikinaasi A -aktiivisuutta (PKA). Lisäksi PKC voi aktivoitua A2B-reseptorivälitteisen intrasellulaarisen kalsiummobilisaation kautta [43–45], ja se voi vaikuttaa myös muihin reitteihin, esim. mitogeeniaktivoituun proteiinikinaasireitti (MAPK). Lopuksi adenosiinin vaikutus AR:iin vaikuttaa eri tavalla ionivirtoihin [46].

On huomattava, että GPCR:t voivat olla vuorovaikutuksessa johtaen heteromeereihin, joiden toiminta on erilainen kuin vuorovaikutuksessa olevien reseptorien [47]. On olemassa useita esimerkkejä AR:iden muodostamista heteromeereistä; ne voivat olla vuorovaikutuksessa toistensa kanssa esimerkiksi muodostaen A1-A2A- ja [48–51] A2A-A2B-komplekseja [52,53] tai muiden GPCR-superperheen jäsenten kanssa muodostaen esimerkiksi A2A-CB1:n. tai A2A-CB2-kompleksit [54–56].

On olemassa vankkaa näyttöä AR:tä sisältävien heteromeerien merkityksestä mikrogliaaktivaation moduloinnissa ja terapeuttisina kohteina hermostoa rappeuttavien sairauksien torjunnassa [57].

Mitokondrioiden homeostaasi hermosoluissa näyttää olevan avaintekijä hermoston rappeuman estämisessä [58]. Vaikka GPCR:iden uskotaan toimivan vasteena solunulkoisille ärsykkeille, niitä voidaan löytää myös mitokondrioista [59–61], missä ne voivat osallistua oksidatiivisen taakan ja mitokondrioiden suorituskyvyn säätelyyn.

Tulevaisuus näyttää, voivatko GPCRsin neuronaaliset ja/tai gliamitokondriot olla terapeuttisia kohteita hermostoa rappeuttavien sairauksien torjunnassa. Mielenkiintoista on, että hermostoa rappeuttavien sairauksien riski pienenee luonnollisten adenosiinireseptoriantagonistien, nimittäin teofylliinin (tee) ja kofeiinin (kahvi- ja kolajuomien) nauttimisen jälkeen [62–77].

For more information:1950477648nn@gmail.com