Metaboliset interventiot tuumoriimmuniteetissa: keskity kaksinkertaisiin reitin estäjiin

Yksinkertainen yhteenveto:

Metabolinen uudelleenohjelmointi on yksi kasvain- ja immuunisolujen merkittävimmistä aineenvaihdunnan muutoksista. Lisäksi aineenvaihduntaan liittyvät signalointireitit, kuten fosfoinositidi-3--kinaasit (PI3K:t), rapamysiinin (mTOR) nisäkäskohde, voivat indusoida kasvainsolujen kasvua, proliferaatiota ja angiogeneesiä. Siksi näiden aineenvaihduntareittien estämistä voidaan pitää mahdollisena terapeuttisena strategiana ihmisen pahanlaatuisissa kasvaimissa. Toisaalta aikaisempien tutkimusten mukaan aineenvaihduntareittien farmakologinen estäminen kaksoisreittiestäjillä voi merkittävästi estää kasvaimen kasvua ja etenemistä, enemmän kuin kutakin reittiä erikseen tukahduttaa. Tämän katsauksen tarkoituksena on tehdä yhteenveto uusimmista metabolisista interventioista kaksireittiestäjien avulla ja keskustella tämän terapeuttisen taktiikan saavutuksista ja rajoituksista.

Cistanche tubulosa-Antitumorin edut

Abstrakti:

Kasvainten ja immuunisolujen aineenvaihdunta kasvainmikroympäristössä (TME) voi vaikuttaa syövän kohtaloon ja immuunivasteisiin. Metabolinen uudelleenohjelmointi voi tapahtua aineenvaihduntaan liittyvien signalointireittien, kuten fosfoinositidi3--kinaasien (PI3K) ja nisäkäskohteen rapamysiinin (mTOR) aktivoitumisen jälkeen. Lisäksi erilaiset kasvaimesta peräisin olevat immunosuppressiiviset metaboliitit metabolisen uudelleenohjelmoinnin jälkeen vaikuttavat myös kasvainten vastaisiin immuunivasteisiin. Todisteet osoittavat, että interventio kasvainten tai immuunisolujen aineenvaihduntareitteihin voi olla houkutteleva ja uusi syövän hoitovaihtoehto. Esimerkiksi erilaisten signalointireittien inhibiittoreiden, kuten fosfoinositidi-3--kinaasien (PI3K:t), antaminen voi parantaa T-soluvälitteisiä kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita. Kaksireitti-inhibiittorit voivat kuitenkin merkittävästi tukahduttaa kasvaimen kasvua enemmän kuin ne estävät kutakin reittiä erikseen. Tässä katsauksessa käsitellään uusimpia metabolisia interventioita kahden reitin estäjien avulla sekä tämän terapeuttisen lähestymistavan etuja ja haittoja.

Avainsanat:

metabolinen interventio; kaksois-inhibiittori; metabolinen uudelleenohjelmointi; syövän hoitoon

1. Esittely

Aineenvaihduntaprosessit muuttavat ravinteet molekyyleiksi, joita kutsutaan metaboliiteiksi monimutkaisen biokemiallisten reaktioiden verkoston kautta, mikä tuottaa energiaa, redox-ekvivalentteja ja makromolekyylejä, kuten RNA:ta, DNA:ta, proteiineja ja lipidejä, jotka ovat välttämättömiä solujen toiminnalle ja selviytymiselle [1,2]. Sytosolinen glykolyysi anaerobisissa olosuhteissa ja mitokondrioiden oksidatiivinen fosforylaatio aerobisissa olosuhteissa ovat energialähteitä normaaleille soluille, vastaavasti [3]. Sitä vastoin "Warburg-ilmiön" mukaan syöpäsolut haluavat saada energiaa sytosolisen glykolyysin kuin oksidatiivisen fosforylaation kautta jopa aerobisissa olosuhteissa [4,5]. Glykolyysin aktivoitumisen jälkeen glykolyyttiset kasvainsolut tuottavat laktaattia, jota pidetään energisenä polttoaineena oksidatiivisille kasvainsoluille. Monokarboksylaattikuljettajat (MCT:t) katalysoivat laktaatin ja muiden monokarboksylaattien protoniin sitoutunutta kuljetusta solukalvojen läpi [6] (kuva 1). Syynä tälle kasvainsolujen taipumukselle on niiden hallitsematon lisääntyminen ja tarve nopealle ATP-syötölle, joka on saatavilla vain glykolyysin kautta [7,8]. Toisaalta useat pääasialliset aineenvaihduntareitit voivat häiriintyä kasvainsoluissa [1]. Saatavilla olevan tiedon mukaan immuunivasteet liittyvät merkittäviin muutoksiin kudosaineenvaihdunnassa, kuten ravinteiden ehtymiseen, hapen kulutukseen sekä reaktiivisten hapen ja typen välituotteiden muodostumiseen [9–11].

Kuva 1. Warburg-ilmiö. Useimmat kasvainsolut tuottavat energiaa pääasiassa sytosolissa tapahtuvan glykolyysin kautta ja tuottavat maitohappoa jopa hapen läsnä ollessa. MCT:t katalysoivat tuotetun laktaatin protoniin sitoutuneen kuljetuksen solukalvojen läpi. Toisaalta normaalit solut käyttävät oksidatiivista fosforylaatiota mitokondrioissa energian tuottamiseksi aerobisissa olosuhteissa

Lisäksi TME:ssä useat metaboliitit voivat vaikuttaa immuunisolujen erilaistumiseen ja efektoritoimintoon [12]. TME:ssä immuuni- ja kasvainsolujen välillä on kuitenkin aina kova kilpailu ravinteiden kuluttamisesta, ja kasvainsolut yleensä voittavat tämän kilpailun proliferatiivisen voimansa ja aggressiivisten ominaisuuksiensa vuoksi [13]. Vastaavasti aineenvaihduntatoimenpiteet voivat olla mahdollinen terapeuttinen lähestymistapa pahanlaatuisten kasvainten hoidossa. On paljastettu, että erilaiset signalointireitit, kuten mitogeeniaktivoitu proteiinikinaasi (MAPK), AMP-aktivoitu proteiinikinaasi (AMPK), rapamysiinin nisäkäskohde (mTOR), hypoksian aiheuttama tekijä 1-alfa (HIF{) {6}} ), PI3K/AKT, Ras ja insuliinireseptori osallistuvat solujen aineenvaihduntaan. Mielenkiintoista on, että nämä reitit ja ristisäätely voivat vaikuttaa kasvaimen kasvuun ja T-soluvälitteiseen immuniteettiin [14,15]. Tässä suhteessa useat tutkimukset osoittivat, että farmakologiset interventiot, joissa käytetään näiden reittien eri estäjiä, voivat määrittää T-solujen metabolisen sopivuuden ja näiden immuunisolujen pysyvyyden [16]. Esimerkiksi sirolimuusianalogeja, kuten mTOR-estäjiä, tutkitaan nyt faasin II ja III kliinisissä tutkimuksissa, koska mTOR-signalointihäiriö indusoi solujen lisääntymistä ja se on yhdistetty erilaisiin ihmisen pahanlaatuisiin kasvaimiin [17]. Tämän terapeuttisen menetelmän eduista huolimatta näiden estäjien käyttö voi kuitenkin aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten munuaistoksisuutta ja lisääntynyttä infektioriskiä, ​​mikä edellyttää hoidon tunnollista seurantaa [18]. PI3K on olennainen tuumorisolujen kasvun, proliferaation ja eloonjäämisen välittäjä, koska kasvainmutaatioiden jälkeen yliaktivoitunut PI3K-alfa (PI3KA) on kriittinen reseptorityrosiinin alavirran signaaleille. Nämä tiedot osoittavat, että selektiivisten PI3KA-estäjien antaminen saattaa olla houkuttelevia terapeuttisia aineita syövän hoidossa. mTOR on PI3K:n alavirran kinaasi avainasemassa solujen kasvussa ja aineenvaihdunnassa. Siksi mTOR:n estäminen on hyödyllistä kliinisissä olosuhteissa useiden syöpien kohdalla [19].

Lisäksi kaksireitti-inhibiittorit voisivat olla tehokkaampia kuin aineenvaihduntareittien säätely erikseen. Samanaikainen glykolyysin ja oksidatiivisen fosforylaation sekä PI3K/AKT/mTOR:n ja muiden reittien sekä molekyyleihin liittyvien molekyylien estäminen kaksoisestäjillä osoitti, että tämä strategia on tehokas useimmissa tapauksissa ja auttaa estämään kasvaimen kasvua ja kehitystä [20–23 ]. Tämä hoitovaste voi kuitenkin olla erilainen eri syövissä. Tässä katsauksessa tiivistettiin kasvain- ja immuunisolujen aineenvaihdunta ja niiden vaikutus toisiinsa. Lisäksi käsitellään kriittisiä signalointireittejä, jotka liittyvät kasvain- ja immuunisolujen aineenvaihduntaan, niihin liittyviä terapeuttisia interventioita kahdella estäjillä, mutta ei aineenvaihduntareittien kaksoisestämistä yhdistelmähoito-ohjelmilla, ja näiden kaksoisestäjien eduista ja haitoista.

cistanche-edut miehille - vahvistavat immuunijärjestelmää

2. Kasvain- ja immuunisolujen aineenvaihdunta

2.1. Kasvainsolut

Kasvainsolujen korkean proliferaationopeuden vuoksi, riippumatta siitä, onko tila aerobinen vai anaerobinen, sytosolinen glykolyysi on edullinen menetelmä tarjota ATP:tä niiden kasvuun [24]. Tutkijat ovat osoittaneet, että kasvainsolut tuottavat pyruvaattia hypoksisissa olosuhteissa glykolyysireitin kautta tuottaen maitohappoa pyruvaattikinaasityypin M2 vaikutuksesta sen sijaan, että ne osallistuisivat mitokondrioiden oksidatiiviseen fosforylaatioon ja asetyyli-CoA:n muodostukseen [25]. Kasvainsolut tuottavat myös biologisia makromolekyylejä replikoituakseen seriinimetabolian ja pentoosifosfaattireitin (PPP) avulla [26,27]. Kasvainsolujen ympäristöolosuhteet ja ravintoainepitoisuudet määräävät, mitä polkua ja mitä makromolekyylejä ne käyttävät löytääkseen optimaaliset olosuhteet kasvulleen ja kehitykselleen. Siksi glukoosin hajotuksen lisäksi kasvainsolut voivat käyttää muita makromolekyylejä, kuten aminohappoja, lipidejä ja rasvahappoja energian tuottamiseen ja kasvuun [28–30].

Mielenkiintoista on, että kun glukoosin tai glutamiinin pitoisuus on alhainen (ravinteiden puute), kasvainsolut indusoivat c-Myc:tä edistämään niiden selviytymistä säätelemällä metabolisen entsyymin ilmentymistä seriinin synteesireitillä, mukaan lukien fosfoglyseraattidehydrogenaasi (PHGDH), fosfoseriiniaminotransferaasi 1 (PSAT1) ), fosfoseriinifosfataasi (PSPH), aktivoi de novo seriinin synteesiä ja säilyttää redox-homeostaasin [31]. Lisäksi kasvainsolut pystyvät ravinteiden puutteellisissa olosuhteissa käyttämään asetoasetaattia tuottamaan asetyyli-CoA:ta ja rasvahappoja, jotka takaavat niiden selviytymisen [32–34]. Kasvainsolujen aiheuttama ketoniruumiin hajoaminen tuottaa myös metaboliitteja, jotka voivat päästä trikarboksyylihappokiertoon (TCA) tarjoten ATP:tä niiden selviytymiselle [30]. Solusyklin pysähtyminen, autofagia, anoikis ja entoosi ovat neljä ankkurointipaikasta riippumattoman eloonjäämisen muotoa [35]. Äskettäin tehdyssä tutkimuksessa raportoitiin, että kasvainsolut asettavat glutamiinista peräisin olevan TCA-energia-aineenvaihdunnan etusijalle glykolyysin sijaan tukeakseen ATP:tä ja tukahduttaakseen lisääntynyttä oksidatiivista stressiä vuorovaikutuksessa kysteiinin kanssa, mikä säilyttää ankkuripaikasta riippumattoman eloonjäämisen [36]. Nämä havainnot osoittavat, että TME:tä säätelevistä erilaisista olosuhteista riippuen kasvainsolut voivat älykkäästi tarjota tarvitsemansa energian aineenvaihdunnan uudelleenohjelmoinnin avulla ja käyttämällä erilaisia ​​​​reittejä eloonjäämisen pidentämiseksi.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. Immuunisolut

Yleensä immuunisolujen energiankulutus on erilainen aktiivisissa ja inaktiivisissa tiloissa. Lisäksi immuunisolut käyttävät syöpäsolujen tavoin myös edellisessä osiossa mainittuja aineenvaihduntareittejä [37]. Erilaiset aineenvaihduntamallit voivat vaikuttaa immuunisolujen erilaistumiseen. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että M1-makrofagit, aktivoidut neutrofiilit ja indusoituva typpioksidisyntaasi (iNOS)--ekspressoidut dendriittisolut (DC:t) käyttävät pääasiassa glykolyysiä energiansaantaan [38]. Lepotilassa DC:t käyttävät mieluummin oksidatiivista fosforylaatiota energiansaannissa, mutta näiden solujen aktivoituminen liittyy lisääntyneeseen glykolyysiin ja lipidiaineenvaihdunnan muutoksiin, mikä vaikuttaa niiden toimintaan [39,40]. Lisäksi neutrofiilit käyttävät pentoosifosfaattia ja aerobisia glykolyysireittejä, ja glykolyysi osallistuu useiden neutrofiilien toimintojen säätelyyn, kuten kemotaksiseen ja hengityshäiriöön [41].

T-soluilla on ainutlaatuinen rooli kasvainten vastaisessa puolustuksessa immuunisolujen keskuudessa, ja erilaisten mikroympäristösignaalien mukaan niiden fenotyypit eroavat metabolisesti muista immuunisoluista. Todisteet osoittivat, että naiivien ja muistin T-solujen aineenvaihduntakuvio on perusravinteiden saantitilassa, glykolyysinopeus on hidastunut, proliferaatio on minimitilassa ja ATP:n saanti riippuu pääasiassa oksidatiivisesta fosforylaatiosta [42]. Patologisissa tiloissa, kuten syöpä, naiivien T-solujen on erilaistuttava efektori-T-soluiksi puolustautuakseen kasvainsoluja vastaan, jotka vaativat metabolisia muutoksia ja lisääntynyttä proliferaatiota. Nämä aineenvaihduntamuutokset tehostavat ravinteiden imeytymistä ja glykolyysinopeutta ja lisäävät välttämättömien makromolekyylien, kuten nukleotidien, proteiinien ja lipidien, synteesiä. Samanaikaisesti näiden metabolisten muutosten kanssa mitokondrioiden hapenkulutus tiivistyy, mikä saa aikaan efektori-T-solujen lisääntymisen [2].

Sitä vastoin säätelevät T-solut (Tregs) ja M2-makrofagit käyttävät pääasiassa oksidatiivista fosforylaatiota rasvahappohapetuksesta (FAO) saadakseen tarvitsemansa energian [43]. B-solut ovat muita immuunisoluja, jotka osallistuvat olkaluun immuniteettiin. On raportoitu, että aktivoidut B-solut käyttävät mieluummin glykolyysiä. Lipopolysakkaridin (LPS) tai muiden antigeenien aiheuttaman B-soluaktivaation jälkeen mitokondrioiden aineenvaihdunta ja glykolyysi kuitenkin tehostuvat näissä soluissa [44,45]. Äskettäin on paljastunut, että onkogeenin c-Myc-säätely ja lisääntynyt glykolyysi ovat kriittisiä toiminnallisten säätelevien B-solujen (Bregs) tuottamiseksi [46].

2.3. Kasvainsolujen ja immuunijärjestelmän solujen välinen ravitsemuskilpailu

Merkittävä haaste kasvainvastaisille immuunivasteille on kilpailu kasvainsolujen ja immuunisolujen välillä glukoosin, aminohappojen, rasvahappojen, kasvutekijöiden ja muiden TME:ssä olevien metaboliittien vastaanottamisesta. Sukulaisten kuljettajien ilmentyminen näiden solujen pinnalla voi myös vaikuttaa kasvainten kohtaloon ja immuunijärjestelmän vasteeseen [13]. Kriittisin kasvainsolujen kuluttama ja absorboima ravintoaine on glukoosi, joka toimii myös välttämättömänä energia-aineena TME:ssä infiltroituneiden immuunisolujen, kuten kasvaimeen infiltroivien lymfosyyttien (TIL) erilaistumiseen, aktivaatioon ja toimintaan [47–49 ]. Kasvainsolujen kilpaileva glukoosinotto TIL:ien toiminnan tukahduttamiseksi on yksi syövän kasvaimen pakomekanismeista ja immunosuppressiivisista mekanismeista [50]. Lisäksi kasvainsolujen ja syntyneiden metaboliittien, kuten laktaatin, lisääntynyt glykolyyttinen aktiivisuus voi tukahduttaa TIL-solujen glukoosin kulutuksen, niiden uupumisen ja vaurioittaa niiden toimintoja [51,52]. Lisäksi kasvaimen heterogeenisuus, korkea happamuus, hypoksia ja korkeat laktaatti- ja ROS-pitoisuudet TME:ssä stimuloivat immuunijärjestelmää ja syövän kehittymistä [52]. Tämän seurauksena kohdistaminen erilaisiin T-soluvälitteisiin kasvainvastaisiin vasteisiin vaikuttaviin aineenvaihduntareitteihin voisi olla potentiaalinen tapa voittaa immuuni- ja kasvainsolujen välisen metabolisen kilpailun tuhoavat vaikutukset [53] (kuvio 2).

Kuva 2. Metabolinen kilpailu syöpäsolujen ja immuunisolujen välillä TME:ssä. Kasvainsolut ja immuunisolut kilpailevat glukoosin, aminohappojen, rasvahappojen, kasvutekijöiden ja muiden aineenvaihduntatuotteiden vastaanottamisesta TME:ssä. Kriittisin kasvainsolujen kuluttama ja absorboima ravintoaine on glukoosi, joka toimii myös välttämättömänä energia-aineena TME:ssä tunkeutuneiden immuunisolujen, kuten TIL:ien, erilaistumiseen, aktivaatioon ja toimintaan. Kasvainsolujen kilpaileva glukoosinotto TIL:ien toiminnan tukahduttamiseksi. Kasvainsolujen lisääntynyt glykolyyttinen aktiivisuus ja syntyneet metaboliitit, kuten laktaatti, voivat vähentää TIL-solujen glukoosin kulutusta ja niiden uupumusta

3. Syövän tärkeimmät aineenvaihduntareitit ja terapeuttiset interventiot

3.1. PI3K/AKT/mTOR-polku

PI3K tunnetaan plasmamembraaniin liittyvien lipidikinaasien ryhmänä. Nämä kinaasit käsittävät alayksiköt p55 (säätely), p110 (katalyyttinen) ja p85 (säätely) [54]. PI3K luokitellaan PI3KI-, PI3KII- ja PI3KIII-luokkiin erilaisten rakenteiden ja alustojen perusteella [55]. P85-säätelyalayksikkö voi sitoa ja integroida signaaleja proteiinikinaasi C:stä (PKC), tyrosiinikinaasiin kytketyistä reseptoreista, hormonaalisista reseptoreista, Src homology 2 -domeenia sisältävästä proteiinityrosiinifosfataasi 1:stä (SHP1), Src:stä, mutatoidusta Ras:sta, Racista ja Rhosta, aktivoimalla p110:n katalyyttisen alayksikön ja muut alavirran molekyylit [56]. p110-alayksikön stabilointi riippuu sen dimerisoitumisesta p85-alayksikön kanssa. Solunulkoisina ärsykkeinä hormonit, sytokiinit ja kasvutekijät aktivoivat PI3K:ta normaaleissa ja fysiologisissa olosuhteissa [57]. Aktivoitu PI3K indusoi fosfatidyyli-inositoli-4,5-bisfosfaatin fosforylaation, jolloin muodostuu fosfatidyyli-inositoli-3,4,5-trifosfaattia (PIP3). -1 (PDK1) ja indusoivat solujen kasvua ja solujen eloonjäämisreittejä [58,59]. On paljastettu, että fosfataasi ja tensiinihomologi (PTEN) säätelevät PI3K-reittiä PIP3:n defosforylaatiolla PIP2:ksi, mikä estää alavirran kinaasiaktivaatiota [56].

Yksi johtavista alavirran PI3K-signalointiefektoreista on mTOR, seriini/treoniiniproteiinikinaasi, joka säätelee solujen kasvua, proliferaatiota ja aineenvaihduntaa [60,61]. Saatavilla olevan tiedon perusteella mTOR-kompleksi 1 (mTORC1) ja mTOR-kompleksi 2 (mTORC2) ovat kaksi mTOR-rakennetta. Näillä komplekseilla on erilaisia ​​tehtäviä; esimerkiksi mTORC1 indusoi soluanaboliaa edistämällä nukleiinihapon ja proteiinin synteesiä samalla kun se estää solujen katabolian välittämiä prosesseja, kuten autofagiaa. Toisaalta mTORC2 indusoi glutamiinin sisäänottoa aktivoimalla AGC-kinaaseja, mikä johtaa glutamiinin solun pintakuljettajien säätelyyn [60]. Lisäksi mTORC1 indusoi glutamiinisynteesiä säätelemällä positiivisesti glutamaattidehydrogenaasia (GDH) ja suppressoimalla sirtuiini 4:ää (SIRT4), joka on vastuussa GDH:n estämisestä [62,63]. Koska aerobinen glykolyysi on kasvainsolujen tunnusmerkki, glutamiini toimittaa typpeä ja hiiltä helpottamaan anabolisia prosesseja ja solujen kasvua [64]. Kasvainsoluissa on osoitettu, että mTOR-reitti on vastuussa tuumorigeneesin stimuloimisesta, inhiboivien molekyylien, kuten ohjelmoidun solukuoleman ligandin-1 (PDL-1), ilmentymisen indusoimisesta ja syövänvastaisten immuunivasteiden tukahduttamisesta. [65].

Joissakin ihmisen pahanlaatuisissa kasvaimissa on raportoitu mTOR-geenimutaatioita, koska nämä pahanlaatuiset kasvaimet voivat aktivoida mTOR:n konstitutiivisesti. Kasvaingenomin sekvensointiaineistojen mukaan on tunnistettu 33 syöpään liittyvää mTOR-mutaatiota. Löydetyt mutaatiot luokitellaan kuuteen erilliseen alueeseen mTOR:n C-terminaalisessa puoliskossa. Ne ovat vastuussa mTOR:n ja DEP-domeenia sisältävän mTOR-vuorovaikutteisen proteiinin (DEPTOR) (endogeenisen mTOR-inhibiittorin) välisten vuorovaikutusten estämisestä ja hyperaktivoivat mTOR-reitin [66]. Muut mutaatiot liittyvät myös mTORC1- ja mTORC2-spesifisiin komponentteihin ja ylävirran elementteihin, mukaan lukien onkogeenit ja kasvainsuppressorit [67,68]. Lisäksi PI3K-reitissä, mTORC1:n ja mTORC2:n ylävirtaan, on raportoitu useita syöpävälitteisiä mutaatioita [69]. Esimerkiksi mutaatioita PIK3CA:ssa, joka koodaa p110 PI3K:n katalyyttistä alayksikköä, on raportoitu useissa ihmisen pahanlaatuisissa kasvaimissa, kuten eturauhas-, rinta-, kohdun limakalvo-, paksusuolen- ja ylemmän ruoansulatuskanavan syövissä [70].

Kuten keskusteltiin, syöpäsolut tarvitsevat metabolisen uudelleenohjelmoinnin helpottaakseen niiden lisääntymistä, kasvua, biologisia toimintoja ja selviytymistä. Tässä yhteydessä mTOR:lla on säätelevä rooli solujen aineenvaihdunnassa, koska se lisää ribosomaalisen proteiinin S6-kinaasin beeta-1 (S6K1) ja eukaryoottisen translaation aloitustekijän 4E (eIF4E) -proteiinia sitovan proteiinin 1 (4E-BP1) ekspressiota [71]. ]. Lisäksi kasvainsolujen proliferaatiota ja kasvua tukee mTOR:ta tehostava glukoosiaineenvaihdunta lisäämällä kuljettaja 1:n (GlUT1), HIF1- ja c-MYC:n tehostumista, mikä johtaa glykolyyttisten entsyymien, kuten enolaasin, lisääntymiseen. (ENO), fosfofruktokinaasi (PFK) ja fosfoglukoisomeraasi (PGI) [72–74]. mTORC1:n ja mTORC2:n signalointi indusoi rasvahappojen ottoa ja lipogeneesiä tuumorisolujen lisääntymisen tukemiseksi [74]. Nämä kompleksit indusoivat sterolia sääteleviä elementtejä sitovaa proteiinia 1 (SREBP-1) ja peroksisomiproliferaattoriaktivoitua reseptoria (PPAR ), jotka osallistuvat lipidi- ja kolesterolihomeostaasiin liittyvien entsyymien, kuten rasvahappojen kuljettajan, ilmentymisen edistämiseen. CD36, asetyyli-CoA-karboksylaasi 1 (ACC1), ATP-sitraattilyaasi (ACLY) ja rasvahapposyntaasi (FASN) [75–77]. On paljastettu, että nisäkäskohteen rapamysiinin (RICTOR) rapamysiinille epäherkän kumppanin estäminen mTORC2-komponenttina sekä mTORC1:n, mTORC2:n ja PI3K:n estäminen voivat merkittävästi keskeyttää haimasyövän etenemisen ja pidentää eloonjäämistä. -kasvainvaihe [78]. Lisäksi RICTORin yli-ilmentyminen liittyy imusolmukkeiden etäpesäkkeisiin, kasvaimen etenemiseen ja huonoon ennusteeseen [79]. Kinaasi-inhibiittoreiden käyttö tai RICTOR-knockdownin käyttö ovat muita terapeuttisia lähestymistapoja mTORC{41}}kohdennettuun syövän hoitoon, mikä johtaa kasvainsolujen kasvun, migraation ja etäpesäkkeiden tukahduttamiseen [80,81]. Kolorektaalisyövässä (CRC) RICTOR-puutos voi laskea merkittävästi pAktSer473-tasoa ja vähentää CRC-solujen proliferaatiota ja kasvua [82]. AKT-hyperaktivaatio on toinen seuraus RICTOR-säätelyn lisääntymisestä, kasvainsolujen etenemisestä ja kokonaiseloonjäämisen vähenemisestä. Ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptori 2 (EGFR2) -positiivisessa rintasyövässä HER2/EGFR-tyrosiinikinaasin estäjien, kuten lapatinibin, tehokkuus lisääntyy RICTORin kaatumisen tai kinaasiestäjien käytön jälkeen [68].

cistanche-kasveja lisäävä immuunijärjestelmä

Saatavilla olevan näytön mukaan se säätelee immuunijärjestelmän komponentteja, mukaan lukien immuunisolujen aineenvaihdunta, erilaistuminen, aktivaatio, efektoritoiminto ja homeostaasia synnynnäisessä ja adaptiivisessa immuniteetissa [83]. Lisäksi PI3K/AKT/mTORC1:n aktivointi on välttämätöntä metabolisen uudelleenohjelmoinnin efektori-CD4+ ja CD8+ T-solujen kehittymiselle [84,85]. T-solureseptorin (TCR) ja esiteltyjen antigeenien vuorovaikutuksen jälkeen TCR:n lähettämät alavirran signaalit, immunologisten synapsien yhteisstimuloivat molekyylit sekä mTORC1:n ja mTORC2:n ja niiden kompleksien vastaanottamat sytokiinivälitteiset signaalit säätelevät immuunireseptorireittejä , transkriptiotekijät, migraatio ja metabolinen uudelleenohjelmointi. Lisäksi mTOR-signaalit osallistuvat T-solujen kohtaloon ja niihin muodostuvan fenotyypin määrittämiseen, ja ne suuntautuvat muisti-, säätely- tai efektori-T-soluihin [85]. Tässä suhteessa tutkimus osoitti, että T-solut, joilla oli Rheb-puutos, eivät pystyneet erilaistumaan T-auttajaksi 1 (Th1) ja Th17:ksi ja synnyttämään vastaavia immuunivasteita. Sitä vastoin näillä T-soluilla on taipumus erilaistua Th2:ksi [86]. Mielenkiintoista on, että mTORC2-signaalien kohdistaminen RICTORin kaatumisen kautta T-soluissa estää niiden erilaistumisen Th2-soluiksi ja tehostaa erilaistumista Th1- ja Th17-soluiksi. Lisäksi Tregien muodostuminen riippuu mTORC1- ja mTORC2-signaalien selektiivisestä deleetiosta riippumatta eksogeenisen transformoivan kasvutekijä-beetan (TGF-) olemassaolosta [86]. Siksi rapamysiini mTOR-inhibiittorina voi tukahduttaa T-solujen aktivoitumisen ja lisääntymisen [87]. Kokeellinen tutkimus osoitti, että naiivien T-solujen ja TIL-solujen metabolinen manipulointi niiden lisääntymisen aikana in vitro käyttäen Akt-inhibiittoria VIII:a voi indusoida T-solujen erilaistumisen muisti-T-soluiksi, joilla on sopiva kasvainten vastainen aktiivisuus sen jälkeen, kun nämä T-solut infusoidaan uudelleen immuunivajeisiin hiiriin, joilla on useita myelooma [88].

Farmaseuttisia aineita käyttävät aineenvaihduntatoimenpiteet voivat vaikuttaa metaboliseen kuntoon ja T-solujen pysyvyyteen [16]. CD33-spesifisten kimeeristen antigeenireseptorien (CAR)-T-solujen tutkimus osoitti, että näiden muokattujen solujen käsitteleminen LY294002:lla, PI3K-estäjällä in vitro, johti näiden solujen vähemmän erilaistumiseen lyhyempiikäisiksi efektorimuodoiksi, joilla oli tehostunut kasvainten vastainen vaikutus. aktiivisuus ja pysyvyys hiirillä. PI3K/AKT/mTOR:n esto liittyi myös glykolyyttisen virtauksen nousuun CAR-T-solujen aktivoitumisen jälkeen [89]. Näissä CAR-T-soluissa erilaisten yhteisstimulatoristen domeenien, kuten CD28 tai 4-1BB, käyttö voi vaikuttaa T-solujen aineenvaihduntaan ja pysyvyyteen. Esimerkiksi 4-1BB voi indusoida mitokondrioiden biogeneesiä, oksidatiivista fosforylaatiota ja erilaistumista muisti-T-soluiksi sekä lisätä T-solujen pysyvyyttä in vivo, kun taas CD28:n käyttö liittyi lisääntyvään T-solujen glykolyysiin ja efektorierilaistumiseen [90 ]. Nämä havainnot osoittavat, että metaboliset interventiot voivat liittyä soluterapian tehokkuuden parantamiseen syövän hoidossa; T-solujen metabolisen muutoksen vuoksi on kuitenkin mahdollista muuttaa toimintaa ja fenotyyppiä, ja tämäntyyppinen interventio vaatii lisää tutkimuksia.

3.2. AMPK-polku

AMPK:ta pidetään ratkaisevana molekyylinä soluenergian homeostaasin säätelyssä seuraamalla AMP-, ADP- ja ATP-tasoja. AMPK koostuu kolmesta alayksiköstä: alayksikkö (katalyyttinen) ja (säätely) alayksikkö ja useita kudos-/organismispesifisiä isoformeja, mukaan lukien 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Solunsisäiset kalsiumionit kalsium/kalmoduliinista riippuvaisen proteiinikinaasikinaasi 2:n (CAMKK2) ja adeniininukleotidien kautta voivat aktivoida AMPK-reitin [92]. Stressiolosuhteissa, mukaan lukien hypoksia, alhaiset glukoosipitoisuudet ja iskemia, joka liittyy ATP:n ehtymiseen, myös AMPK-reitti aktivoituu. Tätä aktivaatiota säätelee solun AMP/ADP/ATP, joka sitoutuu kilpailevasti alayksikköön. Nämä tapahtumat voivat stimuloida Thr172:n fosforylaatiota alayksikössä kasvainsuppressorimaksakinaasi B1:n (LKB1) kautta tai tukahduttaa Thr172:n fosforylaatiota defosforyloimalla alayksikköä fosfataasien toimesta [93,94]. AMPK:ta voi myös tukahduttaa fruktoosi 1, 6-bisfosfaatti (FBP), glukoosin metaboliitti [91]. AMPK:n aktivointi voi indusoida autofagiaa ja rasvahappojen hapettumista solunsisäisen ATP:n toimittamiseksi ja lataamiseksi [95]. Koska glukoneogeneesi, proteiini- ja lipidisynteesi kuluttavat ATP:tä, AMPK säätelee negatiivisesti biosynteettisiä prosesseja ATP:n säilyttämiseksi ja energian aineenvaihdunnan säätelemiseksi aktivoiden immuunisoluja [96]. Nämä havainnot osoittavat, että AMPK-reitti säätelee immuunivasteiden ja energia-aineenvaihdunnan välistä tasapainoa [2]. Toisaalta AMPK-aktivaatio estää erilaisia ​​​​immuunisignalointireittejä, jotka liittyvät immunosuppressiivisten immuunisolujen, kuten myeloidista peräisin olevien suppressorisolujen (MDSC) proliferaatioon ja aktivaatioon [96]. Näin ollen AMPK-reitillä aineenvaihdunnan säätelijänä voi olla antitumoraalinen rooli syövässä. Sitä vastoin muut tutkimukset osoittivat, että AMPK-aktivaatio voi liittyä tulehdusreittien, kuten NFkB:n, suppressioon ja makrofagien erilastumiseen M1:stä M2-fenotyyppiin, mikä lisää anti-inflammatoristen sytokiinien, kuten IL:n, ilmentymistä. -10 [97,98]. AMPK-reitin aktivoituminen säätelemällä energia-aineenvaihduntaa osallistuu T-solujen erilaistumiseen, mikä vaikuttaa näiden immuunisolujen toimintaan [2].

3.3. Adenosiinireitti

Kudosvaurion tai hypoksisen TME:n jälkeen nukleosidiadenosiinitasot lisääntyvät merkittävästi ja sitoutuvat adenosiini 2A -reseptoriin (A2AR) solupinnoilla estäen sytotoksisia T-soluja/luonnollisia tappajasoluja (NK) -soluvälitteisiä kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita. CD73 ja CD39 säätelevät adenosiinin tuotantoa ATP:n katabolian kautta. CD39 muuttaa ATP:n AMP:ksi ja CD73 muuntaa AMP:n adenosiiniksi [99]. Immunosuppressiiviset solut, kuten Tregit, voivat ekspressoida CD39:ää ja A2AR-reitin aktivaatio näissä immuunisoluissa johtaa tulehdusvälittäjien heikkenemiseen ja anti-inflammatoristen välittäjien, kuten IL-10, ylössäätelyyn, mikä johtaa signaalinmuuntimen ja aktivaattorin defosforylaatioon. transkriptio 5:n (STAT5), inhiboimalla NFkB-reittiä ja vähentämällä IL-2R-välitteisiä signaaleja T-soluissa. Tregit tuottavat adenosiinia CD39/CD73:n yhteisilmentämisen kautta, aktivoiden adenosiinireitin ja yli-ilmentäen prostaglandiini E2 (PGE2) -reseptoria, EP2-reseptoreita (EP2R) reagoivien T-solujen pinnalla. Lisäksi adenylaattisyklaasin aktiivisuus lisääntyi adenosiinireitin aktivoitumisen jälkeen, mikä johti lisääntyneeseen cAMP:hen ja edistää immunosuppressiivisia vasteita [100].

4. Dual Pathway -estäjät

Tähän mennessä on tehty lukuisia tutkimuksia aineenvaihduntareitin estäjistä syövän hoidossa, ja suhteellisen tyydyttäviä tuloksia on saavutettu. On kuitenkin olemassa myös teoria, jonka mukaan kaksoisreittiestäjien käyttö lisää syöpähoidon tehokkuutta. Tässä osiossa käsitellään näiden kaksoisestäjien ominaisuuksia ja niiden käytön seurauksia syövän hoidossa (taulukko 1). Kaksoisinhibiittoreiden kemiallinen rakenne ja molekyylikaava on myös esitetty taulukossa 2.

Taulukko 1. Luettelo tärkeimmistä kaksoisreittiestäjistä

Taulukko 1. Jatk.

Taulukko 1. Jatk.

Taulukko 2. Kaksireittiestäjien kemiallinen rakenne

Taulukko 2. Jatk

Taulukko 2. Jatk

4.1. Kaksi PI3K/AKT/mTOR-estäjää

PI3K ja mTOR kuuluvat fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasiin liittyvien kinaasien (PIKK) perheeseen. PI3K:n ja mTOR:n rakenteellisten ja toiminnallisten yhtäläisyyksien sekä mTOR-estäjiä koskevien tutkimusten mukaan tutkijat syntetisoivat inhibiittoreita, joilla oli kaksitoimintoa, jotka estävät sekä PI3K:n että mTOR:n [143].

4.1.1. Daktolisib

Daktolisibi (BEZ235) on imidatsokinoliini, joka kohdistuu PI3K:han ja mTOR:iin ja jolla on vahva kasvainten vastainen vaikutus. Daktolisibi suppressoi PI3K-kinaasia ja mTOR-kinaasia PI3K/AKT/mTOR-kinaasireitillä, indusoimalla kasvainsolujen apoptoosia ja inhiboen kasvua PI3K/mTOR-proteiinia voimakkaasti ilmentävissä syöpäsoluissa. Sen lisäksi, että PI3K/mTOR-reitti aiheuttaa kasvainsolujen kasvua, proliferaatiota ja eloonjäämistä, sillä on myös ratkaiseva rooli tehtäessä kasvain vastustuskykyiseksi tavanomaisille hoidoille, kuten sädehoidolle ja kemoterapialle [101].

Ei-pienisoluisissa keuhkosyöpäsoluissa (NSCLC), joilla oli erilaisia ​​EGFR-statteita, tutkittiin, parantaisiko PI3K:n ja mTOR:n samanaikainen estäminen terapeuttisia tuloksia. Tämä tutkimus raportoi, että BEZ235 tukahdutti kasvaimen kasvua in vitro ja in vivo edistämällä solusyklin pysähtymistä G1-vaiheessa ja vähentämällä sykliini D1/D3 -ekspressiota. Lisäksi BEZ235 edisti synergistisesti sisplatiinivälitteistä apoptoosia NSCLC-soluissa tehostamalla tai jatkamalla DNA-vaurioita. Nämä tiedot osoittavat, että BEZ235:n aiheuttama kaksois-PI3K/mTOR-inhibitio voi olla potentiaalinen syövän vastainen aine, joka indusoi kohdennetun hoidon tai kemoterapian tehokkuutta [102].

Vaippasolulymfoomasolujen (MCL) tutkimus osoitti, että everolimuusiin (mTOR-estäjä) tai NVP-BKM120:een (PI3K-estäjä) verrattuna BEZ235 voisi olla tehokkaampi PI3K/Akt/mTOR-reitin tukahduttamisessa. Lisäksi BEZ235 voi estää kasvainsolujen angiogeneesiä, migraatiota ja tunkeutumista. Lisäksi on paljastunut, että interleukiini-4 (IL-4) ja IL-6/signaalimuunnin ja transkriptio 3:n aktivaattori (STAT3) ovat osallisia kemoresistenssiin. Mitä tulee IL-6:n rooliin kemoresistenssin indusoinnissa, on paljastunut, että IL-6-välitteinen kantasolujen laajeneminen ja epiteeli-mesenkymaalinen siirtyminen (EMT) voivat olla osallisena tässä esteessä. Mekaanisesti IL-6 indusoi monilääkeresistenttien assosioituneiden välittäjien, kuten MDR1:n ja glutationi-S-transferaasi pi:n (GSTpi), lisääntymistä. Lisäksi IL-6 suojaa kasvainsoluja paklitakseliin ja sisplatiiniin liittyviltä sytotoksisilta vaikutuksilta säätelemällä kaspaasia 3:ta (Cas3) ja lisäämällä antiapoptoottisia proteiineja, kuten X-kytkettyjä apoptoosin estäjiä (XIAP), B-solulymfooma 2:ta (Bcl). -2) ja B-solulymfooma - erittäin suuri (Bcl-xL) resistenteissä syöpäsoluissa. Lisäksi IL-6 voi indusoida PI3K/AKT-reitin aktivoitumisen vastustuskykyisissä kasvainsoluissa [144]. Ei ole selkeää viittausta tarkkaan mekanismiin, jolla IL-4 edistää kemoresistenssiä kasvaimissa; todisteet kuitenkin osoittavat, että samoin kuin IL-6, IL-4 voi säädellä keskeisiä antiapoptoottisia tekijöitä, joilla voi olla toiminnallisia vaikutuksia kemoresistenssiin [145].

Toisin kuin Everolimus ja NVP-BKM120, BEZ235 voi estää näiden sytokiinien signaaleja ja parantaa kemoterapian tehokkuutta [103]. Nämä havainnot osoittavat, että kaksireitti-inhibiittorit voivat olla tehokkaampia kuin yhden reitin esto, koska ne estävät PI3K/Akt/mTOR-reittiä useilla tasoilla. BEZ235:n yhdistäminen deksametasonin kanssa akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa (ALL) osoitti, että PI3K/AKT/mTOR-reitin estämisen ohella deksametasonin leukemiaa estävät vaikutukset paranivat in vitro ja in vivo. AKT1 on vastuussa deksametasonin aiheuttaman kasvainsoluapoptoosin tukahduttamisesta. Siksi BEZ235 voi indusoida deksametasonivälitteisiä apoptoottisia reittejä pahanlaatuisissa soluissa estämällä AKT:ta ja vähentämällä myeloidisoluleukemiaa-1 (MCL-1) [104]. Vaiheen Ib kliininen annoksen nostotutkimus osoitti, että everolimuusin ja BEZ235:n (suun kautta nousevina annoksina 200, 400 ja 800 mg/vrk sekä everolimuusia 2,5 mg/vrk 28-päiväsykleissä) ja tämän hoito-ohjelman yhdistäminen liittyy huonoon tehoon ja sietokykyyn. BEZ235:n antamisen merkittävä piirre oli, että sen oraalinen anto ei voinut olla sopiva vaihtoehto hoitoon alhaisen biologisen hyötyosuuden ja maha-suolikanavan toksisuuden vuoksi. Sitä vastoin tämän estäjän systeeminen antaminen voi olla tehokkaampi annosriippuvaisella tavalla [146]. Toinen vaihe I/Ib, monikeskus, avoin, antamalla erilaisia ​​BEZ235-annoksia potilaille, joilla oli HER2+-rintasyöpä, osoitti, että tämän lääkkeen vaikutus havaittiin osittain vain 13 %:lla potilaista. Potilailla on raportoitu haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia, ripulia ja oksentelua. Lisäksi BEZ235 osoitti enemmän vaihtelua ja vaikutusta yli 100 mg:n annoksilla, vaikka suuret annokset liittyivät maha-suolikanavan toksisuuteen [105].

Toisaalta potilaita, joilla oli edennyt haiman neuroendokriiniset kasvaimet (pNET), hoidettiin oraalisella everolimuusilla 10 mg kerran vuorokaudessa tai suun kautta BEZ235 400 mg kahdesti vuorokaudessa jatkuvan annostelun mukaisesti. Löydökset osoittivat, että etenemisvapaan eloonjäämisen mediaani (PFS) BEZ235--hoitoa saaneessa ryhmässä oli 8,2 kuukautta verrattuna everolimuusihoitoa saaneiden potilaiden 10,8 kuukauteen. Yleisimmät haittavaikutukset potilailla, joilla oli BEZ235, olivat ripuli, suutulehdus ja pahoinvointi. Nämä tulokset osoittavat, että BEZ235 ei voi olla tehokkaampi kuin everolimuusi, ainakaan PFS:n suhteen. Toisaalta tämän kaksoisestäjän sivuvaikutukset ovat enemmän kuin everolimuusi. Tämä hoitovaste voi kuitenkin muuttua syövillä ja potilailla, joilla on erilaisia ​​sairauksia [147].

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

4.1.2. Gedatolisib

Gedatolisibi (PKI{{0}}) on kaksoisestäjä, joka kohdistuu PI3K- ja mTOR-kinaaseihin PI3K/mTOR-signalointireitillä ja jolla on mahdollista kasvaimia estävää vaikutusta. Todisteet osoittivat, että gedatolisibin suonensisäisen annon jälkeen se estää sekä mTOR- että PI3K-kinaaseja, indusoi apoptoosia ja tukahduttaa PI3K/mTOR-proteiinia yli-ilmentävien kasvainsolujen kasvua. Lisäksi gedatolisibi voi lisätä radio- ja kemosensitiivisyyttä estämällä PI3K/AKT/mTOR-reittejä DNA-vaurion korjausmekanismien vähentämiseksi [106]. Äskettäin tehdyssä tutkimuksessa kerrottiin, että PKI-587:n yhdistäminen kofetutsumabipelidotiiniin, joka on proteiinityrosiinikinaasi 7 (PTK7) -kohdistettu, auristatiinipohjainen vasta-aine-lääkekonjugaatti potilailla, joilla oli metastaattinen kolminegatiivinen rintasyöpä (TNBC) lupaava kliininen aktiivisuus, kahden kuukauden mediaani PFS ja kohtalainen toksisuus (anoreksia, pahoinvointi, mukosiitti ja väsymys) [107]. PKI-587 voi lisätä säteilyherkkyyttä. Tutkimus osoitti, että DNA-vauriot lisääntyivät SK-Hep1-ksenograftin maksasolukarsinoomamalleissa (HCC), joissa ionisoiva säteily yhdistettiin PKI-587 kanssa, ja G0/G1-solusyklin pysähtyminen sekä apoptoosi indusoitiin kasvainsoluissa. . Vastaavasti PI3K/AKT/mTOR- ja DNA-vaurioiden korjausreittien tukahduttaminen PKI-587:lla voi stimuloida HCC-solujen säteilyherkistymistä [108]. Ennuste T-solu ALL -potilailla (T-ALL) on huono. Muutokset PI3K/mTOR-signalointireitissä ovat vastuussa uusiutumisesta ja hoidon epäonnistumisesta, koska PI3K/mTOR-reitti on yliaktivoitunut uusiutuneilla T-ALL-potilailla. Tämä tutkimus osoitti, että PKI-587 esti T-ALL-solulinjan proliferaatiota ja pesäkkeiden muodostumista estämällä selektiivisesti PI3K/mTOR-reittiä häiritsemättä mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin (MAPK) reittiä in vitro ja in vivo. Lisäksi PKI-587 vähentää kasvaimen kuormitusta ja etenemistä, pidentäen eloonjäämisastetta immuunipuutteisten hiirten ksenograftimalleissa aiheuttamatta painon laskua inhibiittorilla hoidetuissa hiirissä [109]. Näyttää siltä, ​​että PKI-587 voi olla sopiva vaihtoehto ihmisen pahanlaatuisten kasvainten hoitoon. PKI-587-yhdistelmähoito voi kuitenkin lisätä hoidon tehokkuutta luomalla synergistisiä vasteita.

4.1.3. Voxtalisib

Voxtalisib (SAR245409) on voimakas luokan I PI3K:n, mTORC1:n ja mTORC2:n estäjä [148]. On raportoitu, että vokstalisibi voi tukahduttaa PI3K:n fosforylaatiota ja kontrolloida mTOR-efektorin sisällyttämistä syöpäsoluihin [149]. Vaiheen Ib kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli edennyt pahanlaatuinen kasvain, annettiin 90 mg pimasertibia (MEK1/2-estäjä) ja 70 mg vokstalisibia, ja havainnot osoittivat, että tämä yhdistelmähoito ei ollut hyvin siedetty eikä sillä ollut merkittävää vaikutusta pitkälle edennyttä kiinteää kasvainta sairastavien potilaiden selviytyminen. Yleisimmin havaitut haittatapahtumat tässä tutkimuksessa olivat ripuli, pahoinvointi ja väsymys [110]. Vaikuttaa siltä, ​​että potilaan lääkesietokyky riippuu vokstalisibin annoksesta ja aikataulusta. Vaiheen I kliinisessä tutkimuksessa annettiin vokstalisibin ja temotsolomidin yhdistelmää sädehoidon kanssa tai ilman niitä potilaille, joilla oli korkea-asteinen gliooma. Tulokset osoittivat, että vokstalisibin ja temotsolomidin yhdistelmän suurimmat siedetyt annokset (MTD) olivat 90 mg kerran vuorokaudessa ja 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Tässä tutkimuksessa yleisimmin koetut haittatapahtumat olivat pahoinvointi, väsymys, trombosytopenia, ripuli ja lymfopenia. Tämä tutkimus osoitti, että vokstalisibi yhdistettynä temotsolomidin kanssa sädehoidon kanssa tai ilman sitä voisi tehokkaasti hoitaa korkealaatuisia glioomia hyväksyttävällä turvallisuudella [111]. 

4.1.4. Bimiralisib

Bimiralisibi (PQR309) tunnetaan yleisluokan I PI3K/mTOR-antagonistina, joka tukahduttaa voimakkaasti PI3K:ta ja mTOR:ta. Biokemiallisten kokeiden mukaan bimiralisibilla on vähemmän vaikutusta PI3K:hen, eikä se voi merkittävästi estää muita proteiinikinaaseja [150]. On paljastettu, että PI3K/mTOR-reitti liittyy useisiin lymfoomatyyppeihin. Siksi tämän reitin farmakologinen esto voi hyödyttää potilaita, joilla on lymfooma.

Prekliininen lymfoomamalli osoitti, että bimiralisibilla oli lymfooman vastaista aktiivisuutta in vitro yksinään tai yhdistettynä muihin syöpälääkkeisiin, kuten panobinostaatin, venetoklaksin, lenalidomidin, ibrutinibin, ARV-825, rituksimabin ja maritsomibin kanssa. Tämä tutkimus osoitti, että bimiralisibi voi indusoida HRK:n, YPEL3:n ja TP63:n ilmentymisen, kun taas HSPA8:n ja HSPA1B:n, CCDC86, PAK1IP1:n ja MIR155HG:n geeniekspressio väheni hoidon jälkeen [112]. Annosta nostavassa avoimessa faasin I tutkimuksessa arvioitiin bimiralisibin (annos 10–150 mg) syövänvastaisia ​​vaikutuksia ja turvallisuutta potilailla, joilla oli edennyt kiinteä kasvain. Tulokset osoittivat, että osittainen vaste oli havaittavissa bimiralisibihoidon jälkeen potilaalla, jolla oli metastasoitunut kateenkorvan pahanlaatuisuus.

Lisäksi taudin määrä väheni neljäsosaan potilaalla, jolla oli sinonasaalinen syöpä, ja potilaalla, jolla oli selväsoluinen Bartholinin rauhassyöpä, oli stabiili sairaus yli kuusitoista viikkoa. Bimiralisibin MTD:n ja suositellun vaiheen 2 annoksen katsottiin olevan 80 mg suun kautta kerran vuorokaudessa. Kasvainbiopsioiden analyysi paljasti, että bimiralisibilla on kasvainten vastaisia ​​vaikutuksia alentamalla PI3K-reitin fosfoproteiinia. Lisäksi yleisiä haittavaikutuksia, mukaan lukien hyperglykemia, väsymys, pahoinvointi, ummetus, ripuli, ihottuma, oksentelu ja anoreksia, havaittiin noin 30 %:lla potilaista [113]. Mielenkiintoista on, että bimiralisibi voi tehokkaasti ylittää aivo-veriesteen (BBB) ​​verrattuna BEZ235:een ja vokstalisibiin [112,114]. Tämä bimiralisibin ominaisuus voi helpottaa sen kulkeutumista kasvainkudokseen aivokasvaimissa ja parantaa hoidon tehokkuutta.

4.1.5. Paxalisib

Paksalisibi (GDC-0084) tunnetaan selektiivisenä ja tehokkaana PI3K:n ja mTOR-kinaasin kaksoisestäjänä suun kautta. Paksalisibi on suunniteltu yksinomaan aivokasvainten, kuten etenevän tai toistuvan gliooman, hoitoon, koska se voi tehokkaasti ylittää BBB:n parantaakseen lääkkeiden kulkeutumista aivoihin. Kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että halvaus voi estää kasvainsolujen kasvua annoksesta riippuvalla tavalla [115–117]. Saatavilla olevan tiedon perusteella PI3K/Akt/mTOR-reitti on yliaktivoitunut PIK3CA-mutaatioiden vuoksi jopa 70 %:ssa rintasyöpäpotilaiden aivometastaaseista. Prekliininen tutkimus osoitti, että halvaus vähensi merkittävästi solujen elinkelpoisuutta ja AKT- ja p70 S6-kinaasin fosforylaatiota. Lisäksi PIK3CA-mutanttien rintasyövän aivometastaattisten solujen apoptoosi lisääntyi hoidon jälkeen annoksesta riippuvaisella tavalla [118]. Siksi halvauksen käyttö voi olla tehokasta aivosyöpien ja aivometastaattisten syöpien hoidossa. Tämä kaksoisestäjä voi kuitenkin olla tehokas muissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, kuten ihon levyepiteelikarsinoomassa (cSCC). Tässä yhteydessä tutkimus raportoi, että halvaushoito nanomooliannoksilla tukahdutti tehokkaasti SCC-13-, SCL-1- ja A431-solulinjojen sekä primääristen ihmisen cSCC-solujen proliferaatiota ja eloonjäämistä indusoimalla apoptoosia ja solusyklin pysähtyminen cSCC-soluissa. Mielenkiintoista on, että sen lisäksi, että sillä oli tappavampi vaikutus kasvainsoluihin kuin muut PI3K-Akt-mTOR-reitin estäjät, halvaus ei ollut myrkyllinen normaaleille ihosoluille, mukaan lukien keratinosyyteille ja fibroblasteille [119]. Halvauksen vaikutusmekanismi estää PI3K-Akt-mTOR-reitin peruskomponenttien, kuten Akt, S6, p85 ja S6K1, fosforylaatiota. Lisäksi halvaus estää DNA-PKcs:n aktivoitumisen cSCC-soluissa [119].

4.1.6. Omipalisib

Omipalisibi (GSK2126458) on suun kautta otettava kaksoisPI3K/mTOR-estäjä, joka estää syöpäsolujen kasvua ja etenemistä [151]. On paljastettu, että omipalisibihoito voi estää syövän kantasolujen pesäkkeiden muodostumisen ja indusoida autofagisen solukuoleman, koska klonogeenisuus riippuu perusfibroblastikasvutekijän (bFGF) ja insuliinin kaltaisen kasvutekijän 1 (IGF-1) signaalista AKT:n kautta. ja ERK-reitit ja omipalisibi yhdessä ERK-estäjän, kuten MEK162:n, kanssa voivat estää pesäkkeiden muodostumista [121]. Omipalisibin antiproliferatiivista vaikutusta AML-solulinjoihin tutkittiin ja paljastettiin, että omipalisibi voi merkittävästi indusoida G0/G1-solusyklin pysähtymistä OCI-AML3 HL60- ja THP1-solulinjoissa. Kuten mainittiin, omipalisibi vähentää mTOR:n, AKT:n, 4E-BP1:n ja S6K:n fosforylaatiota. Lisäksi aineenvaihduntareitin rikastumisanalyysi osoitti, että aminohappometaboliaan liittyvät metaboliitit vähenivät huomattavasti omipalisibihoidon aikana. Lisäksi OCI-AML3-solujen omipalisibilla käsittelyn jälkeen useiden olennaisten geenien, mukaan lukien PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 ja SHMT1/2, ilmentyminen glysiinin ja seriinin synteesireitillä väheni merkittävästi näissä soluissa. . Energiatasoista johtuen omipalisibi saattaa todennäköisesti vaikuttaa mitokondrioiden biosynteesiin ja toimintoihin [122]. Lisäksi hiirimalleilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että omipalisibin 0,2 tai 1 mg/kg oraalinen antaminen saattoi merkittävästi vähentää kasvaimen kasvua ilman, että hoidettujen eläinten ruumiinpaino muuttuisi [123].

4.1.7. SF1126

SF1126 on RGD-konjugoitu LY294002-aihiolääke, jolla on korkea liukoisuus ja antiangiogeeniset ominaisuudet, jotka voivat sitoutua spesifisiin integriineihin TME:ssä [152]. Siksi SF1126:n antaminen tehostaa kulkeutumista TME:hen ja kasvaimen verisuonistoon. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä yhdiste voi estää PI3K/AKT/mTOR- ja bromodomaiinia sisältävän proteiinin 4 (BRD4) -reittejä syöpäsoluissa [124,125]. Tutkimuksessa käsiteltiin CRC-solulinjoja sekä ihmisen kasvaimista eristettyjä primäärisiä paksusuolensyöpäsoluja SF1126:lla, ja havainnot osoittivat, että tämä lääke voi estää kasvainsolujen kasvua ja indusoida apoptoosia. SF1126 voi myös johtaa solusyklin pysähtymiseen syöpäsoluissa [124]. Toinen tutkimus raportoi, että SF1126-hoito kumoaa HIF-2-stabiloinnin VHL-mutatoiduissa RCC-solulinjoissa normoksisissa ja hypoksisissa olosuhteissa. Lisäksi SF1126:n ihonalainen anto RCC-ksenografoiduille hiirille esti merkittävästi angiogeneesiä, kasvaimen kasvua ja etenemistä. SF1126 voisi myös tukahduttaa integriinivälitteisen kasvainsolujen migraation ja estää integriinin indusoiman guanosiinidifosfaatin (GDP)-Rac-perheen pienen GTPaasi 1:n (Rac1) konversion aktiiviseen tilaan [126].

4.1.8. PF-04691502

PF-04691502 on toinen kaksois-PI3K/mTOR-inhibiittori, joka voi tukahduttaa kasvaimen kasvua ja etenemistä indusoimalla apoptoosia. PF-04691502 parantaa myös useiden ihmisen pahanlaatuisten kasvainten säteilyherkkyyttä [127]. On raportoitu, että PF-04691502 voi estää virtsarakon syöpäsolujen kasvua, lisääntymistä, migraatiota ja tunkeutumista. Lisäksi se voi tehostaa näiden kasvainsolujen apoptoosia sisäisen reitin kautta. PF-04691502 vähentää PI3K/Akt/mTOR-reitin ja myelooisen leukemian 1 (MCL-1) ​​ilmentymistä virtsarakon syöpäsoluissa. Kuten useat käsitellyt kaksoisestäjät, PF-04691502 voi myös lisätä kemoterapian tehokkuutta ja lisätä kasvainsolujen herkkyyttä sädehoidolle [128]. Pitkälle edenneet gastroenteropankreaattiset neuroendokriiniset kasvaimet (GEP-NET) liittyvät huonoon ennusteeseen sädehoidosta ja kemoterapiasta huolimatta. NET-solulinjojen (QGP-1 ja BON) käsittely PF-04691502:lla vähensi pAKT:n ilmentymistä jopa 72 tunniksi kuin kontrolliryhmässä. Yllättäen samanaikainen hoito PF-04691502:lla ja sädehoidolla ei tehostanut apoptoosia NET-soluissa, kun taas PF-04691502 48 h:n lisääminen sädehoitoon indusoi huomattavasti apoptoosia verrattuna sädehoitoon tai PF-04691502-hoitoon yksin [129] . Nämä tulokset osoittavat, että säteilyn ja PF{20}}:n yhdistäminen voisi olla uusi ja mahdollinen terapeuttinen lähestymistapa NET:ien hoidossa [153].

Potilailla, joilla on T-solulymfooma (CTCL) ja Sézaryn oireyhtymä (SS), PI3K/AKT/mTOR-reitin yliaktivoituminen on osoitettavissa. Siksi tämän reitin estäminen merkitsee mahdollista terapeuttista vaihtoehtoa ihon CTCL:itä vastaan ​​[130]. Hoito PF-04691502:lla tukahdutti CTCL-solulinjojen ja SS-potilaiden kasvainsolujen kasvun. PF-04691502 indusoi apoptoottisia kaskadeja ja G1-solupysähdyksiä CTCL-solulinjojen solusyklissä, kun taas SS-potilailla sen vaikutus johtui ensisijaisesti vahvan apoptoosin induktiosta. Erityisesti PF-04691502 sai T-soluja vain lievästi sairastuneita terveitä luovuttajia.

Lisäksi PF{{0}} tukahdutti CXCL12--solujen rekrytoinnin ja muuton kaikissa tutkituissa ryhmissä. Hoidon jälkeen ja lisääntyneen eloonjäämisen kanssa paljastettiin, että kasvaimen tilavuus pieneni kontrolliryhmän 936 mm3:stä 400 mm3:iin hoidetuissa hiirissä. Lisäksi kasvaimen paino laski kontrollien 0,56 g:sta 0,2 g:aan hoidetuissa hiirissä [153].

4.1.9. Samotolisib

Samotolisibi (LY3023414) on suun kautta saatava luokan I PI3K- ja mTOR-kaksoiskinaasi-inhibiittori [131]. Prekliiniset tutkimukset osoittivat, että samotolisibin ja preksasertibin, tarkistuspisteen kinaasi 1:n estäjän (samotolisibi 200 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa plus preksasertibi 105 mg/m2 suonensisäisesti 14 päivän välein), yhdistämisellä voi olla syöpää estävää vaikutusta prekliinisissä malleissa ja alustava arvo vakavasti esihoitoa saaneilla potilailla; kliiniseen yhdistelmään liittyi kuitenkin toksisuutta, joka tulisi ottaa huomioon tulevissa tutkimuksissa [131]. Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa Ib/II-vaiheen tutkimuksessa samotolisibi yhdistettiin enzalutamidiin (ei-steroidinen antiandrogeenilääke, jota käytetään eturauhassyövän hoitoon) potilailla, joilla oli metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä. Tämä tutkimus osoitti, että samotolisibin ja entsalutamidin yhdistelmä oli hyvin siedetty ja paransi huomattavasti PFS:ää tutkituilla potilailla [132]. Todisteet osoittivat, että väsymys, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli olivat yleisimmät haittatapahtumat samotolisibihoidon jälkeen [133]. Peräaukon dysplasiassa ja peräaukon syövässä PI3K/AKT/mTOR-reitin estäminen on käytännöllinen lähestymistapa. K14E6/E7-hiirillä, joita hoidettiin paikallisella samotolisibilla, okasolusyöpä estyi 15 viikon hoidon aloittamisen jälkeen sukupuolesta riippuvaisella tavalla (vain uroshiiret) [134].

4.1.10. PWT33597

PWT33597 on toinen kaksoiskinaasi-inhibiittori, joka biokemiallisiin määrityksiin perustuen repressoi PI3K-alfan ja mTOR:n. PWT33597-profilointi osoitti vähän tai ei ollenkaan ristireaktiivisuutta proteiinikinaasien kanssa, mukaan lukien tyrosiinikinaasit tai seriini/treoniini [19]. Mutaatioaktivoidun PI3K-alfan hoito HCT116- ja NCI-H460-kasvainsoluissa PWT33597:llä osoitti, että tämä lääke voi estää mTOR-reitin proteiineja ja PI3K:ta. Lisäksi PWT33597 osoitti lupaavia farmakokineettisiä ominaisuuksia useissa kasvaimen ksenograftimalleissa kestävän PI3K- ja mTOR-reitin signalointireservin ansiosta [19]. Useat mTORC1:tä estävät lääkkeet (rapalogit) on hyväksytty edenneen munuaissyövän (RCC) hoitoon [154]. Näiden lääkkeiden tehokkuus rajoittuu kuitenkin tiettyyn potilaiden alaryhmään, eikä se ole kestävää. PWT33597:ää ehdotetaan annettavaksi munuaisksenograftimalleihin, joissa sekä mTORC1- että mTORC2-inhibitio ja PI3K-inhibitio voivat lisätä hoidon tehokkuutta kohdentamalla suoraan useisiin signaalisolmuihin, mukaan lukien verisuonten endoteelikasvutekijäreseptorit (VEGFR:t). PWT33597 testattiin VHL−/−, PTEN−/− ksenografteissa verrattuna rapamysiiniin mTORC1-estäjänä ja sorafenibiin, VEGFR/RAF-estäjään. Tulokset osoittivat, että huolimatta sorafenibin ja rapamysiinin (64 %) kasvaimen kasvua inhiboivista ominaisuuksista, PWT33597:llä oli paljon suurempi kasvua estävä vaikutus (93 %). PWT33597 oli tehokkaampi kuin halvaus (pan-PI3K-estäjä) tuumorin kasvun estämisessä vähentäen merkittävästi kasvaimen painoa ja kokoa. Lisäksi PWT33597 lisää pilkkoutunutta kaspaasi 3:a (apoptoottinen indikaattori) [135].

4.1.11. Apitolisib

Apitolisibi (GDC{0}}) on uusi kaksoisPI3K/mTOR-estäjä. Apitolisibihoito vähensi voimakkaasti AKT:n ja mTOR:n fosforylaatiota ja vähensi kasvua kahdessa kolangiokarsinoomasolulinjassa (CCA), SNU1196 ja SNU478. Apitolisibi paransi myös kemoterapeuttisten aineiden, kuten sisplatiinin tai gemsitabiinin, vaikutuksia in vitro ja tehosti PARP:n pilkkoutumista. Lisäksi apitolisibin yhdistäminen kemoterapiaan CCA:n hiiriksenograftimallissa vähensi SNU1196- ja SNU478-solujen pesäkkeiden muodostumista ja esti kasvainsolujen kasvua [136]. Säätelemättömät PI3K/AKT/mTOR-signaalit ovat vastuussa kasvainten muodostumisesta indusoimalla kasvaimen kasvua, etäpesäkkeitä ja vastustuskykyä kasvainten vastaisille hoidoille glioblastoomassa. Siksi tämä akseli voisi olla houkutteleva terapeuttinen kohde farmakologiselle manipulaatiolle. Glioblastoma multiforme (GBM) -solulinjoja (A-172 ja U-118-MG) käsiteltiin apitolisibilla, ja hoitoon liittyi ajasta ja annoksesta riippuvainen sytotoksisuus ja apoptoosi. Apitolisibin vaikutusmekanismi on luultavasti proteiinikinaasin RNA:n kaltaisen endoplasmisen retikulumkinaasin (PERK) ilmentymisen vaimennus, joka estää sen proteiinisynteesiä estävän vaikutuksen, tehostaa translaatiota ja indusoi apoptoosia [137]. Sitä vastoin satunnaistetussa avoimessa faasin II tutkimuksessa raportoitiin, että haittatapahtumien, kuten hyperglykemian ja ihottuman, vuoksi apitolisibi ei pystynyt hoitamaan tehokkaasti metastaattista munuaissolukarvoja verrattuna everolimuusiin [155]. Todennäköisesti tämän estäjän vaikutus voi olla erilainen eri syövissä.

4.2. Muut mahdolliset kaksoisestäjät

Syövän terapeuttinen lähestymistapa on kriittisten aineenvaihduntareittien, kuten glykolyysin ja oksidatiivisen fosforylaation, kaksoisestäminen, mikä rikkoo syöpäsolujen metabolisen plastisuuden ja rajoittaa tarjottua energian saantia [156,157]. Tässä suhteessa aptameeripohjainen keinotekoinen entsyymi suunniteltiin ja rakennettiin arginiini-aptameeri-modifioidulla hiilipisteillä seostetulla grafiittihiilinitridillä (AptCCN) estämään glykolyysiä ja oksidatiivista fosforylaatiota samanaikaisesti. Mukautus pystyy sieppaamaan solunsisäistä arginiinia ja muuttamaan arginiinin typpioksidiksi (NO) hapettamalla punaisen valon säteilytyksessä. Todisteet osoittivat, että arginiinin ja NO:n stressin väheneminen vaimentaa glykolyysiä ja oksidatiivista fosforylaatiota, estää energian saannin ja indusoi kasvainsolujen apoptoosia [138]. Lukuisten kasvainsolujen on osoitettu lisäävän nikotiiniamidifosforibosyylitransferaasin (NAMPT) ilmentymistä, mikä on välttämätöntä NAD+:n pelastamiselle. Näin ollen NAMPT-estäjien käyttö voisi olla houkutteleva vaihtoehto syövän hoidossa [158]. KPT-9274 on kaksois-NAMPT/p21-aktivoitu kinaasi 4 (PAK4)/inhibiittori, joka vähentää NAD+/NADH-suhdetta syöpäsoluissa ja estää kasvaimen kasvua sarkoomahiirimalleissa ja RCC:ssä [139,159]. KPT-9274 indusoi myös kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita parantamalla kasvainantigeenin esitystä ja nousevia interferoni- (IFN)- ja IFN-vasteita [139]. GMX1778 on toinen NAMPT-estäjä, jota mikropartikkelit käyttivät hiiren GMB:ssä. GBM-malleilla tehdyssä tutkimuksessa kerrottiin, että immuunitarkastuspisteen estäjien yhdistäminen GMX1778:aan lisäsi hoidettujen eläinten eloonjäämistä [160]. GMX1778 lisää ohjelmoidun solukuoleman liganin-1 (PD-L1) ilmentymistä NAD+-depletion kautta ja indusoi rekrytoivia efektoriimmuunisoluja, kuten CD4+ ja CD8+ T-soluja. M2-makrofagien esiintymistiheys immunosuppressiivisina soluina väheni myös GMX1778-hoidon jälkeen.

Kuten on käsitelty, kasvainsolut kykenevät muuttamaan glukoosin metaboliaa oksidatiivisesta fosforylaatiosta sytoplasmiseen glykolyysiin; pyruvaattidehydrogenaasikinaasit (PDK:t) ja laktaattidehydrogenaasi A (LDHA) ovat tärkeitä entsyymejä tässä tapauksessa. Siksi näiden entsyymien estäminen saattaa olla lupaava lähestymistapa syövän hoidossa. Tutkimuksessa suunniteltiin kaksi PDK/LDHA-estäjää (20e ja 20k), jotka voisivat vähentää laktaatin muodostumista ja lisätä hapenkulutusta A549-soluissa. Nämä tiedot osoittavat, että nämä estäjät voivat säädellä glukoosin metaboliareittejä syöpäsoluissa [140]. Tyypin II topoisomeraasit ovat vastuussa DNA-topologian muuttamisesta tuottamalla ohimeneviä DNA:n kaksoisjuostekatkoja, ja ne ovat ratkaisevia eukaryoottisoluille [161]. On paljastettu, että kinaasien ja topoisomeraasi II:n kaksoisestäjät voivat olla mahdollinen terapeuttinen lähestymistapa syövän hoidossa. Kaksoisinhibiittoreiden suunnittelu voi myös olla arvokas ja jännittävä strategia topoisomeraaseihin kohdistettujen lääkkeiden resistenssin voittamiseksi, koska topoisomeraasi II:n ja muiden proteiinien, kuten lämpösokkiproteiini 90:n (Hsp90) välillä on rakenteellisia yhtäläisyyksiä, jotka osallistuvat DNA:n korjausmekanismeihin. 162].

Lysiinille (K) spesifinen demetylaasi 1A (KDM1A) on flaviiniriippuvainen amiinioksidaasi, joka osallistuu lysiini 3:n ja 4:n demetylaatioon histoni 3:n hännissä (H3K4 ja H3K9) [163]. Todisteet osoittivat, että KDM1A:n lisääntyminen liittyy useisiin ihmisen sairauksiin, kuten syöpään, koska H3K4:n ja H3K9:n metylaatio on vähentynyt. Lisäksi H3K4:n ja H3K9:n demetylaatio johtaa kromatiinin kondensoitumiseen, mikä estää useiden syövänvastaisten geenialueiden, kuten DNA-metyylitransferaasin-1 (DNMT-1), p53:n, p21:n, GATA:ta sitovan tekijän, transkription. (GATA)-1 ja GATA-2. Näin ollen KDM1A:n esto voi olla hyödyllistä tuumoreiden suppressoinnissa [141]. Toisaalta spermiinioksidaasi (SMOX) on amiinioksidaasi, joka voi muuttaa spermiinin ja spermidiinin spermidiiniksi ja putressiiniksi deaminoivan aminopropyylin kautta [164]. Spermiini ja spermidiini osallistuvat solutoimintoihin, kuten geeniekspression säätelyyn, reaktiivisten happilajien (ROS) poistamiseen, solusyklin säätelyyn, DNA-rakenteen ylläpitoon ja proteiinisynteesiin [165]. Mielenkiintoista on, että SMOX:lla on huomattava sekvenssihomologia KDM1A:n kanssa, mikä helpottaa kaksoisestäjien suunnittelua syövän hoitoon [142]. Tässä yhteydessä tutkimus raportoi, että 3,5-diamino-1,2,4-triatsolianalogeja voitaisiin käyttää KDM1A:n ja SMOX:n kaksoisestämiseen haimasyövän hoidossa [141].

5. Dual Pathway -estäjien edut ja haitat syöpähoidossa

Todisteet osoittivat, että monikohde-inhibiittorit ovat lupaava väline monimutkaisten sairauksien hoidossa lukuisten biologisten verkostojen ja reittien luontaisen redundanssin ja kestävyyden vuoksi. Samanaikaisesti monikohde-inhibiittoreiden suunnittelu on haastavaa lääkekemisteille [166] (Kuva 3). Yksi kriittisistä aineenvaihduntareiteistä, jota on tutkittu enemmän, on PI3K/AKT/mTOR-reitti, ja merkittäviä kaksoisestäjiä on suunniteltu estämään tämän reitin kinaaseja. PI3K/AKT/mTOR-signalointireitin säätelyhäiriöt ovat yleisiä syöpäsolujen joukossa [167–169]. PI3K/AKT/mTOR-estäjiä on eri luokkia, mukaan lukien mTOR-estäjät, PI3K/AKT-estäjät ja kaksoisPI3K/AKT/mTOR-estäjät. Syynä PI3K/AKT/mTOR-estäjän kehitykselle on S6K1:n negatiivisen takaisinkytkentäsilmukan olemassaolo, koska mTOR:n kestävä esto edistää PI3K/AKT:n aktivoitumista [170].

Kuva 3. Kaksireittiestäjien käytön edut ja haitat syövän hoidossa

Kliiniset tutkimukset raportoivat, että annettujen PI3K/AKT/mTOR-estäjien yleisiä toksisuuksia olivat ihottuma, maha-suolikanavan haittatapahtumat, väsymys ja voimattomuus. PI3K/AKT/mTOR-estäjien aktiivisuuden ennustaminen on toinen rajoitus näiden kaksoisestäjien kliinisessä kehittämisessä. Kuitenkin joissakin ihmisen syövissä, kuten rintasyövässä, PIK3CA-mutaatiota pidetään biomarkkerina PI3K/AKT/mTOR-reitin aktiivisuuden ennustamisessa [171]. Lisäksi WNT/-kateniinireitin välittämät PIK3CA-mutaatiot voivat vähentää kasvainsolujen herkkyyttä kaksoisPI3K/mTOR-estäjälle [172].

Kliiniset tutkimukset raportoivat, että annettujen PI3K/AKT/mTOR-estäjien yleisiä toksisuuksia olivat ihottuma, maha-suolikanavan haittatapahtumat, väsymys ja voimattomuus. Lisäksi PI3K-signaloinnin vaikutuksesta glukoosiaineenvaihduntaan hyperglykemia on myös ollut vaihtelevaa [173]. Muita haittavaikutuksia voidaan kuitenkin raportoida myös kaksireittiestäjien annon jälkeen. RICTOR-asetylaation induktio glukoosilla on toinen haaste kohdistettaessa PI3K/AKT/mTOR-reittiä, koska se johtaa mTORC2:n aktivaatioon ja terapeuttiseen resistenssiin PI3K/AKT-estäjille. Glioblastoomasoluissa mTORC2:n yliaktivoituminen glukoosivälitteisen RICTOR-asetyloinnin jälkeen edistää epidermaalisen kasvutekijäreseptorin vIII:n (EGFRvIII) signalointia [174]. Lisäksi on osoitettu, että monoterapia mTOR-estäjillä, kuten rapamysiinillä, suppressoi kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita estämällä efektori-CD8+ T-soluja, lisäämällä Treg-frekvenssiä ja moduloimalla dendriittisoluja ja antigeenin esittelyä [175]. Siksi mTOR-reitin tarkan roolin määrittäminen eri kasvainten mikroympäristössä on olennainen rooli PI3K/AKT/mTOR-estäjiä käyttävän hoidon onnistumisessa. Esimerkiksi äskettäin on todettu, että mTOR-reitin estäminen stimuloi merkittävästi kasvainten vastaista immuunivastetta lisäämällä pitkäikäisten CD{13}}-muisti-T-solujen määrää ja parantamalla kasvainsolujen hävittämistä [16]. Lisäksi PI3K/AKT/mTOR-reitin estäminen voi liittyä kasvainsolujen kasvun, proliferaation, migraation, tunkeutumisen ja eloonjäämisen vähentämiseen. Toisaalta PI3K/AKT/mTOR-inhibiittorit voivat parantaa kasvaimen immuunivalvonnan tehokkuutta vähentämällä immunosuppressiivisia reittejä ja aktivoimalla kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita TME:ssä.

ATP:tä sitovien kasettien (ABC) lääkekuljettajat, mukaan lukien ABCB1 ja ABCG2, ovat osallisena monilääkeresistenssissä [176]. On paljastettu, että näiden kuljettajien yli-ilmentyminen vähensi kaksois-PI3K/AKT/mTOR-estäjien, kuten LY3023414, tehoa kasvainsoluissa. Koska LY3023414 on substraatti ABCB1:lle ja ABCG2:lle, nämä kuljettajat vähentävät merkittävästi LY3023414:n solunsisäisiä tasoja kasvainsoluissa lääkkeen ulosvirtaustoimintonsa ansiosta [177]. Lisäksi PI3K/AKT/mTOR-estäjien farmakokineettiset muutokset tulee huomioida farmakologisissa toimenpiteissä, kun lääkkeitä määrätään yhdessä. Esimerkiksi näiden estäjien, kuten everolimuusin ja BEZ235:n, väliset lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset voivat vaikuttaa niiden vakaan tilan farmakokineettisiin parametreihin [146]. On selvää, että everolimuusi on CYP3A4-entsyymin ja P-glykoproteiinin (lääkekuljettaja) -entsyymien substraatti. Tämä lääke on erittäin herkkä CYP3A-entsyymin tason muutoksille [178]. Saatavilla olevat aineenvaihduntaan liittyvät löydökset osoittavat, että BEZ235 voi moduloida CYP3A4:n ilmentymistä ja aktivaatiota. Oletuksena oli, että everolimuusi ja BEZ235 voivat olla vuorovaikutuksessa niiden imeytymisen, metabolian (farmakokineettiset ominaisuudet) ja farmakodynaamisten reittien vuoksi [179]. Se, miten estäjät metaboloituvat, on myös kriittinen kysymys hoidon tehokkuudessa. Jotkut PI3K/AKT/mTOR-kaksoisestäjät, kuten PWT33597, metaboloituvat hitaammin in vivo ja ovat vähemmän vuorovaikutuksessa sytokromi P450 -entsyymin kanssa, mikä johtaa PI3K/AKT/mTOR-reitin pysyvään estoon ksenograftikasvaimissa. PWT33597:n antoon hiirillä voi kuitenkin liittyä ohimeneviä plasman insuliinipitoisuuksien nousuja [19]. Siksi lääkkeen positiivisten ja negatiivisten näkökohtien huomioon ottaminen on ratkaisevan tärkeää syövän hoidon hallinnassa ja onnistumisen lisäämisessä metabolisella interventiolla.

6. Loppuhuomautukset

Farmakologinen puuttuminen eri aineenvaihduntareitteihin voi johtaa perustavanlaatuisiin muutoksiin kasvainsolujen aineenvaihdunnassa ja patologisessa toiminnassa, mikä vaikuttaa immuunivasteisiin TME:ssä. Aineenvaihduntareittien kaksoisestäjillä voi olla parempi vaikutus tuumorisolujen kasvun ja etenemisen estämisessä johtuen reittien, kuten PI3K/AKT/mTOR-reitin, samanaikaisesta estämisestä. Kuitenkin joissakin syövissä, kuten edenneissä haiman neuroendokriinisissa kasvaimissa (pNET), kunkin reitin estäjien käytöllä erikseen on ollut parempi vaikutus kuin kaksoisestäjillä. Useista eduista huolimatta kaksoisestäjien antamisella on useita haasteita ja rajoituksia. Esimerkiksi mTOR-reitti voi joskus laukaista kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita. Näissä tapauksissa sen esto voi liittyä immuunijärjestelmän tukahduttamiseen, ja tämä ongelma voi riippua täysin kasvaimen tyypistä, signaalista ja vaiheesta. Esimerkiksi melanoomassa PI3K/Akt-, MyD88- ja IKK-reitit voivat olla mukana IL-36 -välitteisessä mTORC1-aktivaatiossa, mikä edistää CD8+ T-solujen aktivaatiota ja indusoi kasvaintenvastaisia ​​immuunivasteita in vitro ja in vivo [180]. Saatavilla olevien tutkimusten perusteella näyttää siltä, ​​että kaksoisestäjien yhdistäminen muihin kemoterapeuttisiin aineisiin (paklitakseli ja sisplatiini) tai muihin kohdennettuihin hoitoihin, kuten trastutsumabiin tai immuunivasteen estäjiin (anti-PD{10}} ja anti-CTLA{{). 12}}), voi lisätä hoidon tehokkuutta [105,181,182]. Yleiset toksisuudet, erityisesti maha-suolikanavan toksisuus, ja lääkeannoksen muutokset ovat kuitenkin myös olennaisia ​​tekijöitä, jotka tulee ottaa huomioon suunniteltaessa farmakologista protokollaa, jossa käytetään monoterapiaa aineenvaihduntareittien kahdella inhibiittorilla tai yhdistelmähoitoja.

Viitteet

1. Boroughs, LK; DeBerardinis, RJ Aineenvaihduntareitit edistävät syöpäsolujen selviytymistä ja kasvua. Nat. Cell Biol. 2015, 17, 351–359. [CrossRef]

2. Xia, L.; Oyang, L.; Lin, J.; Tan, S.; Han, Y.; Wu, N.; Yi, P.; Tang, L.; Pan, Q.; Rao, S. Syövän metabolinen uudelleenohjelmointi ja immuunivaste. Mol. Syöpä 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]

3. Vazquez, A.; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, ZN Aerobisen glykolyysin katabolinen tehokkuus: Warburg-ilmiö uudelleen. BMC Syst. Biol. 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]

4. Lapa, B.; Gonçalves, AC; Jorge, J.; Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; Coucelo, M.; Abrunhosa, A.; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM Akuutti myelooinen leukemia herkkyys metabolisille estäjille: Glykolyysi osoitti olevan parempi terapeuttinen kohde. Med. Oncol. 2020, 37, 72. [CrossRef]

5. Callao, V.; Montoya, E. Toksohormonin kaltainen tekijä mikro-organismeista, joilla on heikentynyt hengitys. Tiede 1961, 134, 2041–2042. [CrossRef]

6. Payen, VL; Mina, E.; Van Hée, VF; Porporato, PE; Sonveaux, P. Monokarboksylaattikuljettajat syövässä. Mol. Metab. 2020, 33, 48–66. [CrossRef]

7. Domi ´ski, A.; Krawczyk, M.; Konieczny, T.; Kasprów, M.; Fory's, A.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Biohajoavat pH-herkät misellit, jotka on ladattu 8-hydroksikinoliiniglykokonjugaateilla Warburg-vaikutukseen perustuvaa kasvaimen kohdentamista varten. euroa J. Pharm. Biopharm. 2020, 154, 317–329. [CrossRef] [PubMed]

8. Zhang, J.; Yang, J.; Lin, C.; Liu, W.; Huo, Y.; Yang, M.; Jiang, S.-H.; Sun, Y.; Hua, R. Endoplasmic Reticulum stressiriippuvainen ERO1L:n ilmentyminen edistää aerobista glykolyysiä haimasyövässä. Theranostics 2020, 10, 8400. [CrossRef]

9. Huang, B.; Song, B.-l.; Xu, C. Kolesteroliaineenvaihdunta syövässä: Mekanismit ja terapeuttiset mahdollisuudet. Nat. Metab. 2020, 2, 132–141. [CrossRef]

10. Chen, B.; Gao, A.; Tu, B.; Wang, Y.; Yu, X.; Wang, Y.; Xiu, Y.; Wang, B.; Wan, Y.; Huang, Y. Metabolinen modulaatio mTOR-reitin kautta ja antiangiogeneesi muokkaa kasvaimen mikroympäristöä käyttämällä PD-L1--kohdistuskoodia. Biomaterials 2020, 255, 120187. [CrossRef]

11. Terry, S.; Engelsen, AS; Buart, S.; Elsayed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. Hypoksiasta johtuva kasvaimensisäinen heterogeenisyys ja immuunijärjestelmän kiertäminen. Cancer Lett. 2020, 492, 1–10. [CrossRef] [PubMed]

12. Yan, Y.; Chang, L.; Tian, ​​H.; Wang, L.; Zhang, Y.; Yang, T.; Li, G.; Hu, W.; Shah, K.; Chen, G. Eturauhasen syöpäsolujen vapauttama 1-pyrroliini-5-karboksylaatti estää T-solujen lisääntymistä ja toimintaa kohdistamalla SHP1/sytokromi c oksidoreduktaasi/ROS-akselin. J. Immunother. Syöpä 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]

13. Chang, C.-H.; Qiu, J.; O'Sullivan, D.; Buck, M.; Noguchi, T.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, M.; Gubin, M.; Tonc, E. Metabolinen kilpailu kasvaimen mikroympäristössä on syövän etenemisen ajuri. Cell 2015, 162, 1229–1241. [CrossRef] [PubMed]

14. Amirani, E.; Hallajzadeh, J.; Asemi, Z.; Mansournia, MA; Yousefi, B. Kitosaanin ja oligokitosaanien vaikutukset fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi-AKT-reitille syövän hoidossa. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 456–467. [CrossRef]

15. Kim, J.; Yang, GS; Lyon, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolomics: Vaikutus liitännäissairauksien ja tulehduksen sairauskäyttäytymistä henkilöille, joilla on kroonisia haavoja. Adv. Haavanhoito 2021, 10, 357–369. [CrossRef]

16. Araki, K.; Turner, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, CP; Ahmed, R. mTOR säätelee muistin CD8 T-solujen erilaistumista. Nature 2009, 460, 108–112. [CrossRef]

17. Ali, ES; Mitra, K.; Akter, S.; Ramproshad, S.; Mondal, B.; Khan, IN; Islam, MT; Sharifi-Rad, J.; Calina, D.; Cho, WC MTOR-estäjien viimeaikaiset edistysaskeleet ja rajoitukset syövän hoidossa. Cancer Cell Int. 2022, 22, 284. [CrossRef]

18. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. MTOR-estäjien terapeuttinen käyttö munuaissairauksissa: edistysaskeleita, haittoja ja haasteita. Oxidative Med. Cell. Longev. 2018, 2018, 3693625. [CrossRef]

19. Matthews, DJ; O'Farrell, M.; James, J.; Giddens, AC; Rewcastle, GW; Denny, WA PWT33597:n, PI3--kinaasialfan ja mTOR:n kaksoisestäjän, prekliininen karakterisointi. Cancer Res. 2011, 71, 4485. [CrossRef]

20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Kaksintaistelu kaksoisestämiseen: Keinot parantaa PI3K/Akt/mTOR-estäjien tehokkuutta AML:ssä. Blood Rev. 2018, 32, 235–248. [CrossRef]

21. Chen, J.; Zhao, K.-N.; Li, R.; Shao, R.; Chen, C. PI3K/Akt/mTOR-reitin aktivointi ja PI3K:n ja mTOR:n kaksoisestäjät kohdun limakalvon syövässä. Curr. Med. Chem. 2014, 21, 3070–3080. [CrossRef]

22. Bhatt, AP; Bhende, PM; Sin, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. PI3K:n ja mTOR:n kaksoisestäminen estää autokriinisiä ja parakriinisiä proliferatiivisia silmukoita PI3K/Akt/mTOR-riippuvaisissa lymfoomissa. Blood J. Am. Soc. Hematol. 2010, 115, 4455–4463. [CrossRef]

23. Sabbah, DA; Brattain, MG; Zhong, H. PI3K/mTOR:n kaksoisestäjät tai mTOR-selektiiviset estäjät: Mihin suuntaan lähdetään? Curr. Med. Chem. 2011, 18, 5528–5544. [CrossRef]

24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marín-Hernández, A.; Saavedra, E. Energian aineenvaihdunta kasvainsoluissa. FEBS J. 2007, 274, 1393–1418. [CrossRef] [PubMed]

25. Mazurek, S. Pyruvaattikinaasi tyyppi M2: Avainsäätelijä metabolisen budjettijärjestelmän kasvainsoluissa. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2011, 43, 969–980. [CrossRef]

26. Jiang, P.; Du, W.; Wu, M. Pentoosifosfaattireitin säätely syövässä. Protein Cell 2014, 5, 592-602. [CrossRef] [PubMed]

27. Amelio, I.; Cutruzzolá, F.; Antonov, A.; Agostini, M.; Melino, G. Seriinin ja glysiinin aineenvaihdunta syövässä. Trends Biochem. Sci. 2014, 39, 191–198. [CrossRef] [PubMed]

28. Altman, BJ; Stine, ZE; Dang, CV Krebsistä klinikalle: Glutamiinin aineenvaihdunta syövän hoitoon. Nat. Rev. Cancer 2016, 16, 619–634. [CrossRef] [PubMed]

29. Liu, Q.; Luo, Q.; Halim, A.; Song, G. Syöpäsolujen lipidiaineenvaihdunnan kohdistaminen: Lupaava syövän hoitostrategia. Cancer Lett. 2017, 401, 39–45. [CrossRef] [PubMed]

30. Chen, Y.; Li, P. Rasvahappojen aineenvaihdunta ja syövän kehitys. Sci. Sonni. 2016, 61, 1473–1479. [CrossRef]

31. Sun, L.; Song, L.; Wan, Q.; Wu, G.; Li, X.; Wang, Y.; Wang, J.; Liu, Z.; Zhong, X.; He, X. cMyc-välitteinen seriinin biosynteesireitin aktivaatio on kriittinen syövän etenemiselle ravinteiden puutteen olosuhteissa. Cell Res. 2015, 25, 429–444. [CrossRef] [PubMed]

32. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. Asetaatin metabolinen kohtalo syövässä. Nat. Rev. Cancer 2016, 16, 708–717. [CrossRef]

33. Schug, ZT; Peck, B.; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Alam, IS; Goodwin, LM; Smethurst, E.; Mason, S.; Blyth, K. Asetyyli-CoA-syntetaasi 2 edistää asetaatin käyttöä ja ylläpitää syöpäsolujen kasvua metabolisessa stressissä. Cancer Cell 2015, 27, 57–71. [CrossRef] [PubMed]

34. Mashimo, T.; Pichumani, K.; Vemireddy, V.; Hatanpaa, KJ; Singh, DK; Sirasanagandla, S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovacs, Z.; Foong, C. Acetate on bioenergeettinen substraatti ihmisen glioblastooman ja aivojen etäpesäkkeille. Cell 2014, 159, 1603–1614. [CrossRef] [PubMed]

35. Deng, Z.; Wang, H.; Liu, J.; Deng, Y.; Zhang, N. Kattava ymmärrys ankkuripaikasta riippumattomasta selviytymisestä ja sen vaikutuksista syövän etäpesäkkeisiin. Cell Death Dis. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]

36. Endo, H.; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Y.; Tatemichi, M. Metabolinen uudelleenohjelmointi ylläpitää syöpäsolujen selviytymistä solunulkoisen matriisin irtautumisen jälkeen. Redox Biol. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. Ghesquière, B.; Wong, BW; Kuchnio, A.; Carmeliet, P. Stromaalisten ja immuunisolujen aineenvaihdunta terveydessä ja sairaudessa. Nature 2014, 511, 167–176. [CrossRef] [PubMed]

38. Thwe, PM; Amiel, E. Typpioksidin rooli dendriittisolujen immuunijärjestelmän metabolisessa säätelyssä. Cancer Lett. 2018, 412, 236–242. [CrossRef]

39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, A.; Mansurov, A.; Hosseini, P.; Marchell, TM; Potin, L.; Swartz, MA; Hubbell, JA. CD103+-dendriittisolujen kerääminen kasvaimeen kohdistetulla kemokiinikuljetuksella parantaa tarkistuspisteen estäjän immunoterapian tehoa. Sci. Adv. 2019, 5, eaay1357. [CrossRef]

40. Wang, Y.; Hwang, J.-Y.; Park, H.-b.; Yadav, D.; Oda, T.; Jin, J.-O. Pyropia yezoensis -bakteerista eristetty porfyraani estää lipopolysakkaridien aiheuttamaa dendriittisolujen aktivaatiota hiirissä. Hiilihydraatti. Polym. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, EY; Lee, JM Nykyinen ymmärrys neutrofiilien aineenvaihdunnasta. Immune Netw. 2020, 20, e46. [CrossRef] [PubMed]

42. Pearce, EL; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Fueling immuniteetti: näkemyksiä aineenvaihdunnasta ja lymfosyyttien toiminnasta. Science 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]

43. Pearce, E.; Pearce, E. Aineenvaihduntareitit immuunisolujen aktivoinnissa ja hiljaisuudessa. Immunity 2013, 38, 633–643. [CrossRef]

44. Kobayashi, T.; Lam, PY; Jiang, H.; Bednarska, K.; Gloury, R.; Murigneux, V.; Tay, J.; Jacquelot, N.; Li, R.; Tuong, ZK Lisääntynyt lipidiaineenvaihdunta heikentää NK-solujen toimintaa ja välittää sopeutumista lymfoomaympäristöön. Blood 2020, 136, 3004–3017. [CrossRef] [PubMed]

45. Domka, K.; Goral, A.; Firczuk, M. CROSsing the line: Reaktiivisten happilajien hyödyllisten ja haitallisten vaikutusten välillä B-solujen pahanlaatuisissa kasvaimissa. Edessä. Immunol. 2020, 11, 1538. [CrossRef]

46. ​​Wang, X.-Y.; Wei, Y.; Hu, B.; Liao, Y.; Wang, X.; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, M.; Liu, Z.-Y.; Qu, J.-R. c-Myc-ohjattu glykolyysi polarisoi toiminnallisia sääteleviä B-soluja, jotka laukaisevat patogeenisiä tulehdusreaktioita. Signaalin siirto. Kohde. Siellä. 2022, 7, 105. [CrossRef]

47. Kolb, D.; Kolishetti, N.; Surnar, B.; Sarkar, S.; Guin, S.; Shah, AS; Dhar, S. Kasvaimen mikroympäristön metabolinen modulaatio johtaa useiden tarkistuspisteiden estoon ja immuunisolujen infiltraatioon. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [CrossRef]

48. Palmer, CS; Ostrowski, M.; Balderson, B.; Christian, N.; Crowe, SM Glukoosiaineenvaihdunta säätelee T-solujen aktivaatiota, erilaistumista ja toimintoja. Edessä. Immunol. 2015, 6, 1. [CrossRef]

49. Togo, M.; Yokobori, T.; Shimizu, K.; Handa, T.; Kaira, K.; Sano, T.; Tsukagoshi, M.; Higuchi, T.; Yokoo, S.; Shirabe, K. 18F-FDG-PET:n diagnostinen arvo tuumori-PD-L1:n ja CD8+ kasvaimeen infiltroivien lymfosyyttien määrittämän kasvaimen immuunitilan ennustamiseksi suun levyepiteelikarsinoomassa. Br. J. Cancer 2020, 122, 1686–1694. [CrossRef]

50. Qiu, J.; Villa, M.; Sanin, DE; Buck, MD; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, M.; Grzes, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. Asetaatti edistää T-solujen efektoritoimintaa glukoosirajoituksen aikana. Cell Rep. 2019, 27, 2063–2074.e5. [CrossRef]

51. Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Ravintoainekilpailu: Uusi tuumorin immunosuppression akseli. Cell 2015, 162, 1206–1208. [CrossRef] [PubMed]

52. Harmon, C.; O'Farrelly, C.; Robinson, MW Laktaatin immuunivaikutukset kasvaimen mikroympäristössä. Tuumorimikroympäristössä; Springer: Berliini/Heidelberg, Saksa, 2020; s. 113–124.

53. Kareva, I. Aineenvaihdunta ja suoliston mikrobiota syövän immuunikäsittelyssä, CD8/Treg-suhteet, immuunisolujen homeostaasi ja syövän (immuno) terapia: Tiivis katsaus. Kantasolut 2019, 37, 1273–1280. [CrossRef] [PubMed]

54. Donahue, TR; Tran, LM; Hill, R.; Li, Y.; Kovochich, A.; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, N.; Hindoyan, A.; Farrell, JJ Integrative Survival-Based Molecular Profiling of Human Haima Cancer Integrative Profile of Human Haimasyöpä. Clin. Cancer Res. 2012, 18, 1352–1363. [CrossRef] [PubMed]

55. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; White, S.; Timms, J.; Waterfield, MD Fosfoinositidi-3-kinaasien toiminta soluissa: Vaikutukset kehitykseen, immuniteettiin, homeostaasiin ja syöpään. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615–675. [CrossRef]

56. Hennessy, BT; Smith, DL; Ram, PT; Lu, Y.; Mills, GB Hyödynnetään PI3K/AKT-polkua syöpälääkkeiden löytämiseen. Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4, 988–1004. [CrossRef]

57. Guo, H.; German, P.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W.; Qi, X.; Lou, H.; Liang, J.; Jonasch, E.; Mills, GB PI3K/AKT-reitti ja munuaissolusyöpä. J. Genet. Genom. 2015, 42, 343–353. [CrossRef]

58. Manning, BD; Cantley, LC AKT/PKB-signalointi: Navigoi alavirtaan. Cell 2007, 129, 1261–1274. [CrossRef]

59. Yang, J.; Nie, J.; Ma, X.; Wei, Y.; Peng, Y.; Wei, X. PI3K:n kohdistaminen syövässä: Mekanismit ja edistysaskeleet kliinisissä tutkimuksissa. Mol. Syöpä 2019, 18, 26. [CrossRef]

60. Masui, K.; Harachi, M.; Cavenee, WK; Mischel, PS; Shibata, N. mTOR-kompleksi 2 on syövän aineenvaihdunnan ja epigenetiikan integraattori. Cancer Lett. 2020, 478, 1–7. [CrossRef]

61. Huang, K.; Fingar, DC Kasvava tieto mTOR-signalointiverkosta. Semin. Cell Dev. Biol. 2014, 36, 79–90. [CrossRef]

62. Csibi, A.; Lee, G.; Yoon, S.-O.; Tong, H.; Ilter, D.; Elia, I.; Fendt, S.-M.; Roberts, TM; Blenis, J. mTORC1/S6K1-reitti säätelee glutamiinin aineenvaihduntaa eIF4B-riippuvaisen c-Myc-translaation ohjauksen kautta. Curr. Biol. 2014, 24, 2274–2280. [CrossRef] [PubMed]

63. Csibi, A.; Fendt, S.-M.; Li, C.; Poulogiannis, G.; Choo, AY; Chapski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, A.; Morrison, T. mTORC1-reitti stimuloi glutamiinin aineenvaihduntaa ja solujen lisääntymistä estämällä SIRT4:ää. Cell 2013, 153, 840–854. [CrossRef] [PubMed] 6

4. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Warburg-ilmiön ymmärtäminen: Solujen lisääntymisen metaboliset vaatimukset. Tiede 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]

65. Zhang, X.; Liang, T.; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C.; Li, Q. Astragalus membranaceus -injektio estää interleukiinin -6 tuotantoa aktivoimalla autofagiaa AMPK-mTOR-reitin kautta lipopolysakkaridistimuloiduissa makrofageissa. Oxidative Med. Cell. Longev. 2020, 2020, 1364147.

66. Grabiner, BC; Nardi, V.; Birsoy, K.; Possemato, R.; Shen, K.; Sinha, S.; Jordan, A.; Beck, AH; Sabatini, DM Monipuoliset syöpään liittyvät MTOR-mutaatiot ovat hyperaktivoivia ja voivat ennustaa rapamysiiniherkkyyttä Syöpään liittyvien hyperaktivoituvien MTOR-mutaatioiden. Cancer Discov. 2014, 4, 554–563. [CrossRef]

67. Pilotto, S.; Simbolo, M.; Sperduti, I.; Novello, S.; Vicentini, C.; Peretti, U.; Pedron, S.; Ferrara, R.; Caccese, M.; Milella, M. OA06. 06 Lääkekäyttöön tarkoitetut muutokset, joihin liittyy ratkaisevia karsinogeneesireittejä, vaikuttavat okasolukeuhkosyövän (SCLC) ennusteeseen. J. Thorac. Oncol. 2017, 12, S266–S267. [CrossRef]

68. Morrison Joly, M.; Hicks, DJ; Jones, B.; Sanchez, V.; Estrada, MV; Young, C.; Williams, M.; Rexer, BN; Sarbassov, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 edistää HER2-amplifioituneen rintasyövän HER2-välitteisen tuumorigeneesin etenemistä ja terapeuttista vastustuskykyä. Vaatii mTORC2:n. Cancer Res. 2016, 76, 4752–4764. [CrossRef]

69. Mafi, S.; Mansoori, B.; Taeb, S.; Sadeghi, H.; Abbasi, R.; Cho, WC; Rostamzadeh, D. mTOR-välitteinen immuunivasteiden säätely syövässä ja kasvaimen mikroympäristössä. Edessä. Immunol. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0. Chalhoub, N.; Baker, SJ PTEN ja PI3-kinaasireitti syövässä. Annu. Pastori Pathol. Mech. Dis. 2009, 4, 127–150. [CrossRef]

71. Lien, EC; Lyssiotis, CA; Cantley, LC Metabolinen uudelleenohjelmointi PI3K-Akt-mTOR-reitillä syövässä. In Metabolism in Cancer; Springer: Berliini/Heidelberg, Saksa, 2016; s. 39–72.

72. Buller, CL; Loberg, RD; Fan, M.-H.; Zhu, Q.; Park, JL; Vesely, E.; Inoki, K.; Guan, K.-L.; Brosius, FC, III. GSK-3/TSC2/mTOR-reitti säätelee glukoosin ottoa ja GLUT1-glukoosinkuljetusaineen ilmentymistä. Olen. J. Physiol. Cell Physiol. 2008, 295, C836–C843. [CrossRef]

73. Gordan, JD; Thompson, CB; Simon, MC HIF ja c-Myc: Sisarukset kilpailevat syöpäsolujen aineenvaihdunnan ja lisääntymisen hallinnassa. Cancer Cell 2007, 12, 108–113. [CrossRef]

74. Mossmann, D.; Park, S.; Hall-, MN-mTOR-signalointi ja solujen aineenvaihdunta ovat yhteisiä syövän määrääviä tekijöitä. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 744–757. [CrossRef]

75. Yecies, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Yecies, D.; Lipovsky, AI; Gorgun, C.; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Akt stimuloi maksan SREBP1c:tä ja lipogeneesiä rinnakkaisten mTORC1-riippuvaisten ja riippumattomien reittien kautta. Cell Metab. 2011, 14, 21–32. [CrossRef]

76. Hagiwara, A.; Cornu, M.; Cybulski, N.; Polak, P.; Betz, C.; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heim, MH; Rüegg, MA; Hall, MN Maksan mTORC2 aktivoi glykolyysin ja lipogeneesin Akt:n, glukokinaasin ja SREBP1c:n kautta. Cell Metab. 2012, 15, 725–738. [CrossRef]

77. Laplante, M.; Sabatini, DM mTOR signalointi yhdellä silmäyksellä. J. Cell Sei. 2009, 122, 3589–3594. [CrossRef]

78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, M.; Homo, DM; Jacob, W.; Yu, J.; Mizukami, Y.; Gopinathan, A.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; et ai. mTORC2-signalointi edistää haimasyövän kehittymistä ja etenemistä. Cancer Res. 2016, 76, 6911–6923. [CrossRef] 7

9. Bian, Y.; Wang, Z.; Xu, J.; Zhao, W.; Cao, H.; Zhang, Z. Elevated Rictor-ekspressio liittyy kasvaimen etenemiseen ja huonoon ennusteeseen potilailla, joilla on mahasyöpä. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015, 464, 534–540. [CrossRef]

80. Zhang, F.; Zhang, X.; Li, M.; Chen, P.; Zhang, B.; Guo, H.; Cao, W.; Wei, X.; Cao, X.; Hao, X.; et ai. mTOR Complex Component Rictor on vuorovaikutuksessa PKCζ:n kanssa ja säätelee syöpäsolujen etäpesäkkeitä. Cancer Res. 2010, 70, 9360–9370. [CrossRef]

81. Li, H.; Lin, J.; Wang, X.; Yao, G.; Wang, L.; Zheng, H.; Yang, C.; Jia, C.; Liu, A.; Bai, X. mTORC2:n kohdistaminen estää solujen migraatiota ja edistää apoptoosia rintasyövässä. Breast Cancer Res. Kohdella. 2012, 134, 1057–1066. [CrossRef]

82. Gulhati, P.; Cai, Q.; Li, J.; Liu, J.; Rychahou, PG; Qiu, S.; Lee, EY; Silva, SR; Bowen, KA; Gao, T.; et ai. Nisäkkään kohdennettu rapamysiinisignaalin esto estää paksusuolensyövän tuumorigeneesiä. Clin. Cancer Res. 2009, 15, 7207–7216. [CrossRef]

83. Xie, S.; Chen, M.; Yan, B.; Hän, X.; Chen, X.; Li, D. PI3K/AKT/mTOR-signalointireitin roolin tunnistaminen synnynnäisissä immuunisoluissa. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, EH; Suresh, M. PI3K/Akt-signaloinnin rooli muistin CD8 T-solujen erilaistumisessa. Edessä. Immunol. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]

85. Chi, H. MTOR-signaloinnin säätely ja toiminta T-solujen kohtalopäätöksissä. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef] [PubMed]

86. Delgoffe, GM; Pollizzi, KN; Waickman, AT; Heikamp, ​​E.; Meyers, DJ; Horton, MR; Xiao, B.; Worley, PF; Powell, JD Kinaasi mTOR säätelee auttaja-T-solujen erilaistumista mTORC1:n ja mTORC2:n signaalin selektiivisen aktivoinnin kautta. Nat. Immunol. 2011, 12, 295–303. [CrossRef]

87. Guri, Y.; Nordmann, TM; Roszik, J. mTOR kasvainimmuniteetin leviämis- ja vastaanottopäissä. Edessä. Immunol. 2018, 9, 578. [CrossRef]

88. Crompton, JG; Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Clever, D.; Gros, A.; Eil, RL; Tran, E.; Hanada, K.-i.; Yu, Z.; Palmer, DC; et ai. Akt-inhibition tehostaa voimakkaiden kasvainspesifisten lymfosyyttien laajentumista muistisolujen ominaisuuksilla. Cancer Res. 2015, 75, 296–305. [CrossRef]

89. Zheng, W.; O'Hear, CE; Alli, R.; Basham, JH; Abdelsamed, HA; Palmer, LE; Jones, LL; Youngblood, B.; Geiger, TL PI3K: Kimeerisen antigeenireseptorilla modifioitujen T-solujen in vivo -pysyvyys. Leukemia 2018, 32, 1157–1167. [CrossRef]

90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L.; McGettigan, SE; Posey, AD; Patel, PR; Guedan, S.; Scholler, J.; Keith, B.; et ai. Koreseptorien erillinen signalointi säätelee tiettyjä aineenvaihduntareittejä ja vaikuttaa muistin kehitykseen CAR T-soluissa. Immunity 2016, 44, 380–390. [CrossRef]

91. Yuan, J.; Dong, X.; Yap, J.; Hu, J. MAPK- ja AMPK-signalointi: Vuorovaikutus ja vaikutus kohdistetussa syövän hoidossa. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 113. [CrossRef]

92. Hawley, SA; Pan, DA; Sinappi, KJ; Ross, L.; Bain, J.; Edelman, AM; Frenguelli, BG; Hardie, DG Kalmoduliinista riippuvainen proteiinikinaasikinaasi - on vaihtoehtoinen ylävirran kinaasi AMP-aktivoidulle proteiinikinaasille. Cell Metab. 2005, 2, 9–19. [CrossRef]

93. Shaw, RJ; Kosmatka, M.; Bardeesy, N.; Hurley, RL; Witters, LA; DePinho, RA; Cantley, LC Kasvainsuppressori LKB1-kinaasi aktivoi suoraan AMP-aktivoidun kinaasin ja säätelee apoptoosia vasteena energiastressille. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 3329–3335. [CrossRef] [PubMed]

94. Woods, A.; Johnstone, SR; Dickerson, K.; Leiper, FC; Rasvakeitin, LGD; Neumann, D.; Schlattner, U.; Wallimann, T.; Carlson, M.; Carling, D. LKB1 on ylävirran kinaasi AMP-aktivoidussa proteiinikinaasikaskadissa. Curr. Biol. 2003, 13, 2004–2008. [CrossRef] [PubMed]

95. Kim, YK; Chae, SC; Yang, HJ; An, DE; Lee, S.; Yeo, MG; Lee, KJ Cereblon-deleetio parantaa lipopolysakkaridien aiheuttamia proinflammatorisia sytokiineja 5'-adenosiinimonofosfaattiaktivoidun proteiinikinaasin/hemioksigenaasin -1 aktivoitumisen kautta ARPE-19-soluissa. Immune Netw. 2020, 20, e26. [CrossRef]

96. Salminen, A.; Kauppinen, A.; Kaarniranta, K. AMPK-aktivaatio estää myeloidiperäisten suppressorisolujen (MDSC) toimintaa: Vaikutus syöpään ja ikääntymiseen. J. Mol. Med. 2019, 97, 1049–1064. [CrossRef] [PubMed]

7. Wang, S.; Lin, Y.; Xiong, X.; Wang, L.; Guo, Y.; Chen, Y.; Chen, S.; Wang, G.; Lin, P.; Chen, H.; et ai. Pieniannoksinen metformiini ohjelmoi uudelleen kasvaimen immuuni-mikroympäristön ihmisen ruokatorven syövässä: Vaiheen II kliinisen tutkimuksen tulokset. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 4921–4932. [CrossRef]

98. Zhu, YP; Brown, JR; Sag, D.; Zhang, L.; Suttles, J. Adenosiini 50 -Monofosfaatti-aktivoitu proteiinikinaasi säätelee IL-10-välitteisiä anti-inflammatorisia signaalireittejä makrofageissa. J. Immunol. 2015, 194, 584–594. [CrossRef]

99. Antonioli, L.; Pacher, P.; Vizi, ES; Haskó, G. CD39 ja CD73 immuniteetissa ja tulehduksissa. Trends Mol. Med. 2013, 19, 355–367. [CrossRef]

100. Whiteside, T.; Jackson, E. Adenosiinin ja prostaglandiini E2:n tuotanto ihmisen indusoitavissa säätelevien T-solujen toimesta terveydessä ja sairaudessa. Edessä. Immunol. 2013, 4, 212. [CrossRef]