Meksikon kolorektaalisyöpätutkimuskonsortio (MEX-CCRC): Etiologia, diagnoosi/ennuste ja innovatiiviset hoidot, osa 1

Abstrakti:

Vuonna 2013 Facultad de Estudios Superiores Iztacalan biolääketieteen tutkimusyksikön tutkijoiden yhteisö totesi, että paksusuolen syöpä (CRC) on toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy maailmanlaajuisesti ja että se oli laiminlyöty sairaus, joka lisääntyi nopeasti Meksikossa. Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) perusti intramuraalisen konsortion, johon kuuluu monitieteinen ryhmä tutkijoita, teknikoita ja jatko-opiskelijoita auttaakseen ymmärtämään tätä patologiaa Meksikossa.

Syövän ja ihmisen immuniteetin välillä on läheinen yhteys. Ihmisen immuunijärjestelmä on joukko monimutkaisia ​​ja hyvin koordinoituja fysiologisia ja biokemiallisia prosesseja, jotka voivat suojata ihmiskehoa infektioiden ja sairauksien uhalta, ja se on yksi tärkeimmistä elimistön itsesuojelujärjestelmistä. Mutta kun immuunijärjestelmämme on heikentynyt, kehomme tulee alttiimmaksi monille erilaisille sairauksille, mukaan lukien syöpä.

Ja monien syöpäpotilaiden immuunijärjestelmä on jo heikentynyt. Siksi vastustuskyvyn parantaminen voi tehokkaasti estää syöpää ja muita sairauksia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että hedelmiä, vihanneksia ja viljoja sisältävät ruoat voivat auttaa parantamaan vastustuskykyä. Nämä ruoat sisältävät paljon vitamiineja, hivenaineita ja muita ravintoaineita, jotka auttavat lisäämään immuunisolujen elinvoimaa ja siten parantamaan kehon vastustuskykyä.

Lisäksi oikea fyysinen harjoittelu voi myös parantaa vastustuskykyä. Oikea harjoitus voi edistää verenkiertoa, tehostaa sydän- ja keuhkotoimintaa, lisätä kehon aineenvaihduntaa, vähentää myrkkyjen kertymistä elimistöön ja parantaa siten immuunijärjestelmän tehokkuutta.

Mikä tärkeintä, positiivisen asenteen säilyttäminen voi auttaa ihmisiä torjumaan monia sairauksia, mukaan lukien syöpää. Psykologiset tekijät vaikuttavat siihen merkittävästi. Hyvä asenne voi edistää kehon toimintojen normaalia toimintaa ja vahvistaa kehon vastustuskykyä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että vastustuskyvyn parantaminen voi tehokkaasti ehkäistä sairauksien, kuten syövän, esiintymistä. Hyvät elämäntavat ja mentaliteetti ovat erittäin tärkeitä immuunijärjestelmän terveydelle. Siksi meidän tulee yrittää parhaamme säilyttääksemme terveellisen ruokavalion, kohtuullisen liikunnan ja positiivisen asenteen, parantaaksemme vastustuskykyämme ja suojellaksemme terveyttämme. Tästä näkökulmasta meidän on parannettava vastustuskykyämme. Cistanche voi parantaa merkittävästi koskemattomuutta, koska lihatuhka sisältää erilaisia ​​biologisesti aktiivisia komponentteja, kuten polysakkarideja, kaksi sientä, Huang Li jne. Nämä komponentit voivat stimuloida immuunijärjestelmää. Erityyppiset solut järjestelmässä lisäävät niiden immuunitoimintaa.

Napsauta cistanchen terveyshyötyjä

 
Tämä artikkeli kertoo Meksikon kolorektaalisyöpätutkimuskonsortion (MEX-CCRC) kehittämästä työstä: konsortion luomisesta, sen jäsenistä sekä lyhyen ja pitkän aikavälin tavoitteista. Lisäksi se on kertomus tämän projektin saavutuksista. Lopuksi pohdimme mahdollisia strategioita CRC:tä vastaan ​​Meksikossa ja vertaamme kaikkia esitettyjä tietoja toiseen kansainväliseen strategiaan CRC:n ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi. Uskomme, että konsortion ominaispiirteet on säilytettävä kansallisen strategian käynnistämiseksi, ja raportoidut tiedot voivat olla hyödyllisiä tulevaisuuden yhteistyön luomisessa muiden Latinalaisen Amerikan ja maailman maiden kanssa.

