Muistin muodostuminen riippuu sekä synapsispesifisistä synaptisen voiman muutoksista että soluspesifisistä kiihtyneisyyden lisääntymisestä

Yhteystiedot: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Abstrakti

The modification of synaptic strength produced by long-term potentiation (LTP) is widely thought to underlie memory storage. Indeed, given that hippocampal pyramidal neurons have>10,000 itsenäisesti muunnettavissa synapseissa, mahdollisuudet tiedon tallentamiseen synaptisella modifikaatiolla on valtavat. Viimeaikaiset työt viittaavat kuitenkin siihen, että CREB-välitteiset globaalit muutokset hermosolujen kiihottavuudessa ovat myös kriittinen rooli muistin muodostumisessa. Koska näillä globaaleilla muutoksilla on vaatimaton tiedon tallennuskapasiteetti verrattuna synaptiseen plastisuuteen, niiden merkitys muistin toiminnalle on ollut epäselvä. Tässä tarkastelemme uusia todisteita CREB-riippuvaisesta kiihottumisen hallinnasta ja keskustelemme kahdesta mahdollisesta mekanismista. Ensinnäkin CREB-riippuvainen ohimenevä muutos hermosolujen kiihottavuudessa suorittaa muistin allokointitoiminnon varmistaen, että muisti tallennetaan tavoilla, jotka helpottavat tapahtumien tehokasta yhdistämistä ajalliseen läheisyyteen (tunnit). Toiseksi nämä muutokset voivat edistää solukokoonpanon muodostumista muistin vahvistamisvaiheen aikana. On ollut epäselvää, täydentävätkö tällaiset globaalit kiihtyvyysmuutokset ja paikalliset synaptiset mekanismit toisiaan. Tässä väitämme, että nämä kaksi mekanismia voivat toimia yhdessä edistääkseen hyödyllistä muistitoimintoa.

Oppimisen ja muistin taustalla olevien molekyyli-, solu- ja verkkomekanismien selvittäminen on ollut modernin neurotieteen päätavoite. Tärkeässä varhaisessa panoksessa Donald Hebb ehdotti, että muistin muodostavat assosiaatiot tallentuvat synapsien voimakkuuden aktiivisuusriippuvaisten muutosten avulla!. Monet myöhemmät työt ovat osoittaneet, että synapsit itse asiassa läpikäyvät aktiivisuudesta riippuvaista vahvistumista, kuten Hebb näki, ja tapahtuu LTP:n (ja täydentävän pitkän aikavälin masennusprosessin (LTD)) kautta3. CAI:n hippokampuksen synapseista löytyvässä LTP:n kanonisessa muodossa LTP:n induktio riippuu tietyntyyppisestä glutamaattireseptorista, NMDAR:sta ja biokemiallisesta kaskadista, jonka käynnistää ja ylläpitää runsas synaptinen proteiini kalsium/kalmoduliinista riippuvainen proteiinikinaasi II (CaMKII)3. . Tärkeää on, että geneettiset modifikaatiot, jotka häiritsevät NMDAR:n tai CaMKII:n toimintaa, eivät vain estä LTP:tä, vaan aiheuttavat myös syvällisiä puutteita oppimisessa ja muistin tallennuksessa. Toisaalta lähes kaikki muistia parantavat mutaatiot parantavat myös LTP:tä. Muut työt ovat osoittaneet, että kerran oppimisen aikana indusoitua LTP:tä7 voidaan modifioida kaksisuuntaisesti LTD/LTP:n kaltaisella stimulaatiolla, mikä johtaa sekä muistiohjatun käyttäytymisen vähenemiseen että uudelleen ilmaantumiseen8. Hippokampuksen pyramidaalisissa hermosoluissa on yli 10 000 synapsia, ja koska jokaista synapsia voidaan muokata itsenäisesti LTP:llä (eli LTP on synapsispesifinen), jopa yhdellä neuronilla on vaikuttava tiedon tallennuskapasiteetti. Lisäksi laskennallinen analyysi osoittaa, että synaptisen vahvuuden modifiointi LTP:llä riittää tuottamaan hajautetun muistin tallennusta hermoverkkoihin10 Yhdessä nämä havainnot ovat johtaneet laajalle levinneeseen näkemykseen, että LTP välittää muistin tallennusta.

On kuitenkin kertynyt näyttöä siitä, että synapsispesifiset muutokset eivät ole ainoa neuronimuutostyyppi, joka tarvitaan muistitoimintoihin. Erityisesti globaalien hermosolujen ominaisuuksien muuttamisella on tärkeä rooli oppimisessa ja muistissa. Todisteet tällaisista muutoksista saatiin alun perin selkärangattomien valmisteilla, joita käytettiin lyhytaikaisen käyttäytymisherkistymisen taustalla olevan presynaptisen helpotuksen2 tutkimiseen. Tämä helpotus sisältää presynaptisen kiihottumisen lisääntymisen, jonka aiheuttaa K plus konduktanssin väheneminen3. Muut työt osoittivat, että Hermissendalin ilmastointi lisäsi hermosolujen kiihottumista vähentämällä K*-konduktanssia. Oppimiseen liittyvien kiihtyvyysmuutosten tutkimus laajennettiin sitten koskemaan selkärankaisia5, ja nyt sitä tukevat useat todisteet16-19. Tässä näkökulmassa kuvaamme tuon todisteen sekä transkriptiotekijän CREB:n (cAMP-responsiivinen elementti sitova proteiini) kriittisen roolin tässä prosessissa. Käsittelemme sitten kysymystä, miksi selkärankaisten neuronit, jotka voivat tallentaa suuria määriä informaatiota modifioimalla lukuisia synapsejaan, muokkaavat myös globaaleja solujen ominaisuuksia transkription säätelyn kautta. Kuvaamme kaksi ajatusta siitä, kuinka synaptiset ja transkriptionaaliset modifikaatiot antavat erilaisia ​​​​osuuksia, jotka ovat tarpeen koko muistin muodostumisprosessissa.

Cistanchen ja cistanche-tuotteiden vaikutukset: parantaa muistia ja oppimiskykyä

Transkriptiotekijän CREB rooli muistissa

Varhainen työ selkärangattomilla osoitti transkription säätelyn tärkeyden muistissa20. Tämä johti kiinnostukseen CREB:tä kohtaan, koska se käy läpi fosforylaatiosta riippuvaisen aktivaation, joka jatkuu tuntikausia selkärankaisten aivoturskassa LTP-induktion² ja oppimisen jälkeen2. CREB:n merkitys muistille on nyt osoitettu CREB-funktion 2324 kaksisuuntaisella käsittelyllä. Tutkijat ovat käyttäneet erilaisia ​​menetelmiä CREB:n moduloimiseen negatiivisesti, mukaan lukien CREB:n (erityisesti a/6-isoformien) kaataminen, antisense-oligodeoksinukleotidivälitteinen CREB-häiriö, RNA-häiriö ja kohdennettu geneettinen mutaatio23, 25-27. Nämä manipulaatiot johtavat poikkeuksetta muistivajeisiin. Sitä vastoin aktiivisen CREB:n tason nousu johtaa muistin paranemiseen2²8,29.

