Melatoniinihoito munuaissairauksissa Ⅱ

4. Melatoniinin rooli munuaissairauksissa

4.1. Melatoniinin rooli kroonisessa munuaistaudissa

Krooninen munuaissairaus(CKD) on tällä hetkellä yksi johtavista kansanterveysongelmista maailmanlaajuisesti. Se vaikuttaa lähes 13 prosenttiin maailman väestöstä [65]. CKDliittyy moniin komplikaatioihin, kuten aliravitsemukseen; anemia; hyperlipidemia; liiallinen nesteytys; ja endokriiniset, mineraaliluun ja aineenvaihduntahäiriöt [65–67]. CKD-potilaat, erityisesti ne, joita hoidetaan munuaiskorvaushoidolla, kärsivät usein unihäiriöistä [68]. On raportoitu, että 80 % loppuvaiheen munuaissairauspotilaista valittaa unihäiriöistä [69–72]. CKD:n komplikaatiot lisäävät unettomuutta sekä masennusta, ahdistusta ja kutinaa, jotka usein vaikuttavat potilaisiin, joilla onheikentynyt munuaisten toiminta [73–75]. Krooninen unen puute voi johtaa aineenvaihduntaan jaendokriiniset häiriöt, e.g., diabetes, lihavuus, taiverenpainetauti [76–81]. Käyttäytymistoimenpiteet ja lääkehoidot eivät usein riitä [82]. On olemassa vakuuttavaa näyttöä siitä, että melatoniini nopeuttaa tehokkaasti nukahtamista; säätelee herätysaikojen kestoa; ja parantaa keskittymiskykyä, refleksejä ja kognitiivisia toimintoja [83–88]. On dokumentoitu, että hemodialyysipotilaat kärsivät vuorokausirytmihäiriöistä uni-valveilujaksossa ja melatoniinipitoisuuksissa.89,90]. Melatoniini synkronoi vuorokausirytmejä, parantaa unen laatua ja osallistuu hermosolujen selviytymiseen.91]. Sen on havaittu ehkäisevän unettomuuden lisävaikutuksia, kuten neurodegeneratiivisia sairauksia [83,92]. Melatoniinin antoa suositellaan erilaisiin sairauksiinunivaikeudet, koska se synkronoi vuorokausirytmit riippuen vuorokaudenajasta, jolloin lääke otetaan [93]. Edalat-Nejad et ai. suoritti 6-viikon satunnaistetun kaksoissokkoutetun kliinisen ristikkäisen tutkimuksen hemodialyysipotilailla. Melatoniinia annettiin potilaille nukkumaan mennessä. Tämän seurauksena unen laatu parani [94]. Ei pidä unohtaa, että melatoniinilisä on hyvin siedetty, ja sillä on pieni määrä sivuvaikutuksia [87,88,91]. Käytettävissä olevissa kliinisissä tutkimuksissa eksogeeninen melatoniini on tehokas lääke, jolla on alhainen vaarallisten sivuvaikutusten riski CKD-potilailla [68,95,96]. Ramelteon, melatoniinireseptoriagonisti, on myös hyväksytty unettomuuden hoitoon. Sen on raportoitu olevan turvallinen ja tehokas [97]