Avainsanat:

Meksikon kolorektaalisyöpätutkimuskonsortio (MEX-CCRC); peräsuolen syöpä; paksusuolen syövän diagnoosi; paksusuolen syövän ennuste; kolorektaalisyövän hoito; kasvainten vastainen immuunivaste.

1. Ongelma

CRC on kolmannella sijalla ilmaantuvuuden suhteen ja toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy maailmanlaajuisesti, yli 1,9 miljoonalla tapauksella vuonna 2020 [1]. Useimmat epidemiologit arvioivat, että CRC-tapausten määrä nousee 3,2 miljoonaan vuoteen 2040 mennessä [2].

Meksikossa CRC-kuolleisuus on lisääntynyt vuosittain 2,7 prosenttia miehillä ja 1,3 prosenttia naisilla [3]. Erityisesti molempien sukupuolten CRC:hen liittyvät kuolleisuustiedot osoittavat, että vuodesta 1990 vuoteen 2020 se kasvoi 489 prosenttia. Jotain vastaavaa on tapahtumassa muissa Latinalaisen Amerikan maissa (kuva 1a, b), joissa CRC:n ilmaantuvuus ja kuolleisuus lisääntyvät nopeasti istuvamman elämäntavan ja huonojen ruokailutottumusten vuoksi.

Samaan aikaan Yhdysvallat ja Kanada käyttivät varhaisen seulonnan havaitsemisstrategioita, jotka näyttävät auttavan johtamaan vakaaseen CRC-kuolemien määrään. Näin ollen endoskooppisten tutkimusten laatua ja sen varhaista soveltamista tulisi parantaa Latinalaisen Amerikan maissa askeleena eteenpäin CRC:n havaitsemisessa aikaisemmissa vaiheissa ja sen ilmaantuvuuden ja kuolleisuuden vähentämisessä.

Vaikka Meksikossa CRC:n varhaisen diagnoosin ja riittävän ja oikea-aikaisen hoidon asianmukainen seulonta on valtion terveydenhuoltojärjestelmän vastuulla, tutkimustuki biomarkkerien löytämiseksi ja uusien hoitojen kehittämiseksi auttaa parantamaan tätä vastuuta.

Tässä katsauksessa olemme koonneet Mex-CCRC:n, CRC-tutkimukseen keskittyneen meksikolaisten tutkijoiden monitieteisen ryhmän, viimeaikaiset havainnot. Ensimmäinen tavoitteemme oli syventää ymmärrystämme taudin kolmesta näkökulmasta: etiologiasta, diagnoosista ja ennusteesta sekä terapiasta biolääketieteen perustasolla tämän taudin tietämyksen laajentamiseksi.

2. Konsortion perustaminen

Vuoden 2013 tienoilla CRC:n perus- ja kliininen tutkimus oli lähes olematonta Meksikossa. Kolmenkymmenen vuoden (1983–2013) CRC-tutkimuksista tehty kirjallisuushaku johti vain muutamaan Meksikosta peräisin olevaan artikkeliin. Suurin osa tapausraporteista oli peräisin meksikolaisista sairaaloista, ja muutamia alkuperäisiä tutkimustutkimuksia löydettiin. Näin ollen kasvava ja tärkeä sairaus, kuten CRC, on ruokkinut ryhmäämme luomaan uutta tietoa tällä alalla.

Siksi ryhmä tutkijoita on vuodesta 2013 lähtien päättänyt työskennellä joidenkin hankkeiden parissa valottaakseen CRC:n biolääketieteellistä perustutkimusta ja siten vahvistanut MEX-CCRC:tä, joka pyrkii ymmärtämään CRC:n kehittymiseen ja levinneisyyteen liittyviä mekanismeja. riskitekijöistä mahdollisiin uusiin hoitoihin (lisäkuva S1).

Tässä katsauksessa keskustelemme tähänastisista panoksistamme ja käsittelemme useita CRC-kehitykseen liittyviä tekijöitä eri näkökulmista. Olemme parhaillaan tekemässä tutkimusta ihmispotilaiden kanssa, joissa joissain tapauksissa haluamme soveltaa ja/tai syventää tutkimuksemme tuloksia.

3. Tausta

CRC:tä aiheuttavia tekijöitä on useita ja ne voivat olla ulkoisia, kuten elämäntapa, ja sisäisiä, kuten uusien mutaatioiden peruuttamaton kertyminen, olemassa olevat ituradan mutaatiot tai krooninen ja jatkuva tulehdus [3].

Kuitenkin yli puolet CRC:hen liittyvistä tapauksista ja kuolemantapauksista johtuu muunnettavissa olevista riskitekijöistä, kuten tupakoinnista, runsaasti prosessoituja elintarvikkeita sisältävistä ruokavalioista, alkoholin kulutuksesta, liikkumattomuudesta ja ylipainosta [4]. Lisäksi krooniset tulehdukselliset sairaudet, joille on ominaista immuunijärjestelmän solujen liiallinen rekrytoituminen ja aktivoituminen, kuten tulehdukselliset suolistosairaudet (IBD), joihin kuuluu haavainen paksusuolitulehdus, lisäävät CRC:n kehittymisriskiä 2–3--kertaisesti [ 5–7].

On laajalti hyväksyttyä, että CRC ilmenee sen jälkeen, kun terve kudos etenee syöpää edeltäviksi polyypeiksi, jotka voivat aiheuttaa CRC:lle ominaisen pahanlaatuisen kasvaimen. On tärkeää huomata, että APC-geenin mutaatiot käynnistävät 80–90 prosenttia CRC-polyypeistä ja kasvaimista [8].

Siitä huolimatta, polyypistä kasvaimeksi transformaatioon liittyviä tarkkoja reittejä ei täysin ymmärretä [9]. CRC:n alussa ja varhaisessa vaiheessa se on oireeton; Kuitenkin oireiden ilmaantuessa useimmat potilaat ovat taudin pitkälle edenneessä vaiheessa, ja ennuste on huonompi kuin alkuvaiheessa.

Noin 25 prosentilla potilaista CRC diagnosoidaan paikallisesti pitkälle edenneessä vaiheessa, ja lähes 50 prosentille kehittyy etäpesäke, mikä johtaa hoidon vaikeuksiin ja myöhempään CRC:hen liittyviin kuolemiin [10,11].

Tärkeää on, että kaikkialla maailmassa useimmat diagnostiset ohjelmat perustuvat paksusuolen polyyppien tai kasvainten havaitsemiseen [12]. Siksi esisyöpäpolyyppien varhainen havaitseminen ja oikea-aikainen poistaminen ehkäisee etäpesäkkeiden muodostumista, vähentää kuolleisuutta ja parantaa ennustetta ja elämänlaatua [13].

Erilaisia ​​sytotoksisiin kemoterapioihin perustuvia hoitoja on otettu käyttöön CRC:tä vastaan ​​estämällä kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeitä. Tästä huolimatta potilaan todennäköisyys selviytyä yli viiden vuoden ajan on alhainen johtuen synnynnäisen tai hankitun kasvainresistenssin yleisyydestä, jota esiintyy noin 90 prosentilla metastaattista syöpää sairastavista potilaista [14,15].

4. Meksikon kolorektaalisyöpätutkimuskonsortion avustukset

4.1. Etiologia

4.1.1. Mikrobiota

Viimeaikaiset tutkimukset ovat keskittyneet arvioimaan ravintoaineiden manipuloinnin vaikutusta ruokavaliossa ja sitä, kuinka ne voivat olla mukana CRC:n ehkäisyssä ja hoidossa [16].

Esimerkiksi ravitsemusmieltymykset vaikuttavat tekijöihin, jotka muuttavat isännän mikrobiston koostumusta [17]. Siten ruokavalion hallinta sisällyttämällä elintarvikkeita, kuten hedelmiä, täysjyvätuotteita, maitotuotteita ja vihanneksia, voi vähentää CRC:n esiintyvyyttä maailmanlaajuisesti, koska on riittävästi näyttöä sen ehkäisevästä roolista koliittiin liittyvän paksusuolensyövän (CAC) kehittymisessä [18]. Välimerellinen ruokavalio sisältää suurimman osan edellä mainituista elintarvikkeista, ja se on yhdistetty vähentyneeseen CRC:n kehittymisriskiin (kuva 2a) [19].

Toisaalta välimerellistä ruokavaliota käyttävien terveiden luovuttajien suoliston mikrobiomin analyysi paljasti, että heidän mikrobiossaan on lisääntynyt phyla Verrucomicrobia ja Bacteroidetes, jotka suosivat anti-inflammatorista mikroympäristöä. Toisaalta näiden terveiden luovuttajien suoliston mikrobiomissa havaittiin pienempiä määriä phyla Firmicutes, Euryarchaeota ja Fusobacteria.

Sitä vastoin potilailla, joilla oli tulehduksellinen suolistosairaus (IBD) tai CRC, oli suurempi määrä mikrobiotan jäseniä, jotka edistävät tulehdusta edistävää ympäristöä, mukaan lukien phyla Proteobacteria, Fusobacteria ja Euryarchaeota. Lisäksi IBD-potilailla esiintyi enemmän Firmicutes- ja Actinobacteria-määriä, mutta pienempi verrucomicrobia kuin terveillä henkilöillä [20].

Lisäksi nämä mikrobiotan koostumusmallit olivat samankaltaisia ​​potilailla, joilla oli yleinen vaihteleva immuunivajavuus, jolloin suuremmat määrät proinflammatorista fylaa (Firmicutes, Actinobacteria ja Verrucomicrobia) liittyivät suolen dysbioosiin [21]. Nämä havainnot korostavat ruokailutottumusten merkitystä immuunijärjestelmän ja suoliston mikrobiotan välisessä suhteessa.

Kuva 2. Elämäntyylitekijät, jotka lisäävät riskiä sairastua CRC:hen. a) Epäterveellisen ruokavalion vaikutukset. sisältävät suorat vauriot epiteelisoluille, muutokset suoliston mikrobiotan koostumuksessa ja lisääntynyt nuoli) proinflammatorisissa bakteereissa, mikä johtaa dysbioosiin. Näitä vaikutuksia voidaan tehostaa elintarvikelaatuisella titaanidioksidilla (E171). (b) Dysbioosi lisää IBD:n potentiaalia (punainen nuoli), kuten krooninen paksusuolitulehdus, jossa krooninen tulehdus vahingoittaa epiteelisoluja (punainen nuoli). Lisäksi E171 voi vaikuttaa oksidatiiviseen stressiin ja DNA-korjausreitteihin liittyvien geenien ilmentymiseen. Lisäksi varhainen STAT1-puutos lisäsi paksusuolen solujen vaurioita ja lisääntymistä. (c) Tämän prosessin yhteisvaikutus houkuttelee immuunisoluja havaitsemaan ja eliminoimaan transformoituneita soluja (punainen). MIF-puutos kuitenkin vähentää alueelle värvättyjen makrofagien määrää, ja E171 voi heikentää immuunivastetta. STAT1-puutos johtaa lisääntyneeseen neutrofiilien infiltraatioon, mikä pahentaa tulehdusta.

Lisäksi IL4Ra-puutos johtaa M1-makrofagien polarisaatioon. tulehdusta lisäävä (punainen nuoli). d) Syövän aloitus- ja edistämismekanismeihin voi kuulua muuntuneiden solujen havaitsemisen väheneminen immuunimuutosten seurauksena (sinisellä), mikä johtaa lisääntyneeseen solujen lisääntymiseen ja kasvaimen kasvuun. Lisäksi tässä vaiheessa useat miRNA:t ilmentyvät eri tavalla (punainen nuoli) ja liittyvät tuumorigeneesiin. Luotu BioRender.com.-sivustolla 27. kesäkuuta 2022.

4.1.2. Lihavuus

Yksi tärkeimmistä riskitekijöistä CRC:n kehittymiselle sekä miehillä että naisilla ovat ruokailutottumukset, jotka muiden muutosten ohella lisäävät ylipainon ja liikalihavuuden ilmaantuvuutta. Liikalihavuutta pidetään epidemiana useissa kehittyneissä maissa, ja siitä on tulossa huolestuttava sairaus, koska se liittyy lisääntyneeseen riskiin sairastua sydän- ja verisuonisairauksiin, diabetekseen ja useisiin syöpätyyppeihin, joista CRC erottuu. Tämä yhteys näyttää kuitenkin olevan vahvempi miesten keskuudessa [22].

Although a body mass index (BMI) greater than 25 (>25) liittyy suurempaan riskiin saada CRC [23,24], on raportoitu, että mahasyöpäpotilaiden eloonjääminen on riippumaton BMI:stä. Potilailla, joiden BMI oli > 25, oli paremmat ennusteet ja eloonjäämisluvut kuin niillä, joiden BMI oli < 25, mikä viittaa monimutkaisempiin mekanismeihin kuin ravitsemusindeksit, jotka liittyvät syöpäkuolleisuuteen [25].

Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että ylipaino ja lihavuus voivat johtaa CRC:hen kroonisen tulehdustilan vuoksi, jota suosivat säätelemättömät adipokiinit, tulehdusvälittäjät ja muut tekijät, kuten immuunisolujen infiltraatio [26]. Isännän ja mikrobiotan suhdetta ei kuitenkaan täysin ymmärretä.

4.1.3. Lisäaineet

Elintarvikelaatuinen titaanidioksidi edistää kasvainten muodostumista paksusuolessa.

Elintarvikelaatuinen titaanidioksidi (TiO2) on mikro- ja nanopartikkelien seos, jota käytetään yhtenä yleisimmistä elintarvikelisäaineista elintarviketeollisuudessa keittojen, juustojen, kastikkeiden ja leipomoiden sekä lääkkeiden väriaineena [27].

Tätä elintarvikelisäainetta on kuitenkin käytetty teollisuuspigmenttina, pääasiassa maaleissa, yli kuuden vuosikymmenen ajan. Viime aikoina nanoteknologia on pienentänyt titaanidioksidin hiukkaskokoa, mikä on johtanut nanokokoisen TiO2:n käyttöön. Valitettavasti nanokokoiset hiukkaset voivat päästä hengitysteiden syvemmille alueille, mikä johtaa verenkiertoon siirtymiseen.

Jatkuva tulehdus ja oksidatiivinen stressi ovat tärkeimmät kudosmuutosten aiheuttajat kokeellisissa sisäänhengitysmalleissa. Vuonna 2009 Kansainvälinen syöväntutkimuslaitos (IARC) luokitteli TiO2:n (kutsutaan myös E171:ksi) ryhmään 2B mahdolliseksi syöpää aiheuttavaksi aineeksi ihmisille hengitettynä. Sitten huoli elintarvikelaatuisen TiO2:n haitallisista vaikutuksista saapui välittömästi tutkimusyhteisöön.

Konsortiomme tutki, voiko E171:n oraalinen altistuminen pahentaa paksusuolen kasvaimen muodostumista käyttämällä CAC-hiirimallia. Tässä mallissa jäljittelemme olosuhteita, joissa ihmisellä saattaa olla geneettisten tekijöiden aiheuttama suolistosairaus tai elämäntapa, jossa runsasrasvainen tai hiilihydraattinen ruokavalio saattaa edistää paksusuolen kasvaimen kehittymiseen liittyviä proinflammatorisia ympäristöjä (kuva 2a).

AOM/DSS CAC -mallia käyttämällä osoitimme, että E171 annettuna ihmiselle vastaavana annoksena (5 mg/kg/vrk) lisäsi kasvaimen etenemismarkkerien ilmentymistä CRC:tä sairastavien hiirten paksusuolessa [28]. Tällainen raportti oli ensimmäinen todiste E171:stä paksusuolen kasvainten tehostajana. Myöhemmin Bettini ja hänen ryhmänsä osoittivat, että E171:n antaminen 100 päivän ajan aiheutti paksusuolen preneoplastisia vaurioita AOM/DSS-mallissa [29].

Äskettäin arvioimme geenien deregulaatiota ja havaitsimme, että E171 aiheutti muutoksia immuunijärjestelmän vasteeseen, oksidatiiviseen stressiin ja DNA:n korjaukseen osallistuvien geenien ilmentymisessä sekä syöpien, kuten CRC:n, kehittymiseen osallistuvissa geeneissä [30]. ]. Lisäksi yksi tärkeimmistä löydöistä oli kromosomivaurio, jonka osoittivat E171--indusoidut mikrotumat paksusuolen soluissa [31].

Aiemmin mainittujen todisteiden ja lisätutkimuksien perusteella Ranskan elintarvike-, ympäristö- ja työterveysturvallisuusvirasto (ANSES) kielsi tämän elintarvikelisäaineen vuonna 2019. Lisäksi Alankomaiden elintarvike- ja kuluttajatuoteturvallisuusviranomainen (NVWA) antoi lausunnon TiO2:n liiallisen käytön mahdolliset terveysvaikutukset immuunijärjestelmään. Vuonna 2020 Euroopan elintarviketurvallisuusviranomainen (EFSA) ilmoitti, että E171:tä ei ehkä enää pidetä turvallisena elintarvikelisäaineena sen genotoksisuuden vuoksi.

Ryhmämme tutki myös joitain muita E171:n suun kautta nautitun haitallisia vaikutuksia, ja havaitsimme ahdistuneisuutta muistuttavaa käyttäytymistä. Havaitsimme, että E171 tehostaa rasvaisen ruokavalion aiheuttamaa maksasairautta [32]. Siten mekanismi, jolla E171 parantaa patologioita, kuten syöpää, on selvitettävä täysin.

4.2. Diagnoosi ja ennuste

4.2.1. CRC:n varhainen havaitseminen nestebiopsialla

Epäilemättä yksi kriittisistä syistä CRC:n lisääntymiseen maailmanlaajuisesti on sen varhaisen havaitsemisen vaikeus ja tähän asti saatavilla olevat tuskalliset ja kalliit toimenpiteet, kuten kolonoskopia, histopatologinen analyysi ja kuvantamistutkimukset. Nämä tekniikat eivät kuitenkaan vieläkään täysin täytä kliinisiä tarpeita, koska ne ovat herkkiä ja spesifisiä varhaisten kolorektaalisten kasvainten havaitsemisessa.

Ryhmämme ehdotti äskettäin nestemäisten biopsioiden käyttöä kiertävän vapaan DNA:n (cfDNA) etsimiseksi veriplasmasta. Tämä lähestymistapa saattaa mahdollistaa CRC:n varhaisen havaitsemisen ja kattavan molekyyliprofiilin mahdollisimman pienellä invaasiolla potilaaseen. Hyödyntämällä hiiren CAC-mallia tiimimme suoritti cfDNA-analyysin havaitakseen CRC:hen liittyviä patogeenisiä alleelia ja mutaatioita.

Mutaatiot Ctnnb1:ssä ja Krasissa havaittiin käyttämällä cfDNA:ta paksusuolen kasvaimen kehityksen varhaisissa vaiheissa, mikä vastasi poikkeavien kryptapesäkkeiden muodostumista, varhaisimpia CRC:ssä tunnistettuja histologisia muutoksia. Nämä muutokset cfDNA:ta käyttämällä havaittiin jopa aikaisemmin kuin microPET/CT-kuvaustestit. Siten on mahdollista havaita CRC:hen liittyvät somaattiset mutaatiot hyvin varhain nestebiopsialla; tämä tekniikka voi parantaa CRC:n diagnoosia [33].

For more information:1950477648nn@gmail.com