Toinen edistyksen aalto CREB-funktion ymmärtämisessä johtui äskettäin kehitetyistä työkaluista, jotka mahdollistivat muistia välittävien solujen ("muistijälkisolut") suoran visualisoinnin ja manipuloinnin. Yhdessä tuloksena olevista menetelmistä hyödynnetään sitä tosiasiaa, että solut, joissa tapahtuu voimakasta aktiivisuutta, kuten tapahtuu muistin muodostumisen aikana, syntetisoivat kohonneita tasoja säätelyproteiinien luokkaa, jota kutsutaan välittömiksi varhaisgeeneiksi (IEG:t; esimerkiksi cFos ja kaari). Näiden proteiinien on pitkään tiedetty ilmentyvän oppimisen aikana aktivoiduissa soluissa, ja niiden ilmentymistä voidaan käyttää muistijälkisolujen tunnistamiseen.30 Kokeet osoittivat, että CREB-pitoisuuden lisääminen solujen alajoukossa lisäsi todennäköisyyttä, että nämä solut sisällytettäisiin muistijälki, kun taas CREB-tasojen alentamisella oli päinvastainen vaikutus31,32. Koulutetuissa eläimissä CREB:tä yli-ilmentävillä soluilla on korkeampi IEG-ilmentyminen kuin naapurisoluilla. Tärkeää on, että CREB-riippuvaisia ​​lisäyksiä IEG-ekspressiossa ei esiinny kouluttamattomissa hiirissä!. Nämä tulokset osoittavat, että suhteelliset CREB-tasot voivat vaikuttaa siihen, mitkä neuronit sisällytetään muistijälkiin, ilmiö, jota kutsutaan muistin allokaatioksi. Myöhemmät tutkimukset osoittivat, että ß:n estäminen ja siten CREB-yli-ilmentyvät solut vaikuttavat negatiivisesti muistin palauttamiseen3133-35 näiden solujen välttämättömyyteen muistin palauttamiseksi.

Todisteita siitä, että CREB moduloi solujen kiihottumista

Millä mekanismilla CREB voisi ohjata muistin varausta? Koska LTP riippuu postsynaptisten hermosolujen depolarisaation tasosta, CREB saattaa toimia tehostamalla hermosolujen kiihottumista ja siten lisäämällä neuronien sisällyttämistä muistijälkiin. Tätä mahdollisuutta on nyt testattu monella tapaa. Yhdessä koesarjassa solunsisäisiä tallenteita saatiin soluista, jotka yliekspressoivat CREB:tä. Kuten kuvasta 1 näkyy, sama virtapulssin suuruus tuotti enemmän toimintapotentiaalia CREB:tä yli-ilmentäviin soluihin kuin lähellä oleviin hermosoluihin, jotka eivät yli-ilmentäneet CREB:tä (katso myös viitteet 32,43637. CREB-yli-ilmentyminen johti myös pienempään jälki-ilmentymiseen -hyperpolarisaatio (AHP) toimintapotentiaalien sarjan jälkeen. Koska tällaisia ​​AHP:itä synnyttävät Kt-kanavat38, näyttää todennäköiseltä, että CREB:tä ilmentävien solujen lisääntynyt virittyvyys johtuu ainakin osittain heikentyneestä Kt-johtokyvystä. riippuvat käännöksen muutoksista39, mutta ne eivät kuulu tämän katsauksen piiriin, koska ne eivät koske CREB:ää.

Toisen tyyppistä koetta käytettiin testaamaan suoraan, onko solun kiihottumisen manipulointi riittävää vaikuttamaan solun sisällyttämiseen muistijälkeen. Näissä tutkimuksissa virusvektoreita käytettiin lisäämään kiihottumista vähentämällä K plus -kanavan toimintaa (eli ilmentämällä kahden AHP:hen osallistuvan Kt-kanavan: KCNQ2 ja KCNQ32 dominantti-negatiivisia muotoja). Mutanttikanavia ilmentävät solut todellakin kohdistettiin ensisijaisesti muistijälkiin, minkä osoittavat lisääntyneet IEG-proteiinikaaren tasot verrattuna viereisten tartuttamattomien hermosolujen tasoihin. Samankaltaisissa kokeissa solujen kiihtyvyys väheni Kir2.1:n, sisäänpäin oikaisevan, ilmentymisen ansiosta. K't-kanava Kir2.1-solujen joukossa todennäköisyys, että solut olivat aktiivisia, pieneni noin viisinkertaisesti verrattuna soluihin, jotka eivät ekspressoineet proteiinia, ja tämä johti vähentyneeseen sisällyttämiseen muistijälkiin. Lisäkokeet osoittivat kiihtyvyysmuutosten tärkeyden käyttäytymistasolla: kun askelfunktio-opsiinia käytettiin lisäämään amygdala-hermosolujen osajoukon kiihtyneisyyttä juuri ennen sävyn säätämistä, myöhemmät käyttäytymiskokeet osoittivat, että nämä hermosolut oli varattu sävyshokin tallentamiseen. kuten SOCIation40.

Yhdessä nämä tulokset osoittavat, että CREB:n päätehtävä on lisätä hermosolujen kiihottumista.1,42 ja siten moduloida neuronien allokaatiota muistijäljelle. Tämä voimakkaalla hermoaktiivisuudella tapahtuva virittyvyyden lisääntyminen eroaa homeostaattisten sisäisten ja synaptisten konduktanssien modifikaatioista, toisin sanoen, kun voimakas hermotoiminta johtaa vähentyneeseen kiihtyneisyyteen45. Tämä herättää kysymyksen siitä, mikä tehtävä CREB:n herättävyyden parantamisella voisi olla. Hermoverkkomalleissa lähetyksen tehostaminen LTP:llä riittää tuottamaan muistitoiminnon, joten mitä CREB-riippuvainen virittyvyyden parantaminen lisää? Yksi mahdollisuus on allokointi, mutta mikä on allokoinnin hyöty? Näitä kysymyksiä käsitellään seuraavassa osiossa.

Solun toiminnot lisäävät kiihtyneisyyttä

Alla kuvataan ensin yksi hypoteesi oppimisesta riippuvaisten muutosten roolista globaalissa kiihtyvyydessä, jolla on merkittävää kokeellista tukea. Esitimme sitten toisen ja spekulatiivisemman mahdollisuuden. Nämä hypoteesit eivät sulje toisiaan pois.

Cistanchen ja cistanche-tuotteiden vaikutukset: parantaa muistia ja oppimiskykyä

Kohdista linkkiin hypoteesi

Kuten yllä on kuvattu, aktivoidun CREB:n määrän kasvu lisää kiihtyneisyyttä ja siten vääristää neuronien allokaatiota muistijäljessä. Allokoi linkkiin -hypoteesin44 mukaan nämä muutokset muodostavat yhteyden muistojen välillä tapahtumista, jotka tapahtuvat muutaman tunnin sisällä toisistaan, ja tällä yhteydellä on tärkeä tehtävä. Kuten edellä on kuvattu, ensimmäinen oppimiskierros johtaa CREB:n määrän kasvuun muistia koodaavissa neuroneissa, joka kestää tuntikausia. Tuloksena oleva heräävyyden lisääntyminen johtaa siihen, että monet näistä hermosoluista värväävät koodaamaan uutta muistia, joka muodostui lisääntyneen kiihottumisen aikana. Lopputuloksena on, että kaksi ajassa lähekkäin koodattua muistia koodaavat päällekkäiset hermosolujen ryhmät; täten nämä kaksi muistia ovat linkitettyinä, ja tämä yhteys voi olla useiden tuntien aikana tapahtuvien erillisten tapahtumien palauttamisen taustalla (kuvio 2a).

Äskettäinen tutkimus osoitti, että päällekkäiset hippokampuksen hermosoluryhmät todella vangitsevat muistoja yhteyksistä, joita on tutkittu lähekkäin ajassa4. Määrittääkseen suoraan, koodaavatko päällekkäiset solut näitä kahta kontekstia, kirjoittajat käyttivät päähän kiinnitettävää miniatyyrifluoresoivaa mikroskooppia seuratakseen kalsiumin transientteja hiiren hippokampuksen CAl-hermosoluissa, kun hiiret tutkivat erilaisia ​​konteksteja. Näiden kontekstien aktivoimien hermosolujen välillä oli suurempi päällekkäisyys, kun näitä kahta kontekstia tutkittiin saman päivän sisällä (5 tunnin välein) toisin kuin eri päivinä (7 päivän välein) (kuva 2b). Tämä tukee suoraa ajatusta, että päällekkäiset hermosoluryhmät koodaavat muistoja, jotka ovat muodostuneet lähekkäin ajassa. Tämän hermosolujen päällekkäisyyden seuraus on, että nämä muistot liittyvät käyttäytymiseen; havaittiin, että kun jokin konteksteista aiheutti pelkoreaktion, myös hiiret pelkäsivät linkitettyä kontekstia, vaikka he eivät olleet koskaan kokeneet mitään vastenmielistä tässä yhteydessä (kuva 2c).

Lisätukea allokoi linkkiin -hypoteesille saatiin manipuloimalla jaettujen hermosolujen spesifistä fraktiota kahdelle muistille. Nämä tutkimukset osoittivat ensin, että jaettu amygdala-kokonaisuus koodaa kahta kuulopelkomuistoa, jotka hankitaan lähekkäin ajassa (6 tunnin sisällä) ja että nämä muistot liittyvät toisiinsa. Tutkijat osoittivat tällaisten yhteisten hermosoluryhmien erityisen roolin vaimentamalla ne, mikä vaikutti kahden amygdalasta riippuvaisen tehtävän käyttäytymiseen, mutta ei haitannut yksittäisten tehtävien hakemista47.

Allokoi linkkiin -hypoteesi olettaa, että CREB-riippuvainen virittyvyyden lisääntyminen lisää todennäköisyyttä, että solu virittyy muiden muistojen ajallisesti läheisen koodauksen aikana, jolloin muistot linkitetään parantamalla niiden synaptista yhteyttä. Kuten todettiin, CREB-riippuvaiset lisääntyminen kiihtyvyydessä ovat ei-homeostaattisia. Täten on olemassa huoli siitä, että tämä lisääntynyttä heräävyyttä voi lisätä LTP:tä ja että tehostetut vasteet voivat tehdä myöhemmästä LTP:stä todennäköisemmän, mikä saattaa johtaa karkaavaan potentiaatioon. Synaptinen voimakkuus on kuitenkin saturoituva4849, ja tuloksena oleva LTP-raja voi välttää huolen karkaavasta virityksestä.

Kokoonpanon konsolidoinnin hypoteesi

Many cells may represent similar information (for example, a place in the environment). During learning, these cells will fire together, and connections among them will be strengthened, thereby forming a stable memory ensemble. We now know that this strengthening will fade unless synapses undergo additional changes after learning, in a process termed consolidation. These consolidation processes, which include stabilization of synapses that were potentiated during learning (synaptic consolidation)and transfer of information from the hippocampus to the cortex(systems consolidation), occur during periods of rest and sleep that follow the learning events. During these periods,100-ms-long events termed sharp-wave ripples(SWRs) take place in the hippocampus. Analysis of neural firing patterns during SWRs shows that they replay recent memory>0-2. Tämä toisto on ratkaisevan tärkeä vakaan muistin muodostukselle, koska SWR:n erityinen häiriö johtaa voimakkaisiin muistivajeisiin53-55. Vaikuttaa todennäköiseltä, että hermosolujen osallistumista SWR:iin tehostaisi kiihtyvyyden lisääntyminen (katso myös viite 3). Tämä saa meidät ehdottamaan, että CREB-riippuvaisen kiihtyneisyyden lisäyksen toinen tehtävä on parantaa vakaan muistin muodostumisen edellyttämää konsolidaatiota.

CREB-aktivoinnin mekanismit ja selektiivisyys

Jos CREB:llä on tärkeä rooli muistin allokoinnissa ja konsolidoinnissa, sen aktivointi tulisi suurelta osin rajoittaa soluihin, jotka ovat osallistuneet oppimiseen ja jotka on sisällytettävä muistikokonaisuuteen. Toimintapotentiaalit eivät ole luotettava osoitus oppimiseen liittyvistä tapahtumista, koska ne voivat johtua aiemmin tehostettujen synapsien toiminnasta.

Samoin synapsin LTP-tapahtumat eivät ole luotettava indikaattori siitä, että solun pitäisi olla osa uutta kokonaisuutta, koska LTP voi esiintyä dendriittihaarassa ilman somaattisia natriumpiikkejä57,58. Solun tulen tekeminen ja siten yhdistettävissä oleva kokonaisuus voi edellyttää useiden haarojen synaptista plastisuutta. Siten voi olla toivottavaa, että CREB aktivoituu ensisijaisesti, kun dendriitissä on sekä oppimistapahtumia että riittävän voimakasta depolarisaatiota laukaisemiseksi. Siksi on huomionarvoista, että CREB-riippuvaiseen aktivaatioon johtavissa reiteissä on huomattavaa monimutkaisuutta (kuva 3): kalmoduliinikinaasikaskadi yhdistää somaattiset toimintapotentiaalit CREB-aktivaatioon59,60, kun taas ERK-diffuusio dendriitistä somaan yhdistää synaptisen plastisuuden CREB-aktivointi61. Yksi kiehtova mahdollisuus on, että nämä reitit suorittavat biokemiallisen laskennan, joka on tarpeen niiden solujen merkitsemiseksi, jotka on sisällytettävä kokonaisuuteen.

Cistanchen ja cistanche-tuotteiden vaikutukset: parantaa muistia ja oppimiskykyä

Keskustelu

Oppimisen ja muistin alalta on puuttunut yhtenäinen näkemys siitä, miksi ja miten muisti riippuu sekä synapsispesifisistä muutoksista synaptisessa vahvuudessa että globaaleista muutoksista hermosolujen toiminnassa. Viimeaikaiset tekniset edistysaskeleet ovat mahdollistaneet muistin taustalla olevien piiriprosessien ennennäkemättömän visualisoinnin ja ohjauksen, ja tuloksena saadut havainnot tukevat näkemystä, että globaaleja muutoksia heräävuudessa tapahtuu ja ne vaikuttavat ratkaisevasti muistiin. Nämä havainnot haastavat standardimallit, jotka antavat muistin toiminnan yksinomaan synaptiselle modifikaatiolle. Esitämme kaksi hypoteesia CREB-riippuvaisten muutosten erityisestä roolista muistin globaalissa kiihtyvyydessä, jotka ylittävät perinteisiä näkemyksiä; toisella (allocate-to-link) on nyt suora tuki, kun taas toisella (ensemble-konsolidaatiomalli) on rakennettu kokeellisiin havaintoihin, mutta sitä ei ole vielä testattu suoraan. Huolimatta näiden mallien välisistä käsitteellisistä eroista, niillä on laaja näkemys muistin kokonaisprosessista – näkymä, joka sisältää koodauksen ja konsolidoinnin aikana tapahtuvat tapahtumat ja ylittää siten prosessit, jotka ovat suoraan vastuussa lopullisesta muistin tallentamisesta. Allokoi linkkiin -mallissa CREB-riippuvaiset virityskyvyn muutokset lisäävät muistijärjestelmään täysin uutta toiminnallisuutta: yhden muistin kykyä aikakehyksen sisällä assosioitua valikoivasti muihin saman aikakehyksen muisteihin. Kokoonpanon yhdistämismallissa lisätty toiminnallisuus on konsolidoinnin tehostaminen – parannus, joka on ominaista muistijäljityssoluille ja on viime kädessä välttämätön vakaan kokonaisuuden muodostamiseksi.

Kumpikaan ehdotetuista malleista ei väitä, että transkription muutokset todella olisivat itse muistitallennustilan taustalla, ja näin ollen nämä mallit ovat yhdenmukaisia ​​CREB-muutosten ja oppimisen ja LTP:n ohimenevän luonteen kanssa. Tämä on tärkeä seikka, koska usein ehdotetaan, että transkription vaihtaminen voisi mahdollistaa vakaamman pitkäaikaisen muistin säilytyksen kuin synaptiset kytkimet, jotka ovat riippuvaisia ​​vain translaation jälkeisistä prosesseista. Korostamme, että CREB:n tiedot eivät tue tätä ehdotusta; vaikka CREB-riippuvainen transkriptio näyttää olevan välttämätön stabiilien muistojen muodostamiseksi (erityisesti ensemble-konsolidaatiomallissa), se ei itsessään ole vakaa tiedon tallennusmekanismi eikä siten voi välittää pitkäaikaista muistia. Tämä tärkeä toiminto voi perustua vakaisiin muutoksiin synapsissa (mutta katso viitteet 62, 63) tai oppimiseen liittyviin transkription muutoksiin, jotka eivät ole CREB:n välittämiä64, 65 (oletettujen pitkäaikaisten kiihtyvyysmuutosten mahdollisesta hyödystä, ks. viite 66).

Yhteenvetona väitämme, että minkä tahansa muistijärjestelmän kokonaismallin on nyt sisällettävä sekä jatkuvat muutokset synapseissa että ohimenevät muutokset globaalissa kiihottavuudessa. Tällaisia ​​kaksoismekanismeja ei pitäisi pitää ristiriitaisina. Pikemminkin CREB-riippuvaiset transkription muutokset edistävät stabiileja synaptisia modifikaatioita tavalla, joka tuottaa hyödyllisiä ajallisia sidoksia.

Cistanchen ja cistanche-tuotteiden vaikutukset: parantaa muistia ja oppimiskykyä

Viitteet

1. Hebb, DO. Käyttäytymisen organisaatio: neuropsykologinen teoria. Wiley; New York: 1949.

2. Bliss TV, Collingridge GL. Muistin synaptinen malli: pitkäaikainen tehostuminen hippokampuksessa. Luonto. 1993; 361:31–39. [PubMed: 8421494]

3. Bliss TVP, Collingridge GL. NMDA-reseptorista riippuvaisen LTP:n ilmentyminen hippokampuksessa: sillan muodostaminen. Mol Brain. 2013; 6:5. [PubMed: 23339575]

4. Nakazawa K, McHugh TJ, Wilson MA, Tonegawa S. NMDA-reseptorit, paikkasolut ja hippokampuksen tilamuisti. Nat Rev Neurosci. 2004; 5:361–372. [PubMed: 15100719]

5. Giese KP, Fedorov NB, Filipkowski RK, Silva AJ. Alfakalsium-kalmoduliinikinaasi II:n autofosforylaatio Thr286:ssa LTP:ssä ja oppiminen. Tiede. 1998; 279:870-873. [PubMed: 9452388]

6. Rossetti T, et ai. Muistin tyhjennyskokeet osoittavat CAMKII-muistin sisäisen tallennuksen kriittisen roolin. Neuroni. 2017; 96:207–216. [PubMed: 28957669]

7. Lee YS, Silva AJ. Parannetun kognition molekyyli- ja solubiologia. Nat Rev Neurosci. 2009; 10:126–140. [Julkaisu: 19153576]

8. Nabavi S, et ai. Muistin suunnittelu LTD:n ja LTP:n avulla. Luonto. 2014; 511:348–352. [PubMed: 24896183]

9. Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GCR, Kasai H. Rakenteelliset perusta pitkän aikavälin potentiaation yksittäisten dendritic spines. Luonto. 2004; 429:761-766. [PubMed: 15190253]

10. Hopfield JJ. Neuronilla, joilla on luokiteltu vaste, on kollektiivisia laskennallisia ominaisuuksia, kuten kaksitilahermosoluilla. Proc Natl Acad Sci USA. 1984; 81:3088–3092. [PubMed: 6587342]

11. Morris RGM, et ai. Hippokampuksen neurobiologisen teorian elementit: aktiivisuudesta riippuvaisen synaptisen plastisuuden rooli muistissa. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003; 358:773-786. [PubMed: 12744273]

12. Castellucci V, Kandel ER. Presynaptinen fasilitaatio mekanismina käyttäytymisen herkistymiseen Aplysiassa. Tiede. 1976; 194:1176-1178. [PubMed: 11560]

13. Siegelbaum SA, Camardo JS, Kandel ER. Serotoniini ja syklinen AMP sulkevat yksittäisiä K plus -kanavia Aplysia-aistihermosoluissa. Luonto. 1982; 299:413–417. [PubMed: 6289122]

14. Alkon DL. Kalvovirtojen muutokset oppimisen aikana. J Exp Biol. 1984; 112:95–112. [PubMed: 6150967]

15. Disterhoft JF, Coulter DA, Alkon DL. Kanin hippokampuksen hermosolujen hoitospesifiset kalvomuutokset mitattuna in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83:2733–2737. [PubMed:3458232]

Cistanchen ja cistanche-tuotteiden vaikutukset: parantaa muistia ja oppimiskykyä