NAPSAUTA TÄSTÄ SAATTAksesi 25 % ECHINACOSIDE 9 % ACTEOSIDE CISTANSHE UUTTE MUUNAISTAUTEIDEN HOITOON

circadiannNeCTCG W7:n säätelyhäiriöt kevyempi isk olkardiovaskulaarinentapahtumat (98-102). Vahva yhteys sydänreaktioiden ja vuorokaudenajan välillä on syy siihen, miksi sydäninfarkti (MI), äkillinen sydänkuolema ja iskeeminen aivohalvaus ilmaantuvat todennäköisemmin aikaisin aamulla [103–105]. Lisäksi on tehty tutkimuksia, joissa on arvioitu MI:n jälkeistä paranemista vuorokausirytmin mukaan [106,107]. On todistettu, että kaikki häiriöt johtavat immuunivasteiden muutoksiin, jotka ovat ratkaisevia arpien muodostumiselle ja sydämen toiminnalle tulevaisuudessa. Proliferatiivisessa vaiheessa hiirillä tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa 1 viikko MI:n jälkeen infarktialueelle muodostui vähemmän verisuonia verrattuna kontrolliryhmään. Ekokardiografia 14 päivän jälkeen osoitti lisääntynyttä vasemman kammion laajentumista ja infarktin laajenemista [106]. Tämä osoittaa, että biologisen kellon stabilointia tarvitaan koko organismin homeostaasin ylläpitämiseksi ja palautumisen tukemiseksi [108]. On havaittu, että melatoniini tarjoaa suojaa aktivoimalla hiljaisen tiedon säätelijän 1 (SIRT1), joka toimii reseptorista riippuvaisella tavalla. Se aiheuttaa apoptoottisen proteiinin ilmentymisen vähenemisen ja antiapoptoottisen proteiinin lisääntymisen [109]. Lisäksi melatoniini suojaa soluja reaktiivisilta happilajeilta [110,111]. Se johtaa sydämen toiminnan paranemiseen, oksidatiivisten vaurioiden vähenemiseen ja sydänlihaksen apoptoosin vähenemiseen [112, 113]. Oksidatiivinen stressi aiheuttaa soluvaurioita verisuonijärjestelmässä ja indusoi tulehdusprosesseja [114,115]. Se osallistuu suoraan sydän- ja verisuonitautien patogeneesiin [98]. Kroonisen munuaissairauden alkuvaiheessa olevilla potilailla kardiovaskulaaristen tapahtumien ilmaantuvuus on merkittävästi suurempi. Lisäksi esiintyvyys lisääntyy suhteessa munuaisten toiminnan huononemisen etenemiseen [116]. Valitettavasti sydän- ja verisuonisairaudet ovat yleinen syy lisääntyneeseen sairastumiseen ja kuolleisuuteen tässä potilasryhmässä [43 117–120]. Uusia hoitoja etsitään estämään sydän- ja verisuonikomplikaatioita kroonisesti kroonisesti potilailla. Antioksidanttihoitoja ja kliinisiä tutkimuksia tehdään parhaillaan [121]. Melatoniinin on dokumentoitu osallistuvan oksidatiivisen stressin hallintaan, ja sen on osoitettu vaikuttavan positiivisesti sydän- ja verisuonijärjestelmään [98, 122, 123].

Ateroskleroosi ja verenpainetauti ovat myös yleisiä kroonisen taudin komplikaatioita [120,124]. Toisaalta verenpainetauti voi johtaa munuaisten toiminnan heikkenemiseen ja on toiseksi yleisin loppuvaiheen munuaissairauden syy [125]. Hypertensiiviseen munuaisvaurioon on olemassa useita mekanismeja, kuten reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä (RAAS), oksidatiivinen stressi, endoteelin toimintahäiriö ja geneettiset tekijät. Tulehdus ja fibroosi johtavat glomeruluskleroosiin, tubulusatrofiaan ja interstitiaalifibroosiin [126]. Lisäksi pitkälle edennyt munuaissairaus voi aiheuttaa vaikeuksia verenpaineen normalisoitumisessa [127]. On osoitettu, että melatoniinilla voi olla rooli verenpaineen alentamisessa päivällä ja yöllä vaikuttamalla endoteelin muutoksiin sekä autonomisen hermoston ja reniini-angiotensiinijärjestelmän toimintaan. Lisäksi se vähentää oksidatiivista stressiä [68,128]. Kliininen tutkimus, jonka tavoitteena oli tarkkailla verenpaineen säätelyä melatoniinilla, osoitti, että käpylihaleikkauksen jälkeen ja muissa tapauksissa, joissa plasman melatoniinipitoisuus laski, potilaiden tulisi saada melatoniinilisää oikeiden verenpainearvojen ylläpitämiseksi [129]. . Melatoniini osallistuu myös ateroskleroosin viivästymiseen [130–132]. Verisuonten muutosten määrä on suurempi suhteessa munuaissairauden etenemiseen. Patogeneesi liittyy systeemiseen tulehdukseen ja lisääntyneeseen reaktiivisten happilajien määrään [120,133]. Lisääntynyt kaulavaltimon intima-median paksuus, kaulavaltimon seinämän jäykkyys ja sepelvaltimon kalkkeutuminen ovat myös yleisiä lapsilla, joilla on krooninen munuaissairaus [134]. Zhangin tutkimus osoitti, että melatoniini vähentää aortan ateroskleroottista plakkia [135]. Tämä on erittäin tärkeää, koska ateroskleroosin vaihe ennustaa vahvasti CKD-potilaiden sydän- ja verisuonisairauksiin liittyvää kuolleisuutta [133,136]. Anti-inflammatoriset hoitostrategiat voivat olla hyödyllisiä [137].

Liikalihavuus ja diabetes ovat tiloja, jotka esiintyvät usein yhdessä kroonisen taudin kanssa ja syventävät munuaisvaurioita [138–140]. Diabeettista nefropatiaa esiintyy kolmanneksella diabeetikoista [141]. Adiposyytit laukaisevat proinflammatoristen sytokiinien vapautumisen [138,142]. Seerumin C-reaktiivisen proteiinin, adiponektiinin, resistin, interleukiinin-6, tuumorinekroositekijä-alfan, monosyyttien kemoattraktanttiproteiinin-1 ja CD68:n pitoisuudet ovat vastuussa kroonisesta tulehduksesta [143]. Vaikka näiden molekyylien tasot ovat korkeat verenkierrossa, ne sitoutuvat reseptoreihin, jotka sijaitsevat munuaiskudosten solukalvoissa. Tämän yhteyden seurauksena munuaiset vaurioituvat [144]. Melatoniini, jolla on antioksidanttisia ja tulehdusta ehkäiseviä kykyjä, vaikuttaa tähän prosessiin useiden mekanismien kautta, kuten NF-κB:n paranemisen ja NLRP{15}}-tulehdussignaalien kautta, vähentäen tulehdusta edistävien proteiinien ilmentymistä seerumissa, säätelemällä metabolista konversiota ja energiatasapainoa, aktivoimalla. adiposyyttien reseptorit ja herkistävät rasvasolut insuliinille ja leptiinille [145,146]. Lihavuus liittyy hemodynaamisiin, rakenteellisiin ja histologisiin munuaismuutoksiin [138]. Havaitaan glomerulusten ja tubulusten hypertrofiaa. Fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi tai bulbouskleroosi on myös mahdollista. Nefropatian asteittainen eteneminen liittyy munuaisten hemodynaamisiin muutoksiin, insuliiniresistenssiin ja rasva-aineenvaihdunnan häiriöihin [147]. Nämä vaikutukset ovat ratkaisevia munuaissairauksien etenemiselle, ja ne liittyvät myös kardiovaskulaaristen komplikaatioiden etenemiseen. Melatoniinilla on hypolipideeminen vaikutus tehostamalla endogeenisen kolesterolin poistumismekanismeja [148,149]. Se osallistuu bilirubiinihapon tuotantoon ja estää matalatiheyksisten lipoproteiinireseptorien aktiivisuutta. Se myös nostaa irisiinin tasoa ja nopeuttaa kolesterolin erittymistä ulosteeseen [150]. Hiirillä tehdyssä kokeessa lipidien kertyminen vaihteli huomattavasti melatoniinin annon aikana. Se väheni ja lipidiaineenvaihdunnan geenien ilmentyminen minimoitui [151]. Melatoniini ei vaikuta ainoastaan ​​hyperkolesteremian syihin, vaan myös suojaa kudoksia hapettuneiden lipoproteiinien myrkyllisiltä vaikutuksilta [152]. Tämän oletetaan johtuvan melatoniinin vaikutuksesta solukalvoihin [153,154]. Melatoniinihoidon on myös osoitettu olevan hyödyllinen diabeetikoilla [155–157]. Tämän hormonin puute aiheuttaa glukoosin kuljettajatyypin 4 (GLUT4) geenin ilmentymisen vähenemisen, mikä johtaa glukoosi-intoleranssin ja insuliiniresistenssin kehittymiseen [156]. Lisäksi melatoniini lisää insuliinin eritystä ja solujen olemassaoloa. Saaristoherkkyys cAMP:lle on suurempi melatoniinilisän aikana, ja se lisää insuliinin eritystä [158]. Samalla melatoniini stimuloi glukagonin vapautumista [155]. On dokumentoitu, että melatoniinireseptorigeenin MTNR1B:n koodauksessa on joitain satunnaisia ​​muutoksia [155,157]. Tämä estää siten melatoniinin sitoutumisen ja tiedonsiirron. Tämä liittyy viime kädessä suurempaan tyypin 2 diabeteksen riskiin [155–157, 159–161]. Melatoniinin alentunut taso on myös osallisena tyypin 2 diabeteksen patogeneesissä [160,161]. Mokin tutkimus, joka sisälsi lukuisia kliinisiä tutkimuksia melatoniinilisän käytöstä diabetespotilailla, osoitti, että melatoniinin anto voi olla uusi terapeuttinen menetelmä diabeettisten tilojen parantamiseksi ja diabeteksen komplikaatioiden esiintyvyyden vähentämiseksi [159,161].

4.2. Melatoniinin rooli glomerulonefriitissä

Glomerulonefriitti on kokoelma erilaisia ​​munuaisvaurioita glomeruluksen tasolla. Tällä ryhmällä on useita aiheuttavia tekijöitä. Suurin osa niistä on kuitenkin immuuniprosessien seurauksia [162].

Lupus nefriitin etiopatogeneesiä ei tunneta hyvin. Se liittyy NLR-perheen (NOD:n kaltaiset reseptorit) kuuluvan NLRP3-inflammasomin aktivaatioon. Se osallistuu proinflammatoristen sytokiinien synteesiin [163,164]. Histologinen tutkimus paljastaa vakavan munuaisvaurion. Tubulusten ja kapillaarien laajeneminen ja mesangiaalimatriisin laajeneminen voidaan havaita. Se ilmenee mesangiumin hypertrofiana, glomerulaarisena atrofiana ja kapillaarien seinämien ja tyvikalvon paksuuntumisena. On todistettu, että kuvatut muutokset vähenevät melatoniinihoidon aikana [165]. Melatoniini, jolla on tärkeitä antifibroottisia, antioksidanttisia, anti-inflammatorisia sekä pro- ja antiapoptoottisia vaikutuksia, estää lupukseen liittyvää nefropatiaa ja antaa mahdollisuuden välttää autoimmuunisairauksien komplikaatioita [166, 167].

Fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS), joka on toinen glomerulonefriittityyppi, riippuu fokaalisesta ja segmentaalisesta glomeruloskleroosista, johon liittyy tubulaarista involuutiota ja interstitiaalista fibroosia [168]. Melatoniinireseptori 1A (MTNR1A) on yksi löydetyistä ehdokasgeeneistä, jonka avulla tutkijat pystyivät tuntemaan FSGS:n tarkan mekanismin ja löytämään suuntaviivat mainitun taudin diagnosointiin ja hoitoon.

Melatoniinihoidon tehoa arvioitiin myös potilasryhmässä, jolla oli membraaninen nefropatia. Melatoniinihoidon aikana oli useita hyödyllisiä näkökohtia: proteinurian merkittävä väheneminen, glomerulaaristen vaurioiden paraneminen, immuunikompleksin väheneminen, CD19+ B-solujen alapopulaation väheneminen ja tulehdusta edistävät sytokiinit yksivaiheisesti. anti-inflammatoristen sytokiinien ilmentymisen lisääntyminen. Lisäksi reaktiivisten happilajien eritys minimoitui. Kaikki nämä havainnot osoittavat, että melatoniinihoito estää kalvon nefropatian kehittymisen useilla eri tavoilla [170]

4.3. Melatoniinin rooli kontrastin aiheuttamassa munuaisvauriossa

Kontrastin aiheuttama akuutti munuaisvaurio (CI-AKI) on tila, jossa munuaisten toiminnan progressiivinen heikkeneminen havaitaan muutaman päivän kuluttua varjoaineen antamisesta. Tarkkaan ottaen sitä pitäisi kuvata seerumin kreatiniinin nousuna, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 0,3 mg/dl tai suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5–1,9 kertaa normaalia korkeampi 48–72 tunnin aikana varjoaineen antamisen jälkeen [171 ]. Tämä on yhdenmukainen AKI:n määritelmän kanssa artikkelissa The Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Tämä tilanne johtuu varjoaineen suorasta vaikutuksesta munuaisiin. Nefrotoksisuus ilmenee putkimaisten epiteelisolujen vaurioina. Lisäksi vapautuu vasoaktiivisia molekyylejä. Ne stimuloivat oksidatiivista stressiä, mikä johtaa iskeemiseen vaurioon [172]. Suora sytotoksinen vaikutus ja hemodynaamiset muutokset ovat kaksi keskeistä mekanismia CI-AKI:n patofysiologiassa [173]. Endoteelisolujen apoptoosia ja tulehdusta esiintyy myös CI-AKI:n aikana [174]. Kaikki nämä muutokset johtavat eGFR:n vähenemiseen [175]. Useita farmakologisia strategioita, yleensä kunnollisen nesteytyksen ylläpitämisen yhteydessä, käytetään edelleen CI-AKI:n estämiseksi [176]. Monissa kokeissa yritettiin erilaisia ​​tekniikoita välttää munuaissolujen vahingoittamista vapailla radikaaleilla, mutta useimpien, mukaan lukien antioksidantit, roolit ovat edelleen epäselviä [177, 178]. Laajimmin tutkitut tekniikat ovat N-asetyylikysteiini, joka poistaa hapen reaktiivisia muotoja elimistöstä, ja typpioksidi, joka laajentaa verisuonia [178]. Vapaiden radikaalien rooli on ratkaiseva munuaisten vasokonstriktiossa. Lukuisat tiedot ovat osoittaneet melatoniinin renoprotektiivisen vaikutuksen, joka on arvioitu kreatiniinin ja urean normalisoitumisena seerumissa, positiivisilla muutoksilla munuaiskudosten histologisessa tutkimuksessa sekä munuaisvaurion varhaisten indikaattoreiden ja neutrofiilien gelatinaaseihin liittyvien lipidien pitoisuuksien laskuna ( NGAL) vahinkoa [179]. Melatoniinin käyttö esilääkityksenä varjoainetutkimuksissa paransi Sirt3:n ilmentymistä ja alensi ac-SOD2 K68 -tasoa. Tämän seurauksena oksidatiivinen stressi väheni merkittävästi [180]. Ottaen huomioon melatoniinin anti-inflammatorisen toiminnan, sillä voi olla rooli yhtenä tehokkaista CI-AKI:n ehkäisystrategioista [180].

4.4. Melatoniinin rooli hoidon aiheuttamassa nefrotoksisuudessa

Akuutti munuaisvaurio on yleinen lääkkeen annon komplikaatio. Lääkkeen nefrotoksisuus jaetaan kahteen tyyppiin patomekanismin mukaan. Ensimmäinen on tulehduksen välittämä, ja sitä kutsutaan yleisesti akuutiksi interstitiaaliksi nefriittiksi. Se johtuu yleensä allergisesta reaktiosta. Toinen tyyppi tunnetaan toksisena akuuttina tubulusnekroosina. Sitä esiintyy, kun farmakologiset aineet tai niiden metaboliitit toimivat suorina tubulaarisina toksiineina [181]. On olemassa lukuisia tekijöitä, jotka vaikuttavat munuaisten vasteeseen lääkehoitoon. Jotkut niistä riippuvat potilaasta (sukupuoli, ikä ja geenit), lääkkeestä (annos, liukoisuus ja suora nefrotoksinen vaikutus) ja munuaistekijöistä (verenkierto ja lääkkeen proksimaalinen tubuluskertymä) [182]. Yleisimpiä riskitekijöitä lääkkeiden aiheuttamasta nefropatiasta kärsivillä potilailla ovat iäkäs ikä, nestehukka, olemassa oleva munuaisten vajaatoiminta ja muiden nefrotoksiinien samanaikainen käyttö [183]. Valitettavasti munuaisten epätäydellistä paranemista havaitaan kolmanneksella potilaista, joilla on lääkkeiden aiheuttama nefrotoksisuus. Vamman kesto ennen diagnoosia on tärkeä [184]. Munuaisvaurion varhaisten oireiden havaitseminen ei ole helppoa, koska pienet muutokset munuaisten toiminnassa ovat usein kliinisesti oireettomia [185]. Lääkkeiden metabolia on prosessi, jota koordinoivat useat munuaisentsyymijärjestelmät, mukaan lukien CYP450 ja flaviinia sisältävät mono-oksigenaasit. Biotransformaation aikana muodostuu myrkyllisiä metaboliitteja ja reaktiivisia happilajeja. Näiden molekyylien kertyminen johtaa oksidatiiviseen stressiin. Kaikki nämä reaktiot edistävät munuaisvaurioita [186]. On olemassa useita hyvin dokumentoituja lääkkeitä, jotka aiheuttavat akuuttia munuaistautia. Syklosporiini A:n (CsA) pitkittynyttä antoa ja muutoksia munuaisten rakenteessa tutkittiin elektronimikroskopiaa ja morfometriaa käyttäen. Havaittiin proksimaalisten tubulusten apoptoosia ja nekroosia, joissa harjan reunat olivat sijoiltaan sijoiltaan, turvonneita mitokondrioita, useita lysosomeja, muodostumattomia glomerulusten tyvikalvoja ja epätyypillisiä mesangiaalimatriiseja. Melatoniinihoito esti osittain nämä häiriöt/häiriöt. Melatoniini myös lievensi CsA:n aiheuttamia vaurioita [187]. Munuaisfibroosia havaittiin CsA-hoidon ja hiilitetrakloridille (CCl4) altistuksen jälkeen. Melatoniini minimoi leukosyyttien kertymistä vähentämällä iNOS:n ja p38-mitogen-aktivoidun proteiinikinaasin (MAPK) ilmentymistä. Se suojaa myös munuaisia ​​mononukleaaristen solujen virtaukselta ja fibroosilta, joita CCl4 indusoi [188]. Nefrotoksisuus on myös vankomysiinin annon pääasiallinen haittavaikutus. Vankomysiinin ja oksidatiivisen stressin välillä on myös yhteys. Vankomysiinin annon jälkeen solunsisäisten reaktiivisten happimuotojen tuotanto munuaistiehyissä sijaitsevissa LLC-PK1-soluissa oli korkeampaa ja aiheutti solujen apoptoosia [189]. Melatoniinin lisäys vähensi akuutin munuaisvaurion jaksoja tällä antibioottihoidon aikana [190]. Tämä on samanlainen kuin sisplatiinihoito. Munuaiskomplikaatioiden määrä on suhteellisen korkea [191]. Munuaissolujen apoptoosi ja nekroptoosi ovat munuaisvaurion patomekanismeja sisplatiinihoidon aikana. Melatoniinin anti-inflammatoristen ominaisuuksien ansiosta se estää näitä prosesseja. Tämä on mahdollista RIPK1:n lisääntyneen säätelyn ansiosta, ja melatoniini heikentää merkittävästi RIPK3-multiproteiinikompleksia, jolla on ratkaiseva säätelytoiminto solukuoleman alkamisessa [192].

Mitä tulee erityyppisiin hoitoihin, lääkkeet eivät ole ainoa hoito, joka voi aiheuttaa munuaistoksisuutta. Säteilyä rajoittaa myös munuaisvaurion mahdollisuus. Se riippuu annoksesta ja altistusajasta. On arvioitu, että 6 kuukauden sädehoidon jälkeen potilaille kehittyy piilevä akuutti nefriitti ja krooninen nefriitti voi ilmaantua 18 kuukauden hoidon jälkeen. Melatoniini puhdistaa hydroksyyliradikaaleja, estää typpioksidisyntaasia ja lisää antioksidanttientsyymien stimulaatiota, joilla on merkittäviä toimintoja organismissa, mukaan lukien superoksididismutaasi ja glutationismutaasi. Tämän hormonin suojaava vaikutus arvioitiin käyttämällä sekä valo- että elektronimikroskopiaa [193].

4.5. Melatoniinin rooli akuutissa iskemia-reperfuusiovauriossa

Kirurgiset toimenpiteet johtavat joskus myös akuuttiin munuaisvaurioon. Sydänkirurgia ja munuaisensiirto ovat leikkauksia, joissa melatoniinihoidolla on positiivinen vaikutus munuaisten vajaatoimintaan. Sydänkirurgia aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa noin 7,7 %:lla potilaista [194]. Akuutti munuaisvaurio sydänleikkauksen aikana liittyy korkeampaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen ja pitkittää usein sairaalahoitoa. On olemassa useita tekijöitä, jotka johtavat munuaisten vajaatoimintaan sydänleikkauksen jälkeen, kuten pulssiton verenkierto; katekoliamiinit ja tulehduksen välittäjät, jotka kiertävät veressä; ja munuaisvauriot, jotka johtuvat embolista ja vapaasta hemoglobiinista, joka vapautuu tuhoutuneista punasoluista. Kaikki ne johtavat munuaiskomplikaatioihin [195]. Iskemian aika korreloi munuaisvaurion asteen ja sen peruuttamattomuuden kanssa (taulukko 1) [196].

Taulukko 1. Morfologiset muutokset munuaisissa iskemian ajankohdasta riippuen.

On olemassa useita tutkimuksia, jotka viittaavat melatoniinin mahdolliseen terapeuttiseen vaikutukseen munuaisvaurion minimoinnissa iskemian ja reperfuusion aikana [197–199]. Munuaisvaurion histopatologinen arviointi melatoniinihoidon jälkeen osoitti, että vaurio oli pienempi [197]. Tämä voidaan selittää useilla reiteillä, esim. lipidien peroksidaatiomarkkerin malondialdehydin alhaisemmalla tasolla, superoksididismutaasin ja katalaasin korkeammalla aktiivisuudella, vähentyneellä apoptoosilla minimoidun DNA-vaurion vuoksi ja tulehduksen suppressiolla, joka ilmaistaan tuumorinekroositekijä-alfa, interleukiini-1, ydintekijä kappa B, munuaisvauriomolekyyli-1, IL-18, matriksin metalloproteinaasi ja neutrofiiligelatinaasiin liittyvä lipokaliini [200].

Melatoniinin anti-inflammatorisia ja hapettumista estäviä toimintoja on havaittu myös munuaisensiirron saajilla. Melatoniinin antaminen paransi munuaisten toimintaa munuaisensiirron jälkeen. Se ilmeni biomarkkerien, kuten neutrofiili-gelatinaaseihin liittyvän lipokaliinin, seerumipitoisuuksina, joiden pitoisuus pieneni merkittävästi melatoniinin annon jälkeen [201]. Lisäksi melatoniinihoidon aikana havaittiin oksidatiivisen stressin, apoptoosin ja proinflammatoristen sytokiinien erittymisen estoa ja neutrofiilien ja makrofagien kertymisen impedanssia sekä lisääntynyttä autofagista ulosvirtausta [197]. Yhteenvetona voidaan todeta, että melatoniini antioksidanttivaikutuksineen on tehokas kumoamaan akuutin munuaisiskemian seurauksia [202].

5. Yhteenveto

Melatoniinilla on sekä suoria että epäsuoria vaikutuksia CKD-potilaiden hyvinvointiin. Ensinnäkin se säätelee päivä- ja yökiertoa ja ylläpitää oikeanlaista unen laatua. Unihäiriöt johtavat masennukseen ja käyttäytymiskomplikaatioihin. Puutteellinen uni liittyy fyysiseen heikkouteen, lisääntyneeseen aggressiivisuuteen ja huomiohäiriöihin. Se rajoittaa myös sosiaalista elämää ja henkilökohtaista kehitystä muistin heikkenemisen tai fyysisten tarkastusten suorituskyvyn heikkenemisen vuoksi. Lisäksi melatoniinin tuotannon tai erityksen poikkeavuudet liittyvät hermoston sairauksiin, kuten Alzheimerin ja Parkinsonin tauteihin. Vuorokausirytmin säätelyn lisäksi melatoniiniprofiililla on ihmisen fysiologiassa tiettyjä lisävaikutuksia, jotka liittyvät glukoositasapainoon, verenpaineen hallintaan, fosfokalkkiaineenvaihduntaan ja hemostaasiin. Munuaisten rappeumaprosessi on usein seuraus korkean verenpaineen, diabeteksen, ateroskleroosin ja liikalihavuuden yleisestä esiintyvyydestä. Melatoniinilla on osoitettu olevan hyödyllisiä vaikutuksia kaikkiin näihin komplikaatioihin. Melatoniinilla on myös suora renoprotektiivinen rooli. Lisäksi se voi olla hyödyllinen lähes kaikentyyppisissä munuaisvaurioissa, koska tulehdus, apoptoosi ja oksidatiivinen stressi esiintyvät mekanismista riippumatta. Melatoniini säätelee mitokondrioiden aineenvaihduntaa ja ATP:n tuotantoa ja suojaa mitokondrioita. Se inaktivoi vapaita radikaaleja kiinnittämällä yhden tai useamman elektronin ja vähentää siten oksidatiivista stressiä. Näiden mekanismien ansiosta melatoniini mahdollistaa mitokondrioiden normaalit toiminnot ja suojaa potilaita myöhemmiltä apoptoottisilta vaikutuksilta ja munuaissolujen kuolemalta. Tämän hormonin rooli munuaissairaudessa on yhteenveto kuvassa 3.

Tähän mennessä on tehty monia tutkimuksia eksogeenisen melatoniinin antamisesta eläimille. Ihmisillä tehtyjen melatoniinin käyttöä koskevien tutkimusten määrä ei kuitenkaan ole suuri, mutta se lisääntyy. Saatavilla olevien kliinisten tutkimusten mukaan melatoniini voi parantaa CKD-potilaiden elämänlaatua ja pidentää eloonjäämistä.

Viitteet

1. Hardeland, R. Melatonin: Pleiotrooppisen aineen signaalimekanismit.Biotekijät2009, 35, 183–192. [CrossRef] [PubMed] 

2. Vasey, C.; McBride, J.; Penta, K. Circadian Rhythm Dysregulation and Restoration: The Role of Melatonin.Ravinteet2021, 13, 3480. [CrossRef] 

3. Bilska, B.; Schedel, F.; Piotrowska, A.; Stefan, J.; Zmijewski, M.; Pyza, E.; Reiter, RJ; Steinbrink, K.; Slominski, AT; Tulic, MK; et ai. Mitokondrioiden toimintaa säätelevät melatoniini ja sen metaboliitit in vitro ihmisen melanoomasoluissa.J. Pineal Res.2021, 70, e12728. [CrossRef] 

4. Kleszczy ´nski, K.; Kim, TK; Bilska, B.; Sarna, M.; Mokrzynski, K.; Stegemann, A.; Pyza, E.; Reiter, RJ; Steinbrink, K.; Böhm, M.; et ai. Melatoniinilla on onkostaattinen kapasiteetti ja se vähentää melanogeneesiä ihmisen MNT-1-melanoomasoluissa.J. Pineal Res.2019, 67, e12610. [CrossRef] 

5. Tan, DX; Manchester, LC; Esteban-Zubero, E.; Zhou, Z.; Reiter, RJ Melatoniini tehokkaana ja indusoituvana endogeenisenä antioksidanttina: synteesi ja aineenvaihdunta.Molekyylit2015, 20, 18886–18906. [CrossRef] [PubMed]

6. Reiter, RJ; Sharma, R.; Ma, Q. Sairaiden solujen vaihtaminen sytosolisesta aerobisesta glykolyysistä mitokondrioiden oksidatiiviseen fosforylaatioon: melatoniinin säätelemä aineenvaihduntarytmi?J. Pineal Res.2021, 70, e12677. [CrossRef] 

7. Reiter, RJ; Sharma, R.; Ma, Q.; Rorsales-Corral, S.; de Almeida Chuffa, LG Melatoniini estää Warburg-riippuvaista syöpää ohjaamalla glukoosin hapettumista mitokondrioihin: mekaaninen hypoteesi.Cell Mol. Life Sci.2020, 77, 2527–2542. [CrossRef] [PubMed]

8. Reiter, RJ; Sharma, R.; Simko, F.; Dominguez-Rodriguez, A.; Tesarik, J.; Neel, RL; Slominski, AT; Kleszczynski, K.; Martin Gimenez, VM; Manucha, W.; et ai. Melatoniini: Korostetaan sen käyttöä SARS-CoV-2-infektion mahdollisena hoitona.Cell Mol. Life Sci.2022, 79, 143. [CrossRef] 

9. Reiter, RJ Oksidatiiviset vauriot keskushermostossa: Suojaus melatoniinilla.Prog. Neurobiol.1998, 56, 359–384. [CrossRef] 

10. Slominski, AT; Hardeland, R.; Zmijewski, MA; Slominski, RM; Reiter, RJ; Paus, R. Melatonin: Ihon näkökulma sen tuotantoon, aineenvaihduntaan ja toimintoihin.J. Investig. Dermatol.2018, 138, 490–499. [CrossRef]

11. Slominski, AT; Kim, TK; Kleszczy ´nski, K.; Semak, I.; Janjetovic, Z.; Sweatman, T.; Skobowiat, C.; Steketee, JD; Lin, Z.; Postlethwaite, A.; et ai. Serotoniini- ja N-asetyyliserotoniinijärjestelmien karakterisointi ihmisen epidermiksessä ja ihosoluissa.J. Pineal Res.2020, 68, e12626. [CrossRef] [PubMed]

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin Cistanche-viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Myymälä:